抗痛風(fēng)藥的臨床評(píng)價(jià)與腎功能不全者的選用

彭 昭，于龍澤

(解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科派駐第七醫(yī)學(xué)中心藥品保障室，北京 100700)

抗痛風(fēng)藥為一組通過抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄或分解而降低血液、尿液中尿酸水平，或抑制粒細(xì)胞侵潤(rùn)而控制關(guān)節(jié)炎癥，對(duì)抗痛風(fēng)發(fā)作的藥物，其合理應(yīng)用和藥學(xué)監(jiān)護(hù)十分重要。

1 抗痛風(fēng)藥的臨床評(píng)價(jià)

抗痛風(fēng)藥通過抑制尿酸生成途徑，或促進(jìn)尿酸分解和排泄，產(chǎn)生降低血液、尿液中尿酸水平的作用，從而治療痛風(fēng)(抗炎、抑制中性白細(xì)胞趨化和鎮(zhèn)痛治療)。依據(jù)藥理作用機(jī)制的不同，抗痛風(fēng)藥可分為5類。

1.1 抑制粒細(xì)胞浸潤(rùn)藥

秋水仙堿是首個(gè)用于痛風(fēng)抗炎鎮(zhèn)痛治療和用于急性發(fā)作的一線藥，應(yīng)用歷史悠久。1937年，美國(guó)科學(xué)家布萊克斯利人工合成了秋水仙堿，純度提高了3倍，且相比天然品毒性得到了降低。(1)秋水仙堿可與非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。(2)鑒于痛風(fēng)急性發(fā)作的特征之一即24 h內(nèi)痛感達(dá)到頂峰，秋水仙堿宜盡早用藥(力爭(zhēng)越早越好),各國(guó)指南建議痛風(fēng)急性發(fā)作24 h甚至12 h內(nèi)給藥(超過36 h則療效降低)，24 h最大劑量為5 mg；3 d內(nèi)不得重復(fù)給藥(須間隔3 d后再次給藥)，以免發(fā)生蓄積性中毒。(3)秋水仙堿安全窗窄，不良反應(yīng)大，可致消化道反應(yīng)，或出現(xiàn)肝腎損害或骨髓抑制(可同時(shí)服用維生素B6，1次10 mg，1日3次，以減輕不良反應(yīng))，與劑量有明顯相關(guān)性[1]。(4)服用秋水仙堿期間，須定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能。(5)肝功能不全時(shí)，肝臟解毒能力下降，使用秋水仙堿會(huì)加重肝毒性。(6)秋水仙堿可抑制骨髓功能，亦可引起肌炎和周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為麻木、刺痛和無力，周圍神經(jīng)病變往往不易恢復(fù)，目前不主張其作為長(zhǎng)期預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的藥物[2]。

1.2 促進(jìn)尿酸排除藥

促進(jìn)尿酸排除藥通過抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動(dòng)再吸收，或促進(jìn)已形成的尿酸鹽由尿液中排泄，降低血尿酸水平，藥品有丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆，主要用于尿酸排泄減少型及對(duì)別嘌醇過敏或療效不佳者。

1.2.1 苯溴馬?。?1)苯溴馬隆排除尿酸作用強(qiáng)大，服用后24 h血尿酸降低33.5%，降酸達(dá)標(biāo)周期為3～7 d，達(dá)標(biāo)率高(91%～97%)，起效較快，服用方便，1日1次。(2)該藥血漿半衰期為3 h，代謝物6-羥基苯溴馬隆具有排酸作用，血漿半衰期為30 h。(3)除排除尿酸外，該藥尚可降低氧化應(yīng)激，顯著降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物水平，抑制血管緊張素Ⅱ或尿酸所誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活性氧生成[3-4]。上述發(fā)現(xiàn)表明，苯溴馬隆具有直接清除自由基的能力，并可能作為抗氧化劑，在血直接清除自由基。(4)該藥具有肝毒性。

