逍遙丸質(zhì)量控制技術研究進展*

胡麗彬，黃 勝，顏冬蘭，吳崇樂，葉惠煊，袁利群

（九芝堂股份有限公司·湖南省中藥固體制劑工程技術研究中心·中藥驗方湖南省工程研究中心，湖南 長沙 410205）

逍遙丸源自《太平惠民和劑局方》，由當歸、柴胡、白芍、茯苓、白術、生姜、薄荷、甘草組方。方中柴胡為君藥，當歸、白芍為臣藥，白術、茯苓、甘草、薄荷為佐藥，全方共調(diào)氣血，疏肝解郁，脾虛得?。?］。該方廣泛用于治療婦女乳腺增生、經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)失調(diào)、多囊卵巢綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征，以及抑郁癥、焦慮癥等疾?。?］。2020 年版《中國藥典（一部）》收載逍遙丸蜜丸、濃縮丸、水丸 3 個 品種［3］，批 準 文號共 234 個［4］。在此綜述了2010 年至2019 年文獻報道的逍遙丸的質(zhì)量控制技術，為建立該制劑更完善的質(zhì)量控制體系提供參考。

1 鑒別方法

1.1 顯微鑒別及薄層色譜（TLC）鑒別

2020 年版《中國藥典（一部）》中，主要采用了顯微鑒別、TLC 鑒別法對處方中除薄荷外的其他藥材進行了定性鑒別。

1.2 高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜技術

江雪欣等［5］利用正交試驗優(yōu)化逍遙丸前處理方法，對指紋圖譜共有峰進行主成分分析，建立了逍遙丸的HPLC 指紋圖譜，為其質(zhì)量評價提供了依據(jù)。

1.3 氣相色譜（GC）技術

馬敏等［6］采用 GC 法、DM － 5 毛細管色譜柱、程序升溫、氫火焰離子化檢測器（FID）進行檢測，對逍遙丸中的薄荷進行了質(zhì)量評價，解決了該制劑現(xiàn)行標準中缺乏薄荷鑒別的問題，可較好地控制質(zhì)量。馬敏等［7］采用GC法對逍遙丸中薄荷、白術及當歸進行一測多評，可較好地用于逍遙丸中薄荷、白術及當歸的質(zhì)量評價。姚立山等［8］采用 GC 法和氣相色譜 － 質(zhì)譜（GC － MS）聯(lián)用法檢測了逍遙丸中薄荷腦和香芹酮的含量，并建立了摻偽檢驗方法，可較好地控制逍遙丸的產(chǎn)品質(zhì)量。

1.3 毛細管電泳技術

孫國祥等［9］采用毛細管區(qū)帶電泳法建立了逍遙丸的毛細管電泳指紋圖譜，以咖啡酸色譜峰為參照，確定了13 批逍遙丸樣品的21 個共有指紋峰，并通過聚類分析確定用其中10 批樣品生成對照指紋圖譜，為逍遙丸的質(zhì)量控制提供新的參考依據(jù)。

2 含量測定方法

2.1 HPLC 法

2020 年版《中國藥典（一部）》中采用 HPLC 法測定逍遙丸中芍藥苷的含量，對其進行質(zhì)量控制［3］。此外，眾多學者還建立了HPLC 法單一測定逍遙丸中槲皮素［10］、甘草酸［11－12］、甘草苷［13］等的含量，以及同時測定其多種成分的含量。

田潔等［14］以乙腈 －0.05% 磷酸水溶液為流動相，梯度洗脫，檢測波長為278 nm，建立了測定逍遙丸中阿魏酸和甘草酸含量的方法。宿健桃等［15］以乙腈 － 水（34 ∶66，V／ V）為流動相，檢測波長為210 nm，建立了測定逍遙丸中柴胡皂苷a 和柴胡皂苷b2含量的方法。劉輝等［16］建立了同時測定逍遙丸中芍藥苷和甘草酸含量的方法。陳利平等［17］以乙腈 －0.1% 磷酸溶液（15 ∶85，V ／ V）為流動相，建立了同時測定逍遙丸（濃縮丸）中芍藥苷和阿魏酸含量的方法。蘇蘭宜等［18］以乙腈－0.1%磷酸溶液（梯度洗脫），建立了同時測定逍遙丸中芍藥苷和槲皮素含量的方法。成英等［19］以甲醇－0.5%冰醋酸溶液為流動相，梯度洗脫，建立了同時測定逍遙丸中甘草苷、異甘草素和甘草酸含量的方法。李向陽等［20］建立了定量測定8 家企業(yè)生產(chǎn)的逍遙丸中芍藥苷、游離苯甲酸和苯甲?；傑蘸康姆聪郒PLC 法。趙巍等［21］建立了同時測定逍遙丸中6 種活性成分（綠原酸、芍藥苷、甘草苷、阿魏酸、甘草酸和 Z－藁本內(nèi)酯）含量的波長變換HPLC法。劉一兵等［22］建立了在3 個波長下同時測定逍遙丸中芍藥苷、甘草苷、柴胡皂苷b2、白術內(nèi)酯Ⅱ及阿魏酸5 個成分含量的HPLC 法。李捷茹等［23］建立了同時測定逍遙丸中柴胡皂苷、芍藥苷、甘草苷、異甘草素、甘草酸銨、白術內(nèi)酯Ⅲ、甘草次酸7 種成分含量的HPLC 二極管陣列檢測器波長切換法。董永華等［24］以甘草酸為參照物，采用一測多評法建立了同時測定逍遙丸中綠原酸、芍藥苷、甘草苷、阿魏酸、甘草酸、Z－藁本內(nèi)酯含量的 HPLC 法。

