雌激素代謝相關(guān)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松機(jī)制及中醫(yī)藥研究進(jìn)展

王嘉蕙，徐文婷，湯夢(mèng)雨，錢海晴，王志榮，王利紅

(南京中醫(yī)藥大學(xué)張家港附屬醫(yī)院生殖科，江蘇 張家港 215600)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(Postmenopausal Osteoporosis，PMOP)是婦女絕經(jīng)后的常見疾病之一，是破骨細(xì)胞的骨吸收與成骨細(xì)胞的骨形成不平衡而導(dǎo)致的高轉(zhuǎn)化代謝性疾病，以骨量降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞為主要病理特征，并以全身骨痛及易發(fā)生骨折為臨床特點(diǎn)[1]。隨著我國(guó)人口老齡化加快，PMOP的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，甚至可占所有骨質(zhì)疏松人群的80%。目前，約25%～30%的絕經(jīng)后婦女都患有骨質(zhì)疏松癥[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)女性絕經(jīng)前10年的骨量累積丟失約為21%～23.1%，60歲時(shí)骨量的丟失可超過25%[3]。相關(guān)研究顯示，PMOP患者的骨折發(fā)生率高達(dá)10%，其中以髖部骨折最為多見。PMOP相關(guān)的骨損傷嚴(yán)重危害到中老年婦女的身體健康及生活質(zhì)量，現(xiàn)已成為亟待解決的臨床問題之一。

雌激素是女性體內(nèi)最重要的類固醇激素之一，主要由卵巢分泌。它能夠調(diào)節(jié)女性的生理生殖功能，促進(jìn)子宮、輸卵管、卵巢、乳腺等器官的發(fā)育和成熟。此外，雌激素在非生殖器官，特別是骨骼中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[4]。隨著女性年齡增長(zhǎng)，卵巢功能減退，雌激素水平下降，與之相關(guān)的骨代謝異常最終可導(dǎo)致PMOP。

1 雌激素與骨代謝

1.1雌激素與骨丟失

雌激素水平下降常常被認(rèn)為是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要因素，雌激素水平的減退在自然絕經(jīng)后的20年內(nèi)是骨量丟失的主要原因[5]。婦女雌激素水平的降低會(huì)導(dǎo)致一段時(shí)間的快速骨丟失，在絕經(jīng)后骨量則以平均每年1%的速度丟失[4]，長(zhǎng)此以往的骨量丟失最終可能引起骨折，嚴(yán)重危害中老年女性的健康及生活質(zhì)量。

1.2 雌激素與骨代謝

骨骼是動(dòng)態(tài)的，在生命的各個(gè)階段都會(huì)經(jīng)歷不斷的重塑。這種重塑過程需要破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞兩種細(xì)胞類型的協(xié)同作用。破骨細(xì)胞具有骨吸收作用，而成骨細(xì)胞則參與新骨的形成。研究發(fā)現(xiàn)雌激素的部分作用是通過影響骨重塑率來調(diào)節(jié)骨骼的狀態(tài)。雌激素能夠直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，減少體外誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，從而減少破骨細(xì)胞的骨吸收作用。絕經(jīng)初期雌激素對(duì)破骨細(xì)胞作用的喪失導(dǎo)致了骨小梁穿孔和連通性喪失，作用于成骨細(xì)胞的雌激素減少也導(dǎo)致了骨量的丟失，骨壁寬度開始緩慢下降[6]。此外絕經(jīng)期雌激素的下降導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換率增加，尤其表現(xiàn)在骨吸收速率明顯大于骨形成速率，這種不平衡可能會(huì)導(dǎo)致骨小梁連接性和皮質(zhì)骨孔隙度的喪失，從而導(dǎo)致骨脆性和骨折易感性的增加[7]。研究發(fā)現(xiàn)，一定水平的雌激素通過對(duì)骨骼肌線粒體代謝的影響，從而維持女性骨骼肌的線粒體功能與代謝，在骨骼肌穩(wěn)態(tài)和運(yùn)動(dòng)能力中起到了重要的作用[8]，可能是雌激素影響骨代謝的機(jī)制之一。

