阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征與眼底病相關性的研究進展

羅雪妮 謝學軍 楊藝 程小芳 徐銘超

阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種由于呼吸中樞神經(jīng)調節(jié)障礙以及上呼吸道阻塞引起，導致機體內環(huán)境呈現(xiàn)一種長期的慢性間歇性的缺氧和二氧化碳潴留狀態(tài)，其主要臨床表現(xiàn)以睡眠狀態(tài)下常出現(xiàn)憋醒、打鼾及鼾聲節(jié)奏紊亂、夜尿頻多、晨起頭疼不適、白天疲勞眠多和記憶力下降的一類癥候群。研究顯示，OSAS在中年人群中的發(fā)病率大約為9%～15%[1]，而在合并高血壓、糖尿病等內科基礎疾病時，發(fā)生該病的概率更高，達到30%～40%[2]， OSAS患者因為慢性間歇性的出現(xiàn)低通氣和呼吸暫停，致使內環(huán)境呈現(xiàn)出一種慢性低氧、二氧化碳潴留狀態(tài)，而引發(fā)一系列病理生理改變。關于該病的病因，有家庭聚集性和遺傳性，一半以上的患者發(fā)現(xiàn)有鼻咽部解剖部位的狹窄，另外一種常見的病因為肥胖，大量研究證實，OSAS是許多內科系統(tǒng)疾病的獨立危險因素，以循環(huán)系統(tǒng)最為常見，主要疾病有高血壓、夜間低血壓、動脈粥樣硬化、腦卒中等[3]。OSAS與眼科疾病的相關性已成為近年來研究的熱點，現(xiàn)本文就該病與眼底疾病相關性作一綜述。

1 OSAS與缺血性眼病

缺血性眼病(Ischemic Ophthalmopathy,IOP)是一種常見的眼部疾病，大部分發(fā)生于中年以上人群中，但近年來發(fā)病年齡呈現(xiàn)出一種日漸減小的趨勢，它是指因為眼部血流低灌注引起眼局部缺血，臨床特點主要為一過性黑矒、中度或重度視力下降，其包含的主要疾病有視網(wǎng)膜血管缺血及瘀滯性疾病、視神經(jīng)缺血性疾?。阂暰W(wǎng)膜動、靜脈阻塞及其缺血性視神經(jīng)病變等。已有多項臨床研究顯示，多種因素均可致使IOP的發(fā)病，總的來說可以分為局部因素和整體因素，局部因素[4]如杯/盤比小，視盤擁擠以及視盤玻璃膜疣，整體病因包含代謝性疾病如糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病如高血壓等，且王敏[5]等人發(fā)現(xiàn)一定數(shù)量IOP患者在此之前已出現(xiàn)腦部缺血性病變。

目前主流觀點一是認為OSAS致使機體內環(huán)境出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥，而引發(fā)一連串生理病理改變，包括氧化應激和相關炎癥、血管損傷、自主神經(jīng)和代謝系統(tǒng)的紊亂[6]，具體來說有下列幾種機制：1)體內長期的慢性低氧狀態(tài)可以促進活性氧和促使氧化應激的形成，而過多的活性氧可以破壞生物分子、改變細胞功能，致使血管內皮的功能出現(xiàn)缺損[7]，引起動脈硬化；2)OSAS患者睡眠過程中反復出現(xiàn)的低氧和二氧化碳潴留狀態(tài)、頻多喚醒反應和呼吸睡眠正常狀態(tài)失去平衡，導致體內紅細胞計數(shù)、紅細胞體積分布寬度一定程度的升高[8]，紅細胞數(shù)量變多使血漿黏度和全血黏度升高，血液變得更加粘稠，增加血管阻力，更易產(chǎn)生血栓，發(fā)生血管性疾病的概率升高；3) 參與炎性反應的細胞因子、白細胞、中性粒細胞高表達，是導致OSAS患者全身炎癥反應的基礎，也會導致全身血管性疾病的發(fā)生[9]；4)OSAS患者血小板形態(tài)及功能的變化，是血栓前狀態(tài)、動脈粥樣硬化性疾病的重要指標，提示患者可能處于血液高凝狀態(tài)9。 二是由于OSAS引起動脈粥樣硬化、糖尿病、血液高凝狀態(tài)、高血壓等多種并發(fā)癥，而進一步致使IOP的出現(xiàn)。