2.2 指紋圖譜技術

李海燕［25］以乙腈（A）－0.2% 磷酸水溶液（B）為流動相，梯度洗脫，建立了測定逍遙丸中主要成分（綠原酸、芍藥苷、甘草苷、阿魏酸、甘草酸和藁本內(nèi)酯）含量的HPLC指紋圖譜，為逍遙丸的質(zhì)量控制提供了可靠的方法。

2.3 近紅外色譜（NIR）技術

雷敬衛(wèi)等［26］采用NIR 法，建立了逍遙丸（濃縮丸）中水分含量的快速測定方法，結果水分定量分析模型的相關系數(shù)、校正均方差、預測均方差分別為0.953 52，0.132，0.177。白雁等［27］采用 HPLC 法測定樣品中芍藥苷的含量，采用偏最小二乘法（PLS）建立了芍藥苷含量與NIR 間的多元校正模型，所建芍藥苷定量分析模型的相關系數(shù)、內(nèi)部交叉驗證均方差、校正均方差分別為0.997 75，0.350 93，0.048 8。研究結果表明，NIR 法可用于逍遙丸（濃縮丸）中芍藥苷含量的快速測定。權勤波［28］采用NIR 法建立了逍遙丸的質(zhì)量評價模型，并選取多個廠家的逍遙丸進行模型驗證。結果表明，所建立的模型穩(wěn)定，可用于全國藥品檢測車模型數(shù)據(jù)庫。

2.4 毛細管電泳法

易潤青等［29］以對硝基苯甲酸為內(nèi)標物質(zhì)，采用未涂層彈性融硅石英毛細管柱，檢測波長為210 nm，建立了測定逍遙丸中柴胡皂苷a 和柴胡皂苷d 含量的毛細管電泳法。

3 小結與展望

HPLC 指紋圖譜技術、毛細管電泳技術等鑒別技術均能較好地對逍遙丸中各味藥材進行鑒別，靈敏度高，尤其是GC 技術能解決該制劑現(xiàn)行標準中缺乏薄荷鑒別的問題。HPLC 法同時測定逍遙丸中多種成分能更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，為生產(chǎn)企業(yè)建立高標準的質(zhì)量控制方法提供參考。NIR 技術的建立能為生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制提供一個快速測定含量的方法。目前，逍遙丸生產(chǎn)企業(yè)較多，僅以HPLC 法測定芍藥苷的含量會導致產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，全面建立高標準的質(zhì)量控制方法，有利于提升逍遙丸的整體質(zhì)量。

目前，中藥的質(zhì)量控制大多采用中藥中1 種或幾種化學成分含量作為控制指標，所建立的化合物可能既不與藥物療效密切相關，也不具有整體代表性，不能準確評估中藥的產(chǎn)品質(zhì)量［30］。因此，關于中藥制劑的質(zhì)量控制研究，建議從以下幾方面考慮：1）隨著現(xiàn)代檢測技術的進步，質(zhì)量控制中應將指標成分、指示成分、類成分相結合，建立能綜合評估產(chǎn)品質(zhì)量－藥效相關聯(lián)的質(zhì)控方法。2）將中藥的指紋圖譜與網(wǎng)絡藥理學相結合，建立基于藥效物質(zhì)基礎的中藥活性指紋圖譜，以整體化學輪廓手段建立中藥質(zhì)量評價方法。3）構建基于多成分集合的中藥溶出曲線評價方法、“多元素譜”整體表征、紅外顯微成像可視化技術，建立基于化學等價的中藥質(zhì)量一致性評價方法，探索基于細胞－內(nèi)源性物質(zhì)－指標基因多層次、多指標相結合的生物等效性評價方法，最終建立評價中成藥性、效合一的一致性評價技術。