2 雌激素與細(xì)胞因子

T細(xì)胞被認(rèn)為是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的主要調(diào)控因子。T細(xì)胞通過產(chǎn)生多種影響骨重吸收的細(xì)胞因子來誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生，這些細(xì)胞因子包括NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)、白介素(interleukin，IL) 和腫瘤壞死因子 (tumour necrosis factor-α，TNF-α)等。雌激素水平對(duì)上述細(xì)胞因子的合成有直接的影響[9]，雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞中IL-1、IL-6及TNF-α分泌自發(fā)增加，同時(shí)還會(huì)增加成骨細(xì)胞對(duì)以上炎性因子反應(yīng)的敏感性，從而影響骨吸收與骨形成的平衡[10]。

RANK被稱為破骨細(xì)胞的分化和活化受體。骨保護(hù)素(Osteoprotegerin，OPG)則是一種分泌型糖蛋白，又被稱為破骨細(xì)胞發(fā)生抑制因子，具有抑制骨吸收的功能[11]。RANKL/RANK/OPG軸的調(diào)控是正常破骨細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵，被認(rèn)為是控制骨重塑的關(guān)鍵細(xì)胞因子系統(tǒng)[12]。破骨細(xì)胞前體在巨噬細(xì)胞集落因子和RANKL的影響下進(jìn)行分化[13]。RANKL通過與RANK的相互作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體分化及成熟破骨細(xì)胞的重吸收，成骨細(xì)胞OPG能夠競(jìng)爭(zhēng)性的與RANK結(jié)合，阻止成骨作用的發(fā)生，從而導(dǎo)致骨丟失[14]。絕經(jīng)婦女雌激素水平的下降會(huì)使得OPG表達(dá)降低和RANK表達(dá)升高，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞增加，成骨細(xì)胞減少，最終發(fā)生骨質(zhì)流失，引起PMOP[15]。

3 雌激素與miRNA

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)可分化成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等，是骨形成的重要來源。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA可以調(diào)控MSC的分化，并且當(dāng)雌激素缺乏時(shí)，miR-133的表達(dá)顯著增強(qiáng)，從而削弱人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(human MSCs，hMSCs)的成骨分化，誘導(dǎo)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的形成[16]。此外，miR-210的表達(dá)會(huì)隨著女性體內(nèi)雌激素水平的下降而下調(diào)，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)及成骨細(xì)胞的分化，在PMOP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[17]。

4 雌激素與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激(oxidative stress，OxS)在絕經(jīng)后許多退行性和慢性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究表明，OxS會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞的完整性，氧化物質(zhì)的過度積累會(huì)引起骨吸收和骨形成之間的失衡，引起骨代謝相關(guān)疾病的發(fā)生。絕經(jīng)后女性雌激素水平的流失是觸發(fā)OxS的關(guān)鍵因素之一，更會(huì)降低骨骼對(duì)OxS的防御能力并最終導(dǎo)致PMOP[18]。

OxS是抗氧化劑與氧化劑之間平衡被打破的結(jié)果，后者包括活性氧(oxygen species，ROS)、活性氮和其他含量較少的物質(zhì)[19]。ROS是線粒體氧化磷酸化途徑的產(chǎn)物，是包括過氧化氫、一氧化氮(nitric oxide，NO)、超氧化物和其他羥基自由基在內(nèi)的化學(xué)活性氧分子。在正常情況下，細(xì)胞具有發(fā)達(dá)的抗氧化系統(tǒng)，可將ROS引起的干擾降至最低。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，Gpx)具有在體內(nèi)直接清除活性氧的獨(dú)特能力，被認(rèn)為是抗氧化系統(tǒng)第一道防線[20]。然而，當(dāng)ROS清除途徑受損時(shí)，ROS生成增加到拮抗細(xì)胞抗氧化劑的程度時(shí)，OxS便會(huì)產(chǎn)生[21]。