1.2.2 丙磺舒：(1)丙磺舒可抑制尿酸在腎小管的重吸收，有磺胺類藥物過敏史者禁用。(2)作為有機(jī)酸藥，丙磺舒通過抑制腎小管分泌，可影響主要通過腎小管途徑排泄的藥物，因此，藥物相互作用較多(可抑制青霉素、頭孢菌素在腎小管的分泌)。(3)丙磺舒沒有鎮(zhèn)痛、抗炎作用，對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作無效，通過溶解沉積物增加尿酸鹽和尿酸的血漿濃度，可觸發(fā)或加重急性期發(fā)作[2]。(4)磺胺類藥物在體內(nèi)可代謝為乙?；铮芙舛葮O低，極易在泌尿道和腎臟析出結(jié)晶，導(dǎo)致血尿、結(jié)晶尿、疼痛、尿閉或結(jié)石；對(duì)于腎功能不全者[肌酐清除率(Ccr)≤30 ml/min)]或腎功能降低時(shí)，丙磺舒的促尿酸排泄作用明顯減弱或消失。

1.3 抑制尿酸生成藥

人體中多種酶參與尿酸生成，其中5種酶均可促進(jìn)尿酸合成，包括磷酸核糖焦磷酸氨轉(zhuǎn)移酶、次黃嘌呤苷磷酸脫氫酶、腺嘌呤琥珀酸合成酶、磷酸核糖焦磷酸合成酶和黃嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成藥主要抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻滯次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，減少尿酸的生成，降低血液、尿液中尿酸的含量，減少尿酸鹽在骨關(guān)節(jié)、腎臟沉著，代表藥為別嘌醇、奧昔嘌醇、非布司他和托匹司他。抑制尿酸生成藥應(yīng)在痛風(fēng)急性發(fā)作緩解2周后開始應(yīng)用。

1.3.1 別嘌醇：(1)別嘌醇降尿酸速度緩慢，達(dá)標(biāo)周期約為7 d，達(dá)標(biāo)率低(25%～53%)，起效較慢(24 h)。(2)其可致泌尿結(jié)石及腎內(nèi)尿酸沉積的危險(xiǎn)，應(yīng)攝入充足水分(2 000～3 000 ml/d)。(3)用藥初期可能誘發(fā)痛風(fēng)，治療初始應(yīng)盡早聯(lián)合服用小劑量秋水仙堿。(4)該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率約為5%，其中部分患者需停藥。(5)腎功能不全者可導(dǎo)致別嘌醇在體內(nèi)蓄積，促使不良反應(yīng)增多。(6)別嘌醇可致超敏反應(yīng)綜合征，人類白細(xì)胞抗原等位基因(HLA-B*5801)陽性者發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，建議在使用別嘌醇治療前，對(duì)高危人群(漢族、泰國(guó)和腎病3期以上的韓國(guó)人群)進(jìn)行快速聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)篩查HLA-B*5801基因[1]。(7)別嘌醇可影響嘌呤和嘧啶代謝中的其他酶，影響其他器官的代謝，不良反應(yīng)多。

1.3.2 非布司他：(1)非布司他對(duì)氧化型、還原型的黃嘌呤氧化酶均有顯著抑制作用(雙重抑制作用)，抑制尿酸生成和降酸作用更為強(qiáng)大、持久。(2)非布司他不涉及嘌呤及吡啶代謝的其他酶的活性，有更好的安全性。(3)對(duì)于服用別嘌醇后不耐受、療效不佳、治療失敗或過敏者(過敏或超敏反應(yīng))，非布司他可以替代。(4)相對(duì)于別嘌醇(起效大約7 d)，非布司他的降酸速度較快，2周內(nèi)可明顯降低血尿酸水平，達(dá)標(biāo)率高，治療3個(gè)月后，約60%的患者能達(dá)標(biāo)。(5)非布司他的抑制尿酸生成機(jī)制可防止發(fā)生腎結(jié)石，同時(shí)注意治療期間堿化尿液，保證尿液pH在6.2～6.8，應(yīng)注意服藥與進(jìn)食的間隔時(shí)間(間隔60 min)。(6)非布司他具有保護(hù)腎臟或減輕蛋白尿的作用，其代謝后的非活性物質(zhì)僅約49%通過腎臟排泄，適于輕中度腎功能不全者[5]。但是，美國(guó)一項(xiàng)安全性研究結(jié)果顯示，非布司他所致心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)高于別嘌醇[6]。

