慢性腎臟病妊娠期治療的研究進(jìn)展

何 珍 徐賀朋 周文平 武 寧 張夢(mèng)娟 許 暢 王 箏，2 王香婷，2▲

1.河北中醫(yī)學(xué)院，河北石家莊 050091；2.河北省中西醫(yī)結(jié)合肝腎病證研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊 050091

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者妊娠結(jié)局良好，總體胎兒活產(chǎn)率高達(dá)99%[1]。但CKD患者妊娠時(shí)，即使是輕微的腎損傷，也會(huì)增加孕婦和胎兒不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，母體及胎兒的風(fēng)險(xiǎn)成倍增加[2]。Kendrick等[3]研究表明CKD患者妊娠剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率分別增加33%、52%，進(jìn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）或新生兒死亡的幾率增加71%，低體重兒的幾率雙倍增加。雖然CKD妊娠患者為產(chǎn)科和腎臟科的高危人群，但CKD并非是妊娠的禁忌證，臨床上，需明確CKD患者妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，確定最安全有效的治療方案，控制患者的病情，妊娠期間規(guī)范化用藥及定期檢查以達(dá)到良好的妊娠結(jié)局。

1 CKD患者妊娠對(duì)妊娠結(jié)局的影響

正常妊娠期間，腎臟的結(jié)構(gòu)及功能都會(huì)發(fā)生生理性改變，尤其孕婦的腎有效血漿流量和腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）的明顯增加、循環(huán)容量增加、新陳代謝增強(qiáng)，母體及胎兒代謝產(chǎn)物亦相應(yīng)增加，血肌酐（glomerular filtration rate，serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood usea nitrogen，BUN）和血尿酸（uric acid，UA）的水平隨著妊娠期腎臟生理性改變而下降。正常來說，Scr水平在妊娠早期會(huì)下降10%，晚期下降30%，將持續(xù)整個(gè)妊娠期，Scr的濃度可由妊娠早期到晚期從70 μmol/L降至47 μmol/L。妊娠期Scr≥70 μmol/L則提示腎高度損傷[4]。因而，妊娠期患者的SCr水平升高，即使還在正常范圍內(nèi)，也可能已經(jīng)出現(xiàn)了腎臟損害。Bramham等[2]研究顯示CKD 1～2期妊娠患者，當(dāng)血壓控制良好（＜140/90 mmHg）、血糖控制正常，尿蛋白＜1 g/24 h時(shí)，對(duì)腎功能無太大影響，胎兒存活率＞95%，妊娠結(jié)局較好。但Piccoli等[5]研究發(fā)現(xiàn)CKD1期仍有新生兒早產(chǎn)、低體重兒及新生兒進(jìn)NICU的發(fā)生。挪威一項(xiàng)隊(duì)列研究[6]觀察3405名孕婦共5655次單胎妊娠，顯示即使是CKD早期階段，隨著GFR的下降，尤其伴有高血壓時(shí)，不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。且另一項(xiàng)研究[7]比較了504例CKD妊娠婦女與836例無CKD妊娠女性的分娩結(jié)局，顯示即使排除了伴有CKD的主要危險(xiǎn)因素（高血壓、蛋白尿和系統(tǒng)性疾病），CKD 1期患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)仍輕度增加。而CKD 3～5期患者妊娠易引起原有CKD的復(fù)發(fā)或加重，導(dǎo)致腎臟負(fù)荷進(jìn)一步加重，出現(xiàn)不可逆性腎功能損害，使進(jìn)入終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增加。對(duì)于孕婦，易發(fā)生難以控制的惡性高血壓、子癇前期甚至死亡的危險(xiǎn)，妊娠成功率極低；對(duì)于胎兒，則易出現(xiàn)宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎盤早剝、早產(chǎn)甚至胎兒死亡等不良結(jié)局。此外，據(jù)一項(xiàng)僅針對(duì)CKD 3～5期的49名妊娠患者的研究顯示GFR＜40 ml/（min·1.73 m）或尿蛋白＞1 g/24 h的患者腎功能會(huì)急劇惡化，并進(jìn)入ESRD期[8]，故針對(duì)此類患者應(yīng)盡量避免妊娠。建議對(duì)于CKD早期腎功能正常，血壓控制正常，尿蛋白定量＜1 g/24 h的患者可考慮妊娠，但仍需認(rèn)識(shí)到不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)；CKD中晚期患者應(yīng)慎重考慮妊娠。

