精神分裂癥患者服用奧氮平所致代謝綜合征的研究進(jìn)展

曹金聚 陳 革 劉繼鵬 單連山 李 業(yè) 毛偉東 王國(guó)強(qiáng) 盛廣睿

山東省平度市精神病防治院，山東平度 266700

精神分裂癥的主要臨床表現(xiàn)為情感淡漠、意志缺乏、行為退縮以及思維異常等，迄今為止關(guān)于該病的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[1]。精神分裂癥呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，具有較高的致殘率，部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重暴力和（或）自殺傾向，對(duì)患者自身、家庭以及社會(huì)造成極大危害[2]?？咕癫∷幬锸悄壳皣?guó)內(nèi)外治療精神分裂癥的重要手段，且二代抗精神病藥物逐漸成為治療精神分裂癥的首選藥物。奧氮平作為一種非典型抗精神病藥物，臨床應(yīng)用極為廣泛。但奧氮平在治療過(guò)程中，易引發(fā)血糖、血壓、血脂異常等代謝綜合征，增加不良反應(yīng)發(fā)生率，從而嚴(yán)重影響患者服用奧氮平的依從性[3]。由此可見(jiàn)，如何有效對(duì)奧氮平所致代謝綜合征進(jìn)行診治顯得尤為重要，亦是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。鑒于此，本文通過(guò)對(duì)精神分裂癥患者服用奧氮平所致代謝綜合征的中西醫(yī)相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為防治奧氮平所致代謝綜合征提供參考依據(jù)。

1 精神分裂癥與代謝綜合征

目前，臨床上已有多項(xiàng)研究報(bào)道[4-6]，相較于正常人群而言，代謝綜合征在精神分裂癥患者中的發(fā)病率明顯更高，可能是多種因素共同作用的結(jié)果。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS），主要是指集肥胖、糖代謝異常、血壓異常以及血脂紊亂等多種代謝危險(xiǎn)因子于一身的癥候群，亦是糖尿病以及心血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因涉及多個(gè)學(xué)科而受到廣泛關(guān)注[7]。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于成人高膽固醇血癥的普查報(bào)告顯示[8]，有23.7%的美國(guó)成年人患代謝綜合征，其中20～29歲人群患病率為6.7%，60～69歲高齡人群患病率高達(dá)43.5%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隊(duì)列流行病學(xué)研究指出，代謝綜合征發(fā)病率為13.3%，腰圍增大是MS的主要危險(xiǎn)因素[9]。目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均證實(shí)[10-12]，精神分裂癥患者伴發(fā)肥胖、糖尿病、血脂異常以及猝死等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高；且相較于正常人群而言，精神分裂癥患者的代謝綜合征發(fā)病率較高，其可能和抗精神病藥物的不良反應(yīng)以及精神疾病本身等多種因素密切相關(guān)。國(guó)外學(xué)者Ryan等[13]對(duì)首發(fā)未使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常健康人群，精神分裂癥患者具有明顯的糖耐量減低和胰島素抵抗特征，且血清胰島素水平異常升高，最終考慮可能和精神分裂癥患者的糖代謝、胰島素分泌異常以及精神疾病自身的代謝因素相關(guān)。體重增加以及肥胖是接受傳統(tǒng)或非典型抗精神病藥物治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)，亦是導(dǎo)致糖尿病的危險(xiǎn)因子。病程越長(zhǎng)，服藥時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生糖脂代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)就越高。