雌激素具有直接抗氧化作用，特別是對(duì)成脂蛋白的抗氧化保護(hù)。雌二醇(17 β-oestradiol，E2)與線粒體受體的相互作用能夠顯著降低ROS的形成速度[22]，并刺激SOD 及破骨細(xì)胞中Gpx的表達(dá)[23]。雌激素是獨(dú)具A環(huán)芳香化結(jié)構(gòu)的甾體激素，具有抗氧化作用的芳香羥基使其能夠直接進(jìn)入到細(xì)胞和線粒體的細(xì)胞膜從而阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[24]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了它們能夠作為自由基清除劑存在并防止氧化損傷。

女性絕經(jīng)后，雌激素水平顯著下降，氧自由基和氧化成分的生成增加，因而OxS的平衡由于抗氧化活性下降而受到干擾。與此同時(shí)，長(zhǎng)期缺乏雌激使ROS的產(chǎn)生增加，特別是過氧化氫和超氧化物水平的升高，致使OxS水平升高，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，最終促使PMOP的形成[25]。

5 腸道菌群與雌激素

腸道菌群是定植在人體腸道內(nèi)的高度異質(zhì)性群體，包含了大約1014個(gè)細(xì)菌， 5 000種細(xì)菌群落和500萬(wàn)個(gè)基因種類[26]。腸道菌群在包括骨骼、皮膚、肺和動(dòng)脈等部位的健康中都扮演著重要的角色。

5.1 腸道菌群對(duì)骨代謝的影響

近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在骨骼健康中起著至關(guān)重要的作用。腸道菌群對(duì)骨骼影響的研究主要集中在鈣和磷酸鹽吸收、免疫調(diào)節(jié)等方面。腸道菌群的缺乏或病理改變通過鈣吸收改變對(duì)骨骼健康產(chǎn)生影響，其中益生菌可通過以下途徑影響骨骼健康：(1)減少腸道、血液和骨骼的炎癥；(2)增加代謝產(chǎn)物水平，增強(qiáng)鈣的吸收。通過這些途徑，能夠使破骨細(xì)胞活性降低和/或成骨細(xì)胞活性增加，從而導(dǎo)致骨密度、結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度的增強(qiáng)[27]。

5.2 雌激素下降(絕經(jīng)后)腸道菌群改變對(duì)骨代謝的影響

腸道菌群與雌激素缺乏可能相互作用。建立雌激素缺乏的動(dòng)物模型后研究發(fā)現(xiàn)，雌激素的缺乏對(duì)皮質(zhì)骨的影響是獨(dú)立于腸道菌群的[28]，腸道菌群僅在雌激素缺乏時(shí)才會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。也有研究顯示，在無(wú)菌小鼠中，雌激素缺乏未能增加破骨細(xì)胞因子的產(chǎn)生、刺激骨吸收和骨小梁丟失，這表明在性激素缺乏引起的骨小梁丟失中，腸道菌群是核心[29]。

雌激素的缺乏會(huì)增加腸道通透性，并誘導(dǎo)與破骨細(xì)胞形成和骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的細(xì)胞因子(TNF-α、RANKL和IL-17等)造成慢性炎癥狀態(tài)，增加骨吸收[30]。TNF-α在雌激素缺乏的骨丟失中的因果作用已經(jīng)在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)，其中TNF-α刺激骨吸收是通過RANKL活性的增強(qiáng)和輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)的誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的[31]。Th17細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的破骨細(xì)胞群，由產(chǎn)生IL-17的能力來定義，它能夠通過分泌IL-17A、RANKL、TNF、IL- 1和IL- 6，以及低水平的γ-干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)來誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成[32]。而IL-17A刺激包括骨細(xì)胞在內(nèi)的所有成骨細(xì)胞釋放RANKL，并通過上調(diào)RANK增加其破骨活性[33]。

6 中醫(yī)藥治療PMOP的研究進(jìn)展

中醫(yī)古籍中沒有骨質(zhì)疏松這一病名，根據(jù)本病骨痛、四肢萎軟無(wú)力、腰背疼痛、甚至骨折等臨床特征，可歸為中醫(yī)“骨痹”“骨枯”“骨痿”等范疇。