1.3.3 托匹司他：(1)托匹司他具有高選擇性，僅可逆性地抑制黃嘌呤氧化酶(針對(duì)性強(qiáng))，安全(對(duì)嘌呤、嘧啶發(fā)揮正常作用的酶影響極小)。(2)托匹司他具有雙相抑制作用，對(duì)氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有抑制作用[7]。(3)該藥起效速度快、療效顯著，長(zhǎng)效可達(dá)24 h，半衰期長(zhǎng)。(4)該藥起始劑量小(20 mg/2 d)。(5)托匹司他可以大幅度降低血尿酸水平，可改善尿白蛋白/肌酐比值和平均血壓[8]。(6)托匹司他100%經(jīng)肝臟代謝和膽汁排泄，不經(jīng)腎臟排泄，適于腎功能不全的痛風(fēng)患者，適合人群多。(7)對(duì)于腎功能不全者，無需調(diào)整托匹司他的劑量。

1.4 促進(jìn)尿酸分解藥

促進(jìn)尿酸分解藥主要為尿酸氧化酶，促進(jìn)尿酸氧化和分解，將尿酸轉(zhuǎn)化為一種溶解性更好(高于尿酸5倍)的物質(zhì)(尿囊素)且易被腎臟排泄，以降低尿酸水平，目前臨床應(yīng)用的有拉布立酶、聚乙二醇重組尿酸酶，可用于痛風(fēng)石廣泛、常規(guī)抗痛風(fēng)藥無效的難治性痛風(fēng)者(人體內(nèi)缺乏尿酸酶或酶活性丟失者)[9]。(1)促進(jìn)尿酸分解藥開辟了治療新途徑，作用機(jī)制新穎。(2)該類藥物作用強(qiáng)大，用藥4 h后多數(shù)痛風(fēng)患者血尿酸水平顯著降低(降幅約50%)，溶解尿酸結(jié)石的療效較高[9]。(3)該類藥物易引起超敏反應(yīng)(面部潮紅、低血壓和蕁麻疹)，易引起抗體，也易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。(4)該類藥物價(jià)格昂貴，需靜脈滴注給藥，使用受限。(5)該類藥物可用于其他治療措施無效者(化療后高尿酸血癥)、別嘌醇不耐受者或嚴(yán)重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者[10]。

1.5 非甾體抗炎藥

痛風(fēng)急性發(fā)作期，推薦應(yīng)用非甾體抗炎藥，作為足量、短療程治療。首選依托考昔，次選雙氯芬酸、吲哚美辛或?qū)σ阴０被?。依托考昔連續(xù)應(yīng)用2～5 d的疼痛緩解程度與吲哚美辛、雙氯芬酸相當(dāng)，但胃腸道不良反應(yīng)或頭暈的發(fā)生率明顯降低，所致胃腸道風(fēng)險(xiǎn)降低約50%[1]。依托考昔可控制痛風(fēng)的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)和鎮(zhèn)痛，能抑制尿酸鹽結(jié)晶的吞噬，我國(guó)和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南都強(qiáng)調(diào)“足量、足療程”使用。

1.5.1 依托考昔：(1)依托考昔對(duì)環(huán)氧合酶2具有高度選擇性，不良反應(yīng)(胃十二指腸潰瘍、黏膜出血)風(fēng)險(xiǎn)較小，安全性優(yōu)于其他非選擇性非甾體抗炎藥[11]。(2)作為國(guó)內(nèi)外指南推薦的首選鎮(zhèn)痛藥，依托考昔鎮(zhèn)痛效果確切，優(yōu)于塞來昔布、吲哚美辛和雙氯芬酸。(3)依托考昔起效迅速，成人空腹口服120 mg的血漿達(dá)峰時(shí)間為1 h，血漿峰濃度為3.6 μg/ml，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)22 h。(4)該藥對(duì)血小板的抑制作用(由環(huán)氧合酶、膠原介導(dǎo)的血小板聚集)較小，對(duì)出凝血時(shí)間幾無影響[12]。(5)妊娠晚期或哺乳婦女禁用。(6)依托考昔對(duì)心血管的危險(xiǎn)性隨劑量增加、用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加，建議盡可能縮短用藥時(shí)間(7 d)和每日有效劑量(60或120 mg)。

1.5.2 對(duì)乙酰氨基酚：(1)對(duì)乙酰氨基酚對(duì)血小板聚集及凝血機(jī)制幾無影響。(2)該藥作用緩和持久，對(duì)胃腸道的刺激較小。(3)其一氧化代謝物有肝毒性，可使患有肝病或病毒性肝炎者風(fēng)險(xiǎn)增加；而谷胱甘肽可與其一氧化代謝物結(jié)合，變?yōu)闊o毒物質(zhì)。

