慢性阻塞性肺疾病合并營(yíng)養(yǎng)不良認(rèn)識(shí)的研究進(jìn)展

趙子鋅 劉海英 盧 林 孫琳林 雷小紅

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，黑龍江牡丹江157011 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院老年病科，黑龍江牡丹江 157011；

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種可以預(yù)防和治療的疾病，由空氣中有毒顆粒或氣體引起的氣道或肺泡炎癥反應(yīng)所致，持續(xù)呼吸道癥狀和不完全可逆的氣流受限為其特征。研究顯示，COPD在慢性病的發(fā)生和死亡中占有較高比例，預(yù)計(jì)在2030年將成為全球第三大死亡原因，而其死亡率增多主要與并發(fā)癥密切相關(guān)[1]。營(yíng)養(yǎng)不良是COPD常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達(dá)20%～60%，晚期的COPD患者通常處于嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，稱為“肺惡病質(zhì)”[2]，其特征是肌肉質(zhì)量喪失伴或不伴脂肪質(zhì)量喪失，研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良可作為COPD患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良屬于疾病相關(guān)性營(yíng)養(yǎng)不良[3]。營(yíng)養(yǎng)不良是由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取或吸收減少而導(dǎo)致身體組成改變（去脂體重減少）和細(xì)胞量減少，引發(fā)身體和心理功能受損的一種狀態(tài)[4]。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)加重病情的發(fā)展，影響疾病的預(yù)后和患者生存質(zhì)量，研究顯示，在COPD患者中，營(yíng)養(yǎng)不良患者的住院率、住院時(shí)間、總醫(yī)療支出費(fèi)用均高于非營(yíng)養(yǎng)不良患者，這不僅給患者帶來了身體的傷害，更給家庭及社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5-6]。

1 COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的病因及發(fā)病機(jī)制

COPD患者合并營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生的原因有很多，主要體現(xiàn)在能量代謝失衡、細(xì)胞因子/炎癥因子的作用、激素分泌紊亂等方面。①COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者常出現(xiàn)能量需求與供應(yīng)之間的不平衡，COPD患者由于氣道阻力增加、呼吸肌肉做功增加，常處于慢性缺氧、伴或不伴有高碳酸血癥和酸中毒的高代謝狀態(tài)[7]。由于能量消耗增加，低氧血癥、高碳酸血癥會(huì)引起胃腸道的淤血腫脹，影響消化和吸收的功能，因此患者在病程中還會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)厭食癥，對(duì)于COPD患者而言，呼吸困難意味著進(jìn)食需要的體力增加，加之出現(xiàn)的吞咽困難，對(duì)存在肌肉質(zhì)量下降的患者來說完成膳食將變得非常困難，能量攝入減少，呈現(xiàn)負(fù)能量失衡狀態(tài)。進(jìn)而引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良。②COPD表現(xiàn)為低水平持續(xù)炎癥反應(yīng)，機(jī)體分泌大量炎性細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞活化產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，在COPD患者的誘導(dǎo)痰、血清中較正常人群升高，TNF-α通過激活A(yù)TP-泛素-蛋白酶途徑、NK-κB信號(hào)通路來增加肌肉蛋白的分解，使骨骼肌細(xì)胞加速凋亡，抑制機(jī)體合成骨骼肌蛋白，從而使肌肉萎縮及BMI下降，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良甚至惡病質(zhì)的發(fā)生[8-9]。IL-6是由活化的單核細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種生物活性細(xì)胞因子。IL-6能抑制食欲，減少攝入量，使蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)，并且與TNF-α共同激活泛素蛋白酶途徑，干擾脂質(zhì)代謝，蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)，合成過程減弱，能量分解增加，兩者均能導(dǎo)致身體質(zhì)量的降低，并在COPD營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的調(diào)控中發(fā)揮了重要作用[10]。③有研究表明COPD患者表現(xiàn)出生長(zhǎng)激素（GH）水平、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-I）下降，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的患者會(huì)表現(xiàn)出生長(zhǎng)激素抵抗（IGF-1/GH比率下降）和胰島素抵抗，出現(xiàn)肌肉蛋白分解增加，呼吸肌肉功能障礙，加速惡病質(zhì)的發(fā)生[11]。慢性炎癥反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素的使用共同抑制下丘腦-垂體-IGF軸，進(jìn)一步降低了血清中IGF-1的濃度，造成負(fù)氮平衡。