中醫(yī)認(rèn)為，精虧髓減是導(dǎo)致骨痿的主要病因，正如《靈樞經(jīng)·本神》言：“精傷則骨酸萎厥”。腎藏精，主骨生髓，骨藏髓。《素問·上古天真論》曰:“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”，絕經(jīng)后腎氣衰退，腎精虧虛，骨髓化生乏源，或因多產(chǎn)房勞，或因久病傷腎，耗傷腎精，腎精氣重虛，致髓枯骨脆，筋骨不堅(jiān)，導(dǎo)致本病發(fā)生。

同時(shí)，在腎虛的基礎(chǔ)上常兼有肝郁、脾虛。肝腎同源，精血互生，因此肝血不足可致筋骨失養(yǎng)；腎虛水不涵木，木郁氣機(jī)壅塞，脈道痹阻，筋骨失于氣血充養(yǎng)，可致此病。另外脾氣傳輸水谷精微以滋先天腎精，若脾失健運(yùn)，氣血生化乏源，骨骼失于濡養(yǎng)，也可導(dǎo)致骨痿。

針對(duì)上述病因病機(jī)，中醫(yī)治療PMOP主要以“補(bǔ)腎益髓、強(qiáng)腰壯骨”為治則，兼以疏肝理氣、活血化瘀、健脾益氣等。中醫(yī)藥在治療PMOP中具有悠久的應(yīng)用歷史和確切的臨床療效，已得到許多臨床實(shí)踐和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

6.1 中藥復(fù)方

6.1.1 經(jīng)典用方

金匱腎氣丸出自中醫(yī)經(jīng)典《金匱要略》，具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)，化氣行水之功效，被譽(yù)為千古補(bǔ)腎第一方。有臨床研究顯示骨質(zhì)疏松患者在治療基礎(chǔ)上服用金匱腎氣丸能夠顯著提高骨密度[34]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)金匱腎氣丸能夠通過降低卵巢切除(OVX)大鼠血清中的IL-6濃度，提高OPG濃度，抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，改善骨質(zhì)疏松[35]。

六味地黃丸由《金匱要略》中八味地黃丸去附桂而成，是滋陰補(bǔ)腎的代表方之一，具有“三補(bǔ)三瀉”的特點(diǎn)。有系統(tǒng)分析顯示六味地黃丸治療PMOP能夠顯著提高以髖關(guān)節(jié)、腰椎、尺骨及橈骨為主的骨密度，提高治療有效率，減輕患者疼痛[36]。有研究發(fā)現(xiàn)六味地黃能夠促進(jìn)雌激素的表達(dá)及與其受體結(jié)合，從而促進(jìn)骨形成，產(chǎn)生抗骨質(zhì)疏松的作用[37]。

左、右歸丸出自《景岳全書》，左歸丸“陽(yáng)中求陰”，偏于滋補(bǔ)腎陰，右歸丸則“陰中求陽(yáng)”，偏溫補(bǔ)腎陽(yáng)。臨床研究表明左歸丸能夠提高絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平，從而增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)化率，改善PMOP[38]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)左、右歸丸能夠抑制OVX大鼠股骨成脂分化，促進(jìn)骨形成，改善PMOP[39]。

二至丸在《醫(yī)方集解》中被記載由女貞子、旱蓮草組成，具有益肝腎、補(bǔ)陰血、強(qiáng)筋骨之功效。實(shí)驗(yàn)表明二至丸能夠降低OVX大鼠體內(nèi)RANKL的表達(dá)，提高OPG的表達(dá)，抑制吸收，促進(jìn)骨形成，達(dá)到改善骨質(zhì)疏松的作用[40]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)二至丸能刺激成骨分化，改善脂代謝，抑制PMOP的發(fā)生發(fā)展[41]。

6.1.2 專方驗(yàn)方

李智奎等人認(rèn)為PMOP基本病機(jī)為腎虛血瘀，治則當(dāng)補(bǔ)腎壯骨、活血化瘀。他們通過研究證實(shí)自擬補(bǔ)腎活血方(淫羊藿15g，熟地黃10 g，杜仲10 g，肉蓯蓉10 g，龜甲膠10 g，補(bǔ)骨脂10 g，骨碎補(bǔ)10 g，炒當(dāng)歸10 g，三七6 g，水蛭6 g，甘草5 g)聯(lián)合雌激素治療能夠改善患者口干、惡心、頭痛等其他治療藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)顯著降低血清IL-6、TNF-α等炎性指標(biāo)，提高OPG等促進(jìn)骨吸收因子的表達(dá)，利于PMOP的治療[42]。