2 抗精神病藥物奧氮平和代謝綜合征

抗精神病藥物會(huì)引發(fā)精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂等一系列代謝綜合征的觀點(diǎn)，已有報(bào)道[14-15]。其中，第一代抗精神病藥物會(huì)導(dǎo)致明顯的體重增加和血脂異常[16]。第二代抗精神病藥物（又稱非典型抗精神病藥物）則會(huì)引起體重增加以及中心性肥胖，繼而引發(fā)糖脂代謝異常[17]。兩代藥物所致體重增加的機(jī)制可能與食欲增強(qiáng)、活動(dòng)減少以及藥物直接影響體內(nèi)代謝調(diào)節(jié)有關(guān)。奧氮平作為臨床應(yīng)用較為廣泛的第二代非典型抗精神病藥物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，從而可能導(dǎo)致患者少動(dòng)多睡，并刺激胃酸分泌導(dǎo)致食欲增強(qiáng)，最終引發(fā)肥胖或體重增加，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂[18]。長(zhǎng)期服用奧氮平極易破壞機(jī)體內(nèi)的糖脂代謝平衡，引起體重增加、高血糖、高三酰甘油血癥等一系列繼發(fā)性代謝不良反應(yīng)。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)、美國(guó)精神病協(xié)會(huì)等曾聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于奧氮平等多種非典型抗精神病藥物和糖尿病相關(guān)性的共識(shí)報(bào)告[19]。同時(shí)，臨床上越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥、抗精神病藥物奧氮平與內(nèi)分泌代謝之間存在著緊密相關(guān)性[20-22]。精神分裂癥患者易罹患多種代謝性疾病，包括血糖異常、血脂升高和體重增加等，而抗精神病藥物可能進(jìn)一步增加該種風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)非典型抗精神病藥物治療首發(fā)精神病的對(duì)照試驗(yàn)表明[23]，奧氮平組患者的體重增加較為明顯，且有4/5以上的患者體重相較于基線增加7%以上，平均每月體重增加（1.76±2.09）kg。由此可見(jiàn)，奧氮平在治療精神病患者的過(guò)程中，可能對(duì)體重造成極大影響。此外，國(guó)外學(xué)者Arango等[24]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，奧氮平組患者的胰島素抵抗發(fā)生率為23.53%，明顯高于利培酮組以及喹硫平組，且高血糖、高膽固醇以及高三酰甘油的發(fā)病率分別是19.23%、38.46%、24.00%。另外，Kahn等[25]的研究亦證實(shí)，服用奧氮平1年后，患者高血糖發(fā)生率為30%，且空腹胰島素水平升高。盡管各項(xiàng)研究結(jié)果稍有差異，但均表明服用奧氮平會(huì)導(dǎo)致體重增加、血脂和血糖升高、胰島素抵抗等一系列代謝綜合征。

3 奧氮平所致代謝綜合征的可能機(jī)制

長(zhǎng)期服用奧氮平不但會(huì)增加血液中的胰島素水平，同時(shí)亦會(huì)降低機(jī)體對(duì)胰島素的耐受性。奧氮平所致精神分裂癥患者糖脂代謝異常和體重增加的主要原因可能為：①奧氮平對(duì)脂肪細(xì)胞的胰島素受體發(fā)揮較強(qiáng)影響作用，同時(shí)改變脂肪細(xì)胞的胰島素受體數(shù)目及其親和力，從而會(huì)在一定程度上影響患者的血糖調(diào)節(jié)與血糖水平。若長(zhǎng)期應(yīng)用，會(huì)明顯增加患者發(fā)生糖尿病的幾率[26]。②奧氮平可能對(duì)5-羥色胺、組胺以及多巴胺等多種受體產(chǎn)生影響，且該藥物對(duì)5-羥色胺2A以及組胺H1等受體的影響程度明顯高于對(duì)多巴胺受體的影響，繼而極易增加患者的體重指數(shù)（boby mass index，BMI），進(jìn)一步引發(fā)肥胖。③奧氮平在影響患者胰島素受體的同時(shí)，加劇了脂肪分解，進(jìn)一步引發(fā)三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)水平的升高。④隨著患者BMI的增加，會(huì)導(dǎo)致血脂代謝發(fā)生異常，進(jìn)而引起血脂升高，促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生。⑤奧氮平會(huì)導(dǎo)致食欲增加、過(guò)度鎮(zhèn)靜，繼而引起肥胖，產(chǎn)生胰島素抵抗以及因胰島素分泌相對(duì)不足而導(dǎo)致血糖異常，或5-羥色胺抑制了胰島β細(xì)胞功能導(dǎo)致胰島素分泌減少而發(fā)生高血糖[27]。