2 CKD患者妊娠期的藥物治療

2.1 降壓藥物

一項(xiàng)基于瑞典的隊(duì)列研究顯示[9]，妊娠高血壓與CKD合并妊娠的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。CKD患者妊娠會(huì)導(dǎo)致血壓上升或原有高血壓患者血壓進(jìn)一步增高，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)血供不足、缺氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，甚至引起胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限、胎盤早剝甚至死胎。治療妊娠期高血壓的主要措施是降壓，降壓的理想目標(biāo)應(yīng)維持在120～140 mmHg/70～90 mmHg。需定期監(jiān)測(cè)血壓，血壓降至過低會(huì)引起胎盤灌注過低，從而對(duì)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響。合理性降壓可以降低孕婦的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，防止發(fā)生先兆子癇，改善胎兒預(yù)后。常用降壓藥物有：中樞性降壓藥、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、α 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、β 受體阻滯劑[10]。且 Manna 等[11]研究顯示ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）均具有致畸風(fēng)險(xiǎn)。在孕早期使用時(shí)易致胎兒心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生先天畸形；孕中晚期使用時(shí)新生兒病死率可達(dá)25%。故妊娠前應(yīng)避免使用此類藥物，且應(yīng)用此類藥物時(shí)盡量采取避孕措施。妊娠期間可安全使用的降壓藥物首選拉貝洛爾。若不耐受，可改選硝苯地平。若拉貝洛爾和硝苯地平均不耐受時(shí)，可選用甲基多巴[12]。林淑文等[13]研究表明在妊娠期間聯(lián)合應(yīng)用甲基多巴與拉貝洛爾降壓，治療效果更佳且更安全。CKD合并高血壓患者如要備孕，應(yīng)在妊娠前半年停用ACEI或ARB并改用其他類降壓藥。在調(diào)節(jié)血壓過程中需結(jié)合妊娠期血壓生理性的改變，定時(shí)監(jiān)測(cè)血壓，使舒張壓維持在80～90 mmHg以降低胎兒不良事件發(fā)生率。

2.2 利尿劑

利尿劑的降壓作用較弱，利尿劑與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用后可能會(huì)降低患者的有效血容量，易加重血液濃縮和水電解質(zhì)紊亂，有關(guān)報(bào)道顯示[14]一例使用大劑量呋塞米治療嚴(yán)重子癇前期患者的少尿而導(dǎo)致了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。CKD患者妊娠時(shí)，因腎功能受損，有效循環(huán)血量不足，使用利尿劑進(jìn)一步導(dǎo)致血容量減少，子宮胎盤血流灌注降低，易引起不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。故在CKD妊娠患者中應(yīng)盡量避免使用利尿劑[15]。

2.3 抗凝劑

抗凝藥物能夠抑制血小板聚集，防止血栓的形成，有香豆素類、肝素類、抗血小板聚集類抗凝藥物。在妊娠期間合理使用抗凝劑可改善高凝或血栓前狀態(tài)、降低子癇前期發(fā)生率、改善子癇前期患者的妊娠結(jié)局。CKD妊娠患者可選用各種形式的低分子量肝素，因肝素類抗凝藥物具有無法穿過胎盤、體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)、血小板減少發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，目前臨床上認(rèn)為，妊娠期間使用肝素有較高安全性[16]。低分子量肝素和小劑量阿司匹林可作為妊娠期預(yù)防血栓的首要治療藥物；香豆素類抗凝藥物如華法林，可通過胎盤，在妊娠6～8周使用時(shí)可能會(huì)造成胎兒器官發(fā)育畸形，應(yīng)禁用。對(duì)于各類CKD妊娠患者，抗血小板聚集類藥物如雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷等目前不建議使用[17]。