陳藝緣等人認(rèn)為臨床中PMOP婦女多以陰陽(yáng)兩虛之證候同時(shí)出現(xiàn)，當(dāng)以“陰陽(yáng)共調(diào)”論治，遂自擬陰陽(yáng)共調(diào)湯(熟地黃24 g，炒山藥12 g，山茱萸12 g，澤瀉9 g，茯苓9 g，牡丹皮12 g，葛根12 g，龜板9 g，女貞子12 g，淫羊藿12 g，巴戟天12 g)干預(yù)OVX小鼠，證實(shí)陰陽(yáng)共調(diào)湯能夠增強(qiáng)骨小梁面積和厚度、增加干骺端骨量，改善PMOP[43]。

向楠等人基于痰濁在骨質(zhì)疏松發(fā)病中的作用，自擬補(bǔ)腎化痰方(淫羊藿10 g，補(bǔ)骨脂15 g，菟絲子30 g，全瓜蔞15 g，紅曲12 g，山楂20 g)治療PMOP患者，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)腎化痰方能夠通過調(diào)控OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的作用[44]。

6.2 單味中藥

6.2.1 淫羊藿

淫羊藿，又名仙靈脾，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕等功效，是中醫(yī)藥臨床診療中廣為應(yīng)用的補(bǔ)益類藥物之一。研究發(fā)現(xiàn)其生物活性成分淫羊藿苷，也稱淫羊藿素，是一種黃酮類化合物，具有抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成，從而達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的作用[45-47]。

淫羊藿苷能夠通過多種機(jī)制抑制大鼠因卵巢切除所致的骨丟失，抑制骨密度下降，改善生物力學(xué)性能和小梁微結(jié)構(gòu)[48]。在鈣璘代謝方面，淫羊藿苷能夠糾正血清鈣和磷酸鹽的下降[49]。在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面，它能夠通過增加雌激素及雌激素受體在下丘腦的表達(dá)，下調(diào)OVX大鼠IL -6相關(guān)mRNA水平，從而逆轉(zhuǎn)OVX大鼠雌激素的下降。在細(xì)胞因子層面，淫羊藿苷能夠上調(diào)OPG mRNA的水平，降低RANKL蛋白的表達(dá)，抑制骨的重吸收[50]。此外，淫羊藿苷在結(jié)構(gòu)上與哺乳動(dòng)物雌激素相似，能夠與雌激素受體結(jié)合，并通過骨細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體途徑調(diào)節(jié)骨重構(gòu)[51]。

6.2.2 丹參

丹參作為臨床最常用的中藥之一，具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，涼血消癰之功效?！耙晃兜?，功同四物”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)丹參中的化學(xué)成分多至100多種。其中丹參酮I能夠抑制IL-1β介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解及炎癥反應(yīng)，減輕骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型的軟骨破壞和滑膜炎[52]。

同時(shí)丹參有效成分能夠提高卵巢切除小鼠的血清OPG和E2水平，降低RANKL水平，抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化從而達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的作用[53]。同時(shí)丹參有效成分丹酚酸B還能夠促進(jìn)hMSCs的成骨分化[54]。丹參酮IIA還能夠減少ROS的產(chǎn)生，保護(hù)線粒體損傷，具有一定的抗氧化作用[55]。

6.2.3 杜仲

杜仲性溫，味甘，入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，安胎的功效。研究顯示杜仲能夠下調(diào)TNF-α、 IL-1相關(guān)mRNA和蛋白的表達(dá)起到抗炎的作用[56]。另外，杜仲皮提取物可通過降低血清RANKL濃度、增加OPG的濃度抑制骨吸收，促進(jìn)成骨分化從而減輕骨質(zhì)的流失[57]。