2015年，首個(gè)選擇性尿酸再吸收抑制劑雷西那德上市，該藥通過抑制腎臟中參與尿酸重吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)的功能，增加尿酸排泄，降低尿液中尿酸水平，且促進(jìn)尿酸結(jié)石溶解[13]。雷西那德宜與別嘌醇、非布司他聯(lián)合治療，可顯著降低尿液中尿酸水平[14]。2017年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)固定劑量復(fù)方制劑雷西那德+別嘌醇(Duzallo)上市，為痛風(fēng)患者高尿酸血癥的治療提供了一個(gè)新的選擇。2020年，又一高選擇性URAT1抑制劑Dotinurad在日本上市，其可通過腎臟排除過量的尿酸，用于高尿酸血癥和痛風(fēng)[15]。

2 腎功能不全者抑制尿酸生成藥和促進(jìn)尿酸排除藥的遴選

高尿酸血癥和痛風(fēng)患者中合并腎功能不全、腎病者較多，選擇抑制尿酸生成藥或促進(jìn)尿酸排除藥時(shí)，應(yīng)結(jié)合痛風(fēng)的臨床分期、腎功能(Ccr、腎小球?yàn)V過率)和日尿酸排除量、藥品的腎毒性和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)等綜合考慮。

2.1 依據(jù)痛風(fēng)的臨床分期(早期、中期和晚期)遴選抑制尿酸生成藥和促進(jìn)尿酸排除藥

(1)當(dāng)尿酸超過血液飽和濃度(血尿酸水平>405 μmol/L)即可沉積在組織中，造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。因此，血尿酸的最佳控制值為>375 μmol/L。(2)為加速痛風(fēng)石的溶解，宜將血尿酸控制值降至238 μmol/L[16]。(3)腎功能正常或輕度損害(Ccr≥50 ml/min)、無痛風(fēng)石和腎結(jié)石、日尿酸排除量<700 mg(4.167 mmol/L)者，應(yīng)選用促進(jìn)尿酸排除藥；有中等程度以上腎功能損害(Ccr≤30 ml/min)、日尿酸排除量≥800 mg(4.78 mmol/L)或有痛風(fēng)石者，應(yīng)選用抑制尿酸生成藥?；蛘?，痛風(fēng)早中期以選用促進(jìn)尿酸排除藥為主，中晚期以選抑制尿酸生成藥或促進(jìn)尿酸分解藥為主[17]。

2.2 依據(jù)腎功能和日尿酸排除量遴選促進(jìn)尿酸排除藥

尿酸通過腎臟、腸道雙通道排泄，其中，2/3的尿酸由腎臟排泄，于尿液中排泄500～1 005 mg/d，全部經(jīng)腎小球?yàn)V過，先被近曲小管重吸收，再由遠(yuǎn)曲小管分泌，隨尿液排泄。因此，良好的腎功能(腎小球和腎小管狀態(tài))是保證尿酸排泄的重要條件，促進(jìn)尿酸排除藥僅適于腎功能良好者(Ccr≤80 ml/min)；對(duì)腎功能不全者(Ccr≤30 ml/min)幾近無效；對(duì)已有腎、泌尿道尿酸結(jié)石，或日尿酸排除量≥900 mg(5.40 mmol/L)者，則不宜使用[1]。(1)苯溴馬隆及其代謝物6-羥基苯溴馬隆均具有排除尿酸作用，腎功能正常者或輕度腎功能不全者(Ccr≥30 ml/min)宜選用該藥；丙磺舒受腎功能的影響較大，腎功能不全時(shí)，其促尿酸排泄作用明顯減弱或消失，僅適用于腎功能正?；驔]有腎、泌尿道結(jié)石者。(2)日尿酸排除量≥1 000 mg(5.66 mmol/L)，已有泌尿系結(jié)石史或促進(jìn)尿酸排除藥無效時(shí)，可選用抑制尿酸生成藥。