2.4 免疫抑制劑

妊娠時(shí)常用免疫抑制劑主要有鈣神經(jīng)素抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司、雷帕霉素等）、核苷酸合成抑制劑（環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、來氟米特等）、抗代謝藥物（硫唑嘌呤）。對(duì)于CKD妊娠患者，小分子免疫抑制劑如抗代謝藥物、鈣神經(jīng)素拮抗劑是相對(duì)安全的，但在使用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)體內(nèi)藥物濃度。妊娠期由于他克莫司和環(huán)孢素A在體內(nèi)分布的變化，自妊娠中期，為使?jié)撛诘乃幬锒拘越档?，需?jǐn)慎滴定藥物濃度，逐漸增加藥物劑量至妊娠前的20%～25%[18]?？勾x藥物硫唑嘌呤可導(dǎo)致胎兒畸形，但因硫唑嘌呤無法在人類胎兒肝臟中代謝為其活性形式，因此不會(huì)有致畸作用。妊娠期可以使用≤2 mg/（kg·d）的硫唑嘌呤[19]。Maynard等[20]研究表明核苷酸合成抑制劑類藥物對(duì)胎兒有潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)，可抑制骨髓生長(zhǎng)、導(dǎo)致胎兒畸形，故當(dāng)禁用。還有其他類型的免疫抑制劑，如蛋白類，臨床多用利妥昔單抗、抗胸腺球蛋白等，在CKD妊娠期患者中，該類藥物有進(jìn)入胎盤的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)慎用。中藥類，如雷公藤、大黃提取物等，使用此類藥物會(huì)有性腺抑制、肝毒性、骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，因此禁用于CKD妊娠患者。羥氯喹也是一類免疫抑制劑，療效確切，但該藥可通過胎盤，在胎兒組織中沉積，影響胎兒器官正常發(fā)育。2012年KDIGO指南顯示[22]若狼瘡性腎炎患者在妊娠前未服用羥氯喹治療，則不建議患者在孕期服用，但若妊娠前已使用羥氯喹，應(yīng)在妊娠期間繼續(xù)服用羥氯喹，否則停藥后引起狼瘡性腎炎的復(fù)發(fā)和患者流產(chǎn)的概率遠(yuǎn)大于該藥引起的胎兒畸形。

2.5 糖皮質(zhì)激素

妊娠期應(yīng)根據(jù)腎臟病的情況，如過敏性紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、腎移植術(shù)后等必須使用糖皮質(zhì)激素，但CKD妊娠期患者應(yīng)在病情得到穩(wěn)定控制的基礎(chǔ)上小劑量維持治療，定期監(jiān)測(cè)病情變化，調(diào)整激素用量，降低母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。若CKD妊娠患者必須服用糖皮質(zhì)激素時(shí)，每日用量應(yīng)減到10～15 mg。如妊娠期的狼瘡性腎炎患者，在服用潑尼松藥物治療時(shí)，妊娠前應(yīng)確保狼瘡性腎炎患者病情控制至少半年以上，每日服用潑尼松用量不超過10 mg，并維持腎功能正常，且潑尼松能夠被胎盤氧化，故僅有約母體劑量10%的潑尼松會(huì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，所以總體來說不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生影響[23]。但還是應(yīng)避免長(zhǎng)期大劑量使用，否側(cè)易加大胎兒發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)，以及增加糖尿病、高血壓、子癇前期、胎膜早破等風(fēng)險(xiǎn)[23]。

2.6 降脂藥物

降脂藥物可能會(huì)對(duì)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有致畸作用，因此，對(duì)于CKD妊娠期患者，除非患有嚴(yán)重高脂血癥，否則該類藥物應(yīng)禁止使用。

