抗腫瘤類藥物在眼科疾病的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

蔣姣姣 丁芝祥 邱梅園

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，廣西桂林 541001

抗腫瘤藥物作用的研究，一直是近年來研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物的作用機(jī)制有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制新生血管生成、影響相關(guān)蛋白和酶的功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等[1]，根據(jù)抗腫瘤藥物的藥理作用機(jī)制可分為細(xì)胞毒類藥物、單克隆抗體、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、新生血管抑制劑、基因治療等[2]。許多眼科疾病與增殖代謝、新生血管生成密切相關(guān)，抗腫瘤藥物的特殊作用機(jī)制使其早用于眼科疾病，如青光眼濾過手術(shù)、翼狀胬肉手術(shù)，新生血管疾病如角膜新生血管（corneal neovascularization，CNV）、年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）、息肉狀脈絡(luò)膜病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）等。本文就抗腫瘤藥物的抑制增殖代謝及抑制新生血管生成這兩個方面作用在常見眼部相關(guān)疾病中的臨床治療進(jìn)行簡要綜述。

1 抗增殖代謝

1.1 青光眼

小梁切除術(shù)是臨床上最常用的原發(fā)性青光眼的經(jīng)典治療術(shù)式，術(shù)后手術(shù)區(qū)域組織成纖維細(xì)胞增生形成瘢痕，導(dǎo)致濾過道狹窄甚至阻塞。傳統(tǒng)小梁切除術(shù)聯(lián)合抗瘢痕藥使用可以有效降低術(shù)后瘢痕形成，較單純小梁切除術(shù)治療效果更佳[3]。

絲裂霉素（mitomycin，MMC）作為一種細(xì)胞周期非特異性的烷化劑類抗腫瘤藥物，主要是通過抑制成纖維細(xì)胞增生抗瘢痕化來保持濾過道通暢，這使得MMC聯(lián)合小梁切除術(shù)成為治療青光眼的有效手段[4]，這已經(jīng)在世界范圍基本形成共識，并且在臨床上取得較好療效[5]。但MMC對正常增殖的細(xì)胞及靜止期的細(xì)胞也會產(chǎn)生抑制，因此對于原發(fā)性青光眼患者首次手術(shù)應(yīng)使用低濃度MMC[6]。對于難治性青光眼，引流閥植入術(shù)中應(yīng)用MMC卻對于提高術(shù)后效果無明顯作用，可能與引流閥作為一異物長期持續(xù)刺激周圍結(jié)膜鞏膜組織，引起的纖維化反應(yīng)超過MMC抗纖維化作用相關(guān)[5]。另外一種和MMC被國內(nèi)外公認(rèn)的廣泛應(yīng)用于臨床的抗瘢痕藥物是5-氟尿嘧啶（5-FU），青光眼濾過術(shù)中聯(lián)合使用5-FU可提高手術(shù)成功率，減少術(shù)后并發(fā)癥，安全性較高[7]；但是5-FU特異性地作用于細(xì)胞周期S期，未處于S期的細(xì)胞可再生瘢痕化阻塞濾過通道，因此在傷口愈合的兩周內(nèi)需多次結(jié)膜下注射，較MMC抗瘢痕作用稍弱。

近年來貝伐單抗（bevacizumab，BVZ）在青光眼濾過手術(shù)的基礎(chǔ)及臨床研究中取得了較好的療效，主要是通過降低人類血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的生物活性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂來阻斷新生血管形成，它是世界上首個批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑，最初用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸及直腸癌[8]。青光眼手術(shù)中結(jié)膜新生血管化和成纖維細(xì)胞的遷移是導(dǎo)致濾過泡失敗的直接原因，濾過手術(shù)失敗患者Tenon囊組織中VEGF表達(dá)量增加，表明抗VEGF治療可提高青光眼濾過手術(shù)成功率[9]。目前BVZ在青光眼濾過術(shù)中常用的給藥途徑為術(shù)畢結(jié)膜下注射，對于難治性青光眼或新生血管性青光眼前房或玻璃體腔注射BVZ也取得很好的療效[10-11]。BVZ聯(lián)合MMC、5-FU治療青光眼濾過手術(shù)較BVZ單獨治療效果更佳，而較抗代謝藥單獨使用療效需進(jìn)一步確認(rèn)[8]。