1.1OSAS與視網(wǎng)膜靜脈阻塞 視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是臨床多見的眼底血管病，能引起各種眼盲并發(fā)癥，大部分發(fā)生在中年以上，隨著年齡的增長，RVO的患病率有所升高，據(jù)統(tǒng)計，近十年來在中年以上人群中RVO的患病率是0.86%～1.63%，眼別常為單側，雙側發(fā)病較少，且發(fā)病常有先后順序，很少同時受累，分支靜脈阻塞的患病率為0.77%，而中央靜脈阻塞相對較低，患病率為0.13%[10]。本病主要體征是沿視網(wǎng)膜靜脈走行的部位出現(xiàn)視網(wǎng)膜淺層出血，或可出現(xiàn)黃斑水腫，視網(wǎng)膜靜脈迂曲怒張，伴行的動脈管徑變細，出現(xiàn)白鞘。

2009年Leroux G[11]通過病例報告的形式發(fā)表了3個RVO伴OSAS病例，首次提出OSAS可能是導致RVO發(fā)病的相關因素之一，并且提出OSAS可能導致RVO病情加重.Agard E等[12]在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，約有91.5%的RVO患者中存在中度至重度睡眠障礙，經(jīng)多變量分析得出OSAS是RVO的獨立危險因素。Kwon HJ等[13]一項對19例BRVO患者的研究中發(fā)現(xiàn)，42.1%的人存在睡眠障礙，且二者的嚴重程度成正比。Huon LK等[14]一項針對5965名睡眠障礙患者和29669名正常對照的研究表明，睡眠障礙患者的RVO的患病率提高了1.94倍。

目前關于OSAS引起RVO的機制，主要有以下兩個方面：1)OSAS引起低氧、高碳酸血癥和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，低氧環(huán)境使視網(wǎng)膜中央動脈擴張，對伴行的視網(wǎng)膜中央靜脈產(chǎn)生一定的擠壓性，嚴重影響了視網(wǎng)膜血液正常運行；高碳酸血癥引起頭部血管擴張，升高了顱腦和腦脊液壓力，導致視盤水腫、靜脈壓升高，同時降低了視網(wǎng)膜循環(huán)速率；激活的交感神經(jīng)刺激動脈血壓升高，以上幾種因素均影響眼底血管的血流動力學變化，從而導致RVO的發(fā)生[15]。2)OSAS患者慢性的長期的缺乏足夠的氧氣環(huán)境，導致活性氧和炎性因子產(chǎn)生，提高了血管內皮細胞組織因子的表達釋放，由此促使形成外源性凝血途徑和血小板聚集，導致患者機體血管內處于高度凝滯狀態(tài)，引起RVO[16]。

1.2OSAS與非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變 非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)主要累及視神經(jīng)的篩板前區(qū)，常常表現(xiàn)為視盤水腫，它是50歲以上人群視盤水腫的最常見原因，其發(fā)病機制是由于供應視乳頭前端和篩板區(qū)的小血管即睫狀后短動脈的小分支發(fā)生循環(huán)障礙，引發(fā)視乳頭局部供血不足產(chǎn)生視神經(jīng)營養(yǎng)障礙，為第二位常見視神經(jīng)疾病，NAION發(fā)病年齡多位于50～70歲年齡段，且多合并有全身其他內科疾病，主要表現(xiàn)為單眼視力下降，無眼部疼痛癥狀，沒有先兆視物模糊，伴隨有視盤局部或全部水腫，邊界較為模糊，視盤顏色淡白，盤沿可有線性出血。該病在我國每年的發(fā)病率約1/16000，在美國每年新患該病人數(shù)達到至少6000例[17-18]。