同時(shí)，杜仲具有明顯的ROS抑制活性，能夠降低體內(nèi)及體外O2水平，減少NO濃度，改善氧化應(yīng)激。杜仲能夠通過增加相關(guān)受體刺激下丘腦-子宮-卵巢軸分泌促性腺激素[58]，從而一定程度增加雌激素的分泌。

6.2.4 黃芪

黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)。具有補(bǔ)氣固表，托毒排膿，利尿，生肌的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪具有多種藥理活性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)等均具有一定的保護(hù)作用，主要通過抗炎、抗氧化等途徑發(fā)揮作用[59]。黃芪中的活性成分黃芪甲苷能夠抑制IL-1b，保護(hù)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀態(tài)[60]。黃芪總黃酮能夠顯著抑制大鼠血清TNF-α、IL-1、和RANKL的產(chǎn)生，促進(jìn)血清OPG的產(chǎn)生，調(diào)控RANKL/RANK/OPG通路，達(dá)到減少破骨細(xì)胞形成，改善正常骨發(fā)育的作用[61]。另外，黃芪提取物除了能夠減低TNF-α、NF-κB等炎癥因子的表達(dá)、改善骨關(guān)節(jié)及腸道細(xì)胞的炎癥反應(yīng)外，還能夠減少ROS的釋放，減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激，對(duì)PMOP發(fā)揮作用[62]。

6.2.5 葛根

葛根味甘、辛，性涼。具有解肌退熱，透疹，生津止渴，升陽(yáng)止瀉的功效?，F(xiàn)代研究從葛根中提取出幾十種化合物，如大豆苷元、葛根素等，其中葛根素的藥理活性得到了廣泛研究。葛根素是一種天然異黃酮，研究證實(shí)具有抗氧化、抗炎、保護(hù)心臟等作用。葛根能夠抑制NF-κB的激活，減少TNF-α和IL- 6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)[63]。葛根能夠上調(diào)OPG蛋白水平，下調(diào)RANKL蛋白水平，抑制破骨細(xì)胞的形成，預(yù)防骨丟失[64]。在抗氧化應(yīng)激方面，葛根能夠釋放上調(diào)內(nèi)源性抗氧化酶的mRNA水平，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、Gpx和CAT等[65]。

6.3 其他療法

針灸根據(jù)病證取穴，通過對(duì)穴位針刺、灸療等良性刺激，加之不同補(bǔ)瀉手法，起到調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)氣血、臟腑陰陽(yáng)的作用。近年來，針灸治療PMOP的臨床效果得到證實(shí)，針灸療法不僅能夠改善患者疼痛的臨床癥狀，還能夠通過調(diào)節(jié)體內(nèi)內(nèi)分泌激素水平、增加骨密度、改善骨代謝異常來預(yù)防骨質(zhì)疏松[66]。有研究證實(shí)長(zhǎng)時(shí)間電針刺激能夠通過調(diào)節(jié)OPG/RANKL通路有效地增加OVX大鼠的BMD[67]。

另外，太極拳、八段錦等中醫(yī)特色治療也被用于PMOP的治療，療效得到證實(shí)[68-69]。

7 小結(jié)與展望

PMOP是全球絕經(jīng)后婦女面臨的共性問題，它所引起的骨量丟失、骨結(jié)構(gòu)破壞及骨折嚴(yán)重影響著女性的生活質(zhì)量及健康。因此研究其相關(guān)作用機(jī)理，為臨床治療提供更開闊的思路和依據(jù)尤為重要。

雌激素水平減退是PMOP女性的共同特點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上我們發(fā)現(xiàn)與其有關(guān)的機(jī)制主要涉及骨代謝、腸道菌群及氧化應(yīng)激等方面。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PMOP的方法主要有調(diào)節(jié)骨代謝、補(bǔ)充雌激素、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌免疫等手段，效果顯著，但長(zhǎng)期服用可能存在一定的副作用。中醫(yī)中藥治療PMOP的臨床療效已得到認(rèn)可，隨著中藥藥理學(xué)的發(fā)展，其作用機(jī)制也不斷被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，但在腸道菌群及氧化應(yīng)激的作用機(jī)制方面尚較缺乏，需要我們不斷探索發(fā)現(xiàn)，這也是未來努力和研究的方向。