2.3 依據(jù)腎功能遴選促進(jìn)尿酸生成藥

別嘌醇、非布司他和托匹司他經(jīng)腎臟的排泄量分別為70%、50%和0%。(1)別嘌醇服用后在肝臟代謝為羥嘌呤醇，全部經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全可導(dǎo)致該藥在體內(nèi)蓄積，易引起中毒。應(yīng)依據(jù)Ccr調(diào)整劑量，建議初始劑量100 mg/d；慢性腎臟病1—2期，起始劑量為100 mg/d，每2～4周增加100 mg/d，最大劑量為800 mg/d；慢性腎臟病3—4期，起始劑量為50 mg/d，每4周增加50 mg/d，最大劑量為200 mg/d[18]。重度腎功能不全者(Ccr≤30 ml/min)，忌用別嘌醇[19]。(2)中度腎功能不全(Ccr<30～60 ml/min)、日尿酸排除量≥800 mg(4.78 mmol/L)或有痛風(fēng)石者，可選用非布司他，該藥長(zhǎng)期服用對(duì)腎臟有保護(hù)作用[1，20]。(3)重度腎功能不全(Ccr≤30 ml/min)、日尿酸排除量≥800 mg(4.78 mmol/L)或有痛風(fēng)石者，應(yīng)選用托匹司他，該藥不經(jīng)腎臟排泄，100%經(jīng)肝臟代謝和膽汁排泄。(4)慢性腎臟病(3期)患者，推薦選擇非布司他、托匹司他，不推薦應(yīng)用促進(jìn)尿酸排除藥[19]。

3 用藥監(jiān)護(hù)

3.1 痛風(fēng)急性發(fā)作期禁用別嘌醇和苯溴馬隆

痛風(fēng)急性發(fā)作期，以控制關(guān)節(jié)炎癥(紅腫熱痛)為目的，治療不包括降低血尿酸、尿尿酸，禁用別嘌醇、苯溴馬隆或丙磺舒。(1)抑制尿酸生成藥或促進(jìn)尿酸排除藥沒有抗炎鎮(zhèn)痛作用，且其通過反饋機(jī)制，使組織結(jié)石中的尿酸鹽結(jié)晶減少和血尿酸下降過于迅速，促使痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥和疼痛，加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，猶如“火上澆油”[2]。(2)痛風(fēng)急性發(fā)作期，不應(yīng)以任何目的開始使用別嘌醇，如已接受別嘌醇治療的患者出現(xiàn)急性發(fā)作則可繼續(xù)服用[20]。應(yīng)盡早服用秋水仙堿，別嘌醇通常在痛風(fēng)發(fā)作平穩(wěn)后2周開始應(yīng)用。

3.2 痛風(fēng)急性發(fā)作期鎮(zhèn)痛時(shí)禁忌服用阿司匹林

痛風(fēng)急性發(fā)作期鎮(zhèn)痛時(shí)禁忌服用阿司匹林，主要緣于有機(jī)酸和尿酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管濾過、分泌和重吸收。(1)阿司匹林可抑制腎小管的分泌轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致尿酸在腎臟潴留[21]。(2)阿司匹林以及賴氨酸鹽、貝諾酯等雖可緩解輕度、中度關(guān)節(jié)痛，但可使血漿糖皮質(zhì)激素濃度受到抑制、血漿胰島素增高和血尿酸排泄減少，使尿酸在體內(nèi)潴留，引起血尿酸水平升高。(3)大劑量(600～2 400 mg/d)阿司匹林則可干擾尿酸的排泄。

3.3 監(jiān)護(hù)秋水仙堿的應(yīng)用安全性

(1)秋水仙堿安全窗窄，治療量與中毒量接近，半數(shù)致死量較低，劑量稍大就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至可能導(dǎo)致腎衰竭、骨髓抑制等致死性并發(fā)癥，痛風(fēng)急性發(fā)作期患者的炎癥或疼痛一旦消失，應(yīng)立即停藥[22]。(2)秋水仙堿不良反應(yīng)大，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)液和糾正電解質(zhì)紊亂。(3)秋水仙堿長(zhǎng)期服用可能抑制骨髓造血功能，表現(xiàn)有粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)降低、再生障礙性貧血等，亦可引起肌炎和周圍神經(jīng)病變，后者往往不易恢復(fù)。目前，不主張秋水仙堿作為長(zhǎng)期預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的藥物。(4)秋水仙堿需經(jīng)肝臟解毒，治療期間應(yīng)定期檢查肝腎功能，肝功能不全時(shí)，肝臟對(duì)其解毒能力降低，易致蓄積性中毒，可酌減劑量和控制用藥療程[23]。