2.7 抗炎鎮(zhèn)痛藥物

臨床以非甾體類抗炎藥最為常見，該類藥物通常是安全的，但孕晚期使用可使動(dòng)脈導(dǎo)管過早閉合，故CKD妊娠患者應(yīng)避免服用[24]。

2.8 抗菌藥物

感染性疾病在妊娠期女性中較為常見，孕婦感染后病原菌極易經(jīng)血液或生殖道等途徑通過胎盤引起胎兒感染，感染嚴(yán)重時(shí)甚至可造成胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育障礙[25]。根據(jù)病原學(xué)、感染部位和嚴(yán)重程度，CKD妊娠婦女應(yīng)選擇低胎盤通透性和低腎毒性的抗菌藥物。有關(guān)研究顯示[26]妊娠期感染性疾病的患者常用抗菌藥物以第3代頭孢菌素類為主。大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、酰胺酶類及林可霉素類在臨床上有較高的安全性[27]。且紅霉素除了依托紅霉素禁用外也是安全的；酮康唑、氟康唑、克拉霉素、甲硝唑應(yīng)謹(jǐn)慎使用；強(qiáng)力霉素和四環(huán)素禁止使用[28]。故臨床上應(yīng)個(gè)體化、科學(xué)選用抗菌藥物，盡可能改善母嬰結(jié)局。

2.9 其他藥物

在正常妊娠期間，女性易出現(xiàn)缺鐵和貧血，而當(dāng)CKD患者妊娠時(shí)，因腎功能不全，更易出現(xiàn)缺鐵和貧血，易引起胎兒血流灌注降低，導(dǎo)致胎兒和胎盤的供血供氧嚴(yán)重不足，最后引起胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫甚至胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局[29]。CKD患者妊娠時(shí)促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）比較缺乏，因而在孕期需嚴(yán)格管理，通常需要增加促紅細(xì)胞生成素的劑量，因此CKD妊娠患者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)足促紅細(xì)胞生成素制劑和鐵劑，使血紅蛋白維持在100～110 g/L。通常口服低分子量多糖復(fù)合物的鐵劑，其中鐵元素含量可高達(dá)46%，安全性較高[30]。目前研究表明EPO聯(lián)合生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血能優(yōu)化患者的妊娠結(jié)局[31]。

3 CKD妊娠患者的腎臟替代療法

患有ESRD的育齡期女性，生育能力下降，極少數(shù)可以妊娠。但隨著腎臟替代療法的創(chuàng)新和改善能提高這類女性患者的妊娠成功率，并能最大程度改善不良妊娠結(jié)局。但不管是腎臟移植還是透析，妊娠期婦女都會(huì)有妊娠并發(fā)癥的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，腎移植術(shù)后患者妊娠前需詳細(xì)咨詢相關(guān)問題，計(jì)劃性妊娠，選擇合適的妊娠時(shí)機(jī)。如無妊娠計(jì)劃，建議此類女性應(yīng)重視且嚴(yán)格采取避孕措施，避免意外妊娠對(duì)患者自身、家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重影響。

3.1 腎移植術(shù)后患者妊娠

腎移植孕婦妊娠期有早產(chǎn)、低出生體重兒、子癇前期、子癇等特別是子癇前期的妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，與此同時(shí)腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。Mohammadi等[32]曾有報(bào)道腎移植患者妊娠期間，出現(xiàn)腎功能惡化的孕婦占1/3，其中發(fā)生腎功能惡化不可逆性的孕婦占有63.2%。但妊娠對(duì)移植腎臟功能也并未造成嚴(yán)重影響，烏拉圭回顧性研究表明[32]腎移植患者妊娠有高達(dá)72.5%成功率，同時(shí)有研究也發(fā)現(xiàn)異體移植物排斥反應(yīng)只發(fā)生在腎移植術(shù)后未滿一年即妊娠者。故此類患者妊娠需提前計(jì)劃，進(jìn)行產(chǎn)前咨詢。因此，建議此類患者妊娠的條件為：①腎移植術(shù)后1～2年，年齡＜30歲，身體健康情況良好，產(chǎn)科無特殊情況。②腎功能良好，無高血壓，血肌酐＜180 μmmol/L，蛋白尿＜1 g/24 h。③無排異反應(yīng)，免疫移植藥物用量少[33]。妊娠中期還應(yīng)定期隨訪，密切監(jiān)測(cè)。為降低此類女性意外妊娠帶來的高風(fēng)險(xiǎn)，建議采取合理、有效、個(gè)體化避孕措施。