2 COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)機(jī)體的影響

2.1 影響骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能，加速呼吸功能下降

營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)加速骨骼肌的消耗，最終導(dǎo)致肌肉質(zhì)量損失和功能障礙[12]。肌肉質(zhì)量的損失主要是由于肌肉收縮蛋白含量下降，此外肌肉的損失也會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)慢性炎癥的增加，蛋白質(zhì)分解代謝加快，從而加重肌肉萎縮。肌肉功能障礙可累及四肢肌肉和呼吸肌，限制患者的正常行走，導(dǎo)致患者日?；顒?dòng)和社交生活的減少，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良還會(huì)導(dǎo)致骨骼肌纖維的轉(zhuǎn)移，由抗疲勞具有代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的Ⅰ型和Ⅱa型肌肉纖維向易疲勞代謝速度減慢的Ⅱb型纖維轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致去脂體重下降，進(jìn)一步影響呼吸肌肉做功[13]。在營(yíng)養(yǎng)不良的情況下，呼吸肌會(huì)變得更弱，易疲勞，降低肺通氣功能，甚至可以導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭和脫機(jī)的困難。

2.2 削弱免疫系統(tǒng)防御功能，增加合并癥的發(fā)生

當(dāng)機(jī)體的體液免疫功能受到損害時(shí)，可阻礙呼吸道上皮細(xì)胞的再生，影響纖毛運(yùn)動(dòng)，細(xì)菌粘附力增強(qiáng)，氣道清除異物的能力減退，增加COPD合并肺部感染的機(jī)會(huì)。COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者更容易出現(xiàn)肺心病、肺動(dòng)脈高壓、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）及肺性腦病等相關(guān)的并發(fā)癥，從而進(jìn)一步加重COPD患者的病情和臨床病死率，導(dǎo)致病情遷延不愈。COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良還可影響肺組織的修復(fù)能力，使氣管插管的患者插管部位發(fā)生感染、出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。內(nèi)源性蛋白質(zhì)及脂肪的貯備在COPD患者合并營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)一步發(fā)展至肺惡病質(zhì)狀態(tài)時(shí)常常處于空虛狀態(tài)，導(dǎo)致支氣管上皮以及肺泡上皮功能下降，增加了COPD患者終末期各種合并癥發(fā)生的機(jī)會(huì)和急性發(fā)作頻率[14]。

3 營(yíng)養(yǎng)支持

隨著臨床醫(yī)師對(duì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者的重視，營(yíng)養(yǎng)支持也相應(yīng)得到重視。臨床醫(yī)生多通過營(yíng)養(yǎng)支持的方式改善患者運(yùn)動(dòng)耐受性和呼吸困難，提高患者的免疫力，降低病情惡化的頻率，改善患者的身體健康和生活質(zhì)量。

3.1 不同營(yíng)養(yǎng)支持方式的選擇

COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者的營(yíng)養(yǎng)支持方式主要包括包括腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）?？诜c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑能改善COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者的炎癥反應(yīng)，同時(shí)能增加腸道血流，避免腸粘膜萎縮、菌群失調(diào)等并發(fā)癥發(fā)生[15]。PN即經(jīng)靜脈輸注糖類、脂肪、氨基酸、維生素在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)素，促進(jìn)肌肉組織及蛋白質(zhì)合成，維持結(jié)構(gòu)蛋白的功能。研究顯示，COPD緩解期患者建議口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，穩(wěn)定期患者則在常規(guī)飲食基礎(chǔ)上繼續(xù)給予EN混懸液支持治療，而急性加重期合并營(yíng)養(yǎng)不良的患者則建議同時(shí)給予腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持，以PN為主，并盡早恢復(fù)EN支持[16]。患者在不同的時(shí)期應(yīng)選擇給予不同的營(yíng)養(yǎng)支持方式，選擇合適的營(yíng)養(yǎng)支持方式將使患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐力、肺功能等有所改善。

3.2 不同營(yíng)養(yǎng)素的選擇

營(yíng)養(yǎng)不良分為蛋白質(zhì)型、蛋白質(zhì)-能量型（proteinenergy malnutrition，PEM）、混合型3種類型。其中PEM是臨床最常見類型。COPD營(yíng)養(yǎng)管理指南提出高脂肪、高蛋白、低碳水化合物飲食是營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的最佳形式[7]。對(duì)于COPD急性加重期合并營(yíng)養(yǎng)不良患者，除了這些代謝支持的物質(zhì)，還需要輔助其他重要營(yíng)養(yǎng)素如ω-3脂肪酸、氨基酸、維生素D等。

3.2.1 高脂肪、低碳水化合物飲食維持能量供應(yīng) 根據(jù)Harris-Benedict方程計(jì)算每日基礎(chǔ)能量消耗（BEE），通常脂肪供給占總能量的50%～55%，糖類供給占30%～35%，蛋白質(zhì)供給占15%～20%[17]。對(duì)于患有高碳酸血癥和嚴(yán)重呼吸急促的COPD患者，過多的糖分?jǐn)z入會(huì)產(chǎn)生大量CO2，加重呼吸衰竭。由于脂肪的呼吸商較葡萄糖和蛋白質(zhì)低，COPD患者在高脂肪飲食下的CO2的產(chǎn)生及動(dòng)脈血氧CO2會(huì)明顯降低，肺功能得到改善，因此建議此類患者進(jìn)行高脂肪低碳水化合物飲食，脂肪供應(yīng)在55%左右[18]。