1.2 翼狀胬肉

翼狀胬肉是眼科常見眼表疾病，術(shù)后因為炎癥反應(yīng)、殘留的纖維細(xì)胞、角膜緣干細(xì)胞缺乏、角結(jié)膜創(chuàng)面愈合等因素可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增生及新生血管生長，故復(fù)發(fā)率高，目前用于防治翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物有MMC、5-FU、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、抗新生血管藥物等。

MMC可抑制成纖維細(xì)胞增殖減少復(fù)發(fā)，自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合低濃度（0.2 mg/ml）MMC局部使用較單純結(jié)膜移植更能降低復(fù)發(fā)率，提高翼狀胬肉的治愈率[12]。但MMC可使角鞏膜溶解變薄、延遲創(chuàng)面愈合，因此手術(shù)聯(lián)合MMC最好應(yīng)用于易復(fù)發(fā)或頑固性原發(fā)性翼狀胬肉治療。5-FU雖然作用較MMC弱，但毒性小價格低，局部、短時、一次性、小劑量5-FU棉片敷貼結(jié)膜創(chuàng)面可明顯預(yù)防胬肉的復(fù)發(fā)、減低復(fù)發(fā)率[13]。術(shù)后滴用BVZ滴眼液或結(jié)膜下注射BVZ只能短期延遲胬肉復(fù)發(fā)，但不能阻止復(fù)發(fā)，可能與胬肉發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多個通路及因子有關(guān)，單一抑制VEGF因子效果有限[13]。

1.3 增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變（proliferative vitreoretinopathy，PVR）

PVR是孔源性視網(wǎng)膜脫離或外傷后由于玻璃體及視網(wǎng)膜表面的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖和收縮，造成牽拉性視網(wǎng)膜脫離的病變，現(xiàn)階段用于PVR防治的藥物主要有抗腫瘤藥、抗炎藥、抗生長因子藥物等。

目前5-FU及低分子肝素已被用于PVR防治，在玻璃體切除術(shù)中眼內(nèi)注射5-FU聯(lián)合低分子肝素，不僅可預(yù)防PVR發(fā)生還可有效提高術(shù)后視網(wǎng)膜復(fù)位率[14]。也有研究[15]表明，術(shù)中使用5-FU無法提高手術(shù)率甚至可降低術(shù)后視力、延長角膜水腫時間，因此建議5-FU只用于術(shù)后可能形成較大視網(wǎng)膜瘢痕病例。柔紅霉素、阿霉素均能抑制細(xì)胞增生，但對人體的毒性作用及給藥劑量、濃度難以控制，因此限制了在臨床的應(yīng)用[16]。

1.4 淚道阻塞

淚道阻塞性疾病多由感染、炎癥、結(jié)石、腫瘤等引起，目前對淚道疾病治療主要是從解剖上疏通淚道。

MMC可有效抑制纖維細(xì)胞增生、減少瘢痕形成導(dǎo)致的阻塞，在順行淚道引流管置入治療上淚道阻塞中應(yīng)用MMC可有效提高手術(shù)效果，避免管腔粘連，維持淚道通暢，防止遠(yuǎn)期再阻塞[17]。對于行鼻腔淚囊吻合術(shù)的患者[18]，吻合口處使用MMC棉球48 h觀察6個月未發(fā)生吻合口粘連閉鎖，吻合口周圍組織亦無變黑壞死現(xiàn)象，達(dá)到滿意效果，提高手術(shù)遠(yuǎn)期治愈率，這與MMC能有效抑制創(chuàng)面肉芽組織形成和瘢痕增生有關(guān)。5-FU也可抑制成纖維細(xì)胞增生，阻止術(shù)區(qū)結(jié)締組織再生，在鼻淚道阻塞患者中行鼻淚管支架逆行置入手術(shù)中使用5-FU可優(yōu)化手術(shù)療效，減少術(shù)后淚道阻塞發(fā)生率，減少造口閉合，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[19]。

2 抑制新生血管生成

2.1 角膜新生血管

CNV主要是因為感染、炎癥、手術(shù)、外傷等引起血管生長因子和抑制因子失衡，導(dǎo)致血管生長因子占主導(dǎo)而造成的正常角膜血管化，治療CNV的藥物有免疫調(diào)節(jié)劑、抗VEGF藥、酪氨酸激酶抑制劑等[20]。

BVZ作為新生血管抑制劑在CNV中取得了很好的臨床效果，結(jié)膜下注射和局部滴用BVZ都能顯著減少CNV面積，早期使用較晚期使用效果更好，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)對淺層CNV療效優(yōu)于深層，隨訪15個月發(fā)現(xiàn)滴眼比結(jié)膜下注射效果更