4 奧氮平所致代謝綜合征的治療

4.1 中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為，脂肪、糖以及蛋白質(zhì)等均屬于“精微物質(zhì)”范疇。精微物質(zhì)運(yùn)化失常時(shí)，便可積聚成痰濕，阻滯氣機(jī)，嗜食肥甘厚膩者，生膏生脂，引發(fā)肥胖。肥胖生中滿，中滿生內(nèi)熱，脾失健運(yùn)，水液運(yùn)化失常，化生痰濕，故治療代謝綜合征當(dāng)以清熱燥濕、化痰為主。奧氮平所致代謝綜合征的初始表現(xiàn)便是“聚痰生濕”，患者往往出現(xiàn)痰濕內(nèi)阻、胃熱傷津及脾氣虧虛。溫膽湯中的半夏、陳皮具有燥濕化痰的功效；茯苓則可利濕；竹茹具有清郁熱的功效；炙甘草可健脾補(bǔ)中。諸藥共用，可有效減輕奧氮平所致代謝綜合征的不良反應(yīng)。劉赟等[28]對(duì)采用奧氮平治療的精神分裂癥患者增用溫膽湯，明顯改善了患者血糖、血脂水平以及BMI值，充分肯定了溫膽湯治療奧氮平所致代謝綜合征的療效。也有研究采用善解氣、血、痰、濕、火、食6種郁證的六郁湯進(jìn)行治療，結(jié)果顯示六郁湯可顯著改善服用奧氮平所致代謝綜合征患者的糖脂代謝，降低血清空腹血糖糖化血紅蛋白、三酰甘油及BMI指數(shù)，同時(shí)不影響奧氮平自身療效的發(fā)揮[29]。此外，謝穗峰等[30]采用復(fù)方丹參滴丸對(duì)18例奧氮平所致代謝綜合征患者進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明12周后，干預(yù)組體重和BMI顯著降低，同時(shí)胰島素抵抗作用獲得明顯改善，證實(shí)復(fù)方丹參滴丸亦是一種安全性高、耐受性強(qiáng)的治療方法。

4.2 西醫(yī)治療

高倩等[31]將接受奧氮平治療后出現(xiàn)糖脂代謝紊亂的女性精神分裂癥患者隨機(jī)分作干預(yù)組和對(duì)照組，其中干預(yù)組予以二甲雙胍緩釋片治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組患者的BMI、血糖、血脂改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組。此外，馮婉霞[32]通過(guò)比較二甲雙胍聯(lián)合奧氮平與單純奧氮平治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組治療后，第4、8、12周時(shí)的BMI以及血糖、血脂水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組。吳仁容等[33-34]均證實(shí)，二甲雙胍對(duì)改善奧氮平所致精神分裂癥患者體重增加的療效較為理想。上述研究均說(shuō)明，二甲雙胍用于治療奧氮平所致代謝綜合征具有較高的有效性、安全性。

5 結(jié)論

應(yīng)用奧氮平治療精神分裂癥所引發(fā)的代謝綜合征，其主要作用機(jī)制可能和以下幾點(diǎn)有關(guān)：①影響脂肪細(xì)胞的胰島素受體數(shù)目及其親和力；②調(diào)節(jié)5-羥色胺、組胺以及多巴胺等多種受體，使患者體重增加；③導(dǎo)致食欲增加、過(guò)度鎮(zhèn)靜，引起肥胖，產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素分泌相對(duì)不足；④5-羥色胺抑制了胰島β細(xì)胞正常功能，導(dǎo)致胰島素分泌減少。此外，治療精神分裂癥患者服用奧氮平所致代謝綜合征的方式較多。其中，西醫(yī)治療以二甲雙胍為主，中醫(yī)治療可采用溫膽湯、六郁湯、復(fù)方丹參滴丸等。

綜上所述，如何綜合患者個(gè)體差異，制訂合理有效的個(gè)體化治療方案是醫(yī)學(xué)界所面臨的新挑戰(zhàn)。對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行抗精神病藥物治療的同時(shí)，應(yīng)重視伴發(fā)的軀體疾病。