在2002年，Mojon等[19]首次對NAION患者中OSAS的患病率進行了一項病例對照研究，結果顯示，在17名NAION患者中12名被診斷出患有OSAS，患病率達71%，而對照組只有18%，他們提出OSAS與NAION之間有很大聯(lián)系。Li J[20]的一項隨訪研究對NAION患者OSAS的患病率進行了大致的量化分析，結果顯示， NAION患者OSAS的患病率是普通人群的2.62倍。Arda H[21]進行的一項病例對照研究表明，OSAS本身不是NAION的危險因素，但對機體血管內皮有影響，是NAION的促發(fā)因素。尤其Wu等[22]的Meta分析顯示OSAS患者發(fā)生NAION的風險是正常人的6倍,這提示OSAS可能是NAION的獨立危險因素。Sun MH[23]的一項大型研究結果提示OSAS與NAION之間有明顯的相關性，且OSAS會加速NAION的進展。

NAION的病因有局部因素和整體因素兩種，局部因素如生理性視杯缺如、小視杯、杯/盤比小，視盤擁擠以及視盤玻璃膜疣，視盤擁擠被認為是NAION的危險結構視盤[24]，篩板前空間較為固定，經(jīng)此穿過的近百萬根軸突，在視盤局部發(fā)生水腫時，毛細血管更易受到擠壓出現(xiàn)缺血；整體病因包含有糖尿病、不穩(wěn)定的高血壓、呼吸睡眠暫停等，可能是由于OSAS致使患者夜間血壓上下浮動、顱內壓升高、體內低氧狀態(tài),從而致使視盤缺血缺氧所致。

2 OSAS與中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變

中漿(central serous chorioretinopathy,CSC)是一種視網(wǎng)膜脈絡膜疾病，屬于黃斑疾病，是由于局灶性的視網(wǎng)膜色素上皮屏障功能障礙，引起特發(fā)性的黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層局限性脫離。CSC的主要臨床表現(xiàn)為急性期視力輕度或重度下降、視小為大、視物扭曲或伴色覺改變。在中國50歲以上的人群中，CSC 的患病率為0.14%[25]，臺灣一項流行病學調查顯示2001年～2006年年平均發(fā)病率為0.21‰(男性為0.27‰，女性為0.15‰)，男女之比為1.74,發(fā)病最高的年齡段是35至39歲(0.30‰)，其次是40至44歲年齡段(0.26‰)[26]。

Leveque TK[27]的一項回顧性病例對照研究調查顯示，在CSC組中，有58.6%的人存在較高的OSAS患病風險，而對照組為31.0%，提示CSC 患者OSAS的患病風險相較于其他成年人更高。2018年Wu CY[28]發(fā)表的一篇Meta分析納入6項研究,包含7238例患者，其中CSC組和對照組各為1479、5759例,結果顯示CSC組發(fā)生OSAS的概率較非CSC組高；李璐希[29]一項病例對照研究也顯示出CSC患者的呼吸睡眠障礙檢出率更高。

OSAS患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，導致血管內皮功能出現(xiàn)一定程度的缺損[30]；此外，研究表明，慢性間歇性呼吸暫停引起激素調節(jié)中斷，這可能導致皮質類固醇升高[31]，致使血管對去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ反應性增加,血壓升高引起CSC。在CSC的發(fā)病機制中，皮質類固醇增多和交感神經(jīng)興奮起到了非常重要的作用[32]

3 總結與展望

OSAS目前普遍認為是多種內科疾病的獨立危險因素，但RVO、CSC等眼底病對該病的臨床關注度尚顯不足；OSAS臨床診斷金標準為呼吸睡眠監(jiān)測，該檢測費用昂貴，既往有研究以問卷調查的形式進行該病的大致評估，可能導致診斷缺乏可信度；明確OSAS與眼底病的相關性，提高對臨床高?；颊叩暮Y查、制定更加規(guī)范的預防措施都具有非常重要的臨床價值。