3.2.2 高蛋白質(zhì)飲食增加肌肉含量，提高免疫力 由于COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者常會(huì)出現(xiàn)肌肉質(zhì)量的下降和肌肉張力的降低，因此高蛋白飲食對(duì)改善疾病預(yù)后尤為重要。Mete等[19]研究發(fā)現(xiàn)，飲食中蛋白質(zhì)含量與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)。COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者攝入富含高蛋白的食物能顯著增加肌肉含量，維持肌肉力量，進(jìn)而防止肌肉萎縮和惡病質(zhì)的發(fā)生。在越南的COPD門診患者中的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良和蛋白質(zhì)攝入量與估計(jì)需要量之比顯著相關(guān)[20-21]。對(duì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的老年患者而言，建議蛋白質(zhì)的攝入量是1.2～1.5 g/（kg·d），通過豐富食物的種類，特別是富含蛋白質(zhì)的食物，如各種肉類、海鮮、雞蛋、牛奶，提高免疫力。

3.2.3 ω-3多不飽和脂肪酸降低炎癥反應(yīng)Li等[22]發(fā)現(xiàn)ω-3多不飽和脂肪酸可降低COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者的C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6和TNF-α的水平，進(jìn)而降低系統(tǒng)炎癥水平，防止?fàn)I養(yǎng)不良的進(jìn)展。ω-3多不飽和脂肪酸中對(duì)人體最重要的是EPA和DHA脂肪酸，在COPD中，它們能減輕吸煙引起的炎癥，減少細(xì)胞死亡，刺激細(xì)胞分泌IL-10。研究發(fā)現(xiàn),DHA和EPA與第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC之間呈正相關(guān)。因此鼓勵(lì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者增加ω-3脂肪酸（如鯡魚、沙丁魚、鯖魚、鮭魚）的攝入，以促進(jìn)這種補(bǔ)充劑的抗炎作用[23]。

3.2.4 其他營(yíng)養(yǎng)素的攝入 其他營(yíng)養(yǎng)素主要包括必需氨基酸、維生素。氨基酸是蛋白質(zhì)的組成部分，研究發(fā)現(xiàn)，低體重或肌肉萎縮的COPD患者血漿氨基酸減少[24]。亮氨酸在刺激骨骼肌合成代謝信號(hào)方面的效力是其他必需氨基酸的三倍，活性亮氨酸代謝物羥基-甲基丁酸鹽（HMB）已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以在治療期間可以防止FFM的丟失，提高營(yíng)養(yǎng)不良恢復(fù)的概率[25]。在一項(xiàng)88例COPD門診患者的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充必需氨基酸12周可顯著改善患者的生活質(zhì)量和日常生活能力，增加患者的FFM、肌肉力量和認(rèn)知功能[26]。此外，COPD患者多存在維生素D的缺乏，而維生素D在抑制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)免疫、預(yù)防骨質(zhì)疏松和肌無力等方面有很大的作用[27]。補(bǔ)充維生素D能顯著降低進(jìn)一步急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，但其是否能改善肺功能、延緩疾病進(jìn)展目前尚存在爭(zhēng)議[28]。

3.3 營(yíng)養(yǎng)支持聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練增強(qiáng)呼吸肌功能

營(yíng)養(yǎng)不良促進(jìn)了肌肉質(zhì)量的下降并最終導(dǎo)致COPD患者運(yùn)動(dòng)耐受能力下降，加重肌肉萎縮，使肺通氣功能下降。因此加強(qiáng)肌肉鍛煉，制定合理的肺康復(fù)計(jì)劃，將營(yíng)養(yǎng)支持與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相結(jié)合，對(duì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者增強(qiáng)呼吸肌功能、提高生活質(zhì)量尤為重要。張淑紅等[29]對(duì)130例中重度COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練（健康教育、運(yùn)動(dòng)鍛煉、呼吸操）發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練階段時(shí)其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及肺功能得到改善，停止肺康復(fù)治療后，其效果仍可持續(xù)一段時(shí)間，但隨著停止肺康復(fù)時(shí)間的延長(zhǎng)，其對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況及肺功能的影響會(huì)逐漸下降甚至消失。

4 小結(jié)與展望

營(yíng)養(yǎng)不良在COPD患者中非常常見，是加重病情惡化和影響預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，因此進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估和有效的干預(yù)和管理措施是刻不容緩的事情。營(yíng)養(yǎng)平衡、飲食多樣化，保持健康體重和預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生對(duì)COPD患者來說顯得尤為重要。因此，在工作中，臨床醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)不良知識(shí)的宣傳，提高患者的認(rèn)識(shí)水平并制定個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，對(duì)極大限度的提高患者的生活質(zhì)量，改善患者的預(yù)后，減輕患者及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有一定的理論意義。