3.2 血液透析

透析患者妊娠時(shí)有發(fā)生妊娠相關(guān)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，胎兒存活率亦低。但近年來由于不斷改善HD方案，HD患者妊娠率在逐步提高，強(qiáng)化血液透析（hemodialysis，HD），明顯提高孕婦體內(nèi)毒素清除率，患者妊娠率可高達(dá)15%～20%[34]。若患者沒有殘存腎功能，需加強(qiáng)HD，一般每周HD時(shí)間至少＞36 h，殘余腎功能有則適當(dāng)調(diào)整，建議每周HD時(shí)間至少＞20 h[35]。妊娠成功的關(guān)鍵在于充分透析，Hladunewich等[34]研究顯示，透析持續(xù)時(shí)間＜20 h/周時(shí)，新生兒存活率為48%；透析持續(xù)時(shí)間＞37 h/周時(shí)則為85%。而且，隨著透析時(shí)間的增加，新生兒出生體重與胎兒平均孕周也隨之增加。延長(zhǎng)透析時(shí)間能提高妊娠率及新生兒出生體重和存活率，降低其早產(chǎn)率。強(qiáng)化HD可最大限度提高患者生育能力，改善妊娠結(jié)局，因此強(qiáng)化HD對(duì)于ESRD孕婦是非常重要的。此外，據(jù)日本的一項(xiàng)研究表明[36]，新生兒的出生體重及存活率和胎齡與母親血清尿素氮（BUN）水平有關(guān)，BUN＞21.4 μmol/L則無法成功妊娠。Leduc等[37]研究顯示若HD患者妊娠期每日進(jìn)行短時(shí)低流量家庭透析，可較好地清除BUN和體內(nèi)其他毒素并控制血壓，同時(shí)能改善妊娠結(jié)局。加強(qiáng)BUN清除可優(yōu)化HD患者妊娠的結(jié)局，因此如何在妊娠期間選擇透析方案顯得尤為重要[18]。

3.3 腹膜透析

行腹膜透析（腹透）患者妊娠率低于行HD的患者。因?yàn)殡S著孕周增加，子宮隨之增大可能壓迫腹透置管，從而減少腹透面積導(dǎo)致妊娠后期患者難以承受增高的腹內(nèi)容量，可能還會(huì)有發(fā)生腹膜炎，引流管阻塞及滲漏等風(fēng)險(xiǎn)[38]。且腹透本身還會(huì)有導(dǎo)致腹部損傷、胎膜剝離、羊水過多及宮內(nèi)胎兒死亡等的可能。每次減少腹透液量（1.5 L），每天增加腹透次數(shù)（5～7次），同時(shí)增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、控制血壓、改善貧血、糾正酸中毒及強(qiáng)化母兒監(jiān)護(hù)，行腹透的患者也能成功分娩。相對(duì)于HD，腹透對(duì)胎兒產(chǎn)生的不良影響小，且在新生兒存活率和早產(chǎn)率上與HD患者無顯著差別，但腹透患者更易發(fā)生新生兒低體重。

4 小結(jié)

CKD與妊娠關(guān)系十分密切，CKD患者妊娠期時(shí)易導(dǎo)致原有腎臟病的復(fù)發(fā)或加重、血壓的升高、新生兒早產(chǎn)率及低體重兒的發(fā)生率明顯增加、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限、胎盤早剝、胎死宮內(nèi)等一系列的不良影響。醫(yī)生需合理掌握相關(guān)藥物的使用，謹(jǐn)慎用藥，并針對(duì)CKD患者妊娠期的個(gè)體情況選擇合理的治療方案，加強(qiáng)孕期管理，定期監(jiān)測(cè)，提高新生兒的存活率，優(yōu)化妊娠結(jié)局。CKD女性建議采取計(jì)劃性妊娠措施并進(jìn)行孕前的相關(guān)咨詢，避免不良妊娠的后果。相信隨著醫(yī)學(xué)治療水平的發(fā)展，腎臟替代療法的運(yùn)用、高危妊娠期間的規(guī)范化管理及新生兒醫(yī)護(hù)水平的提高，CKD女性成功妊娠，娩出健康胎兒的可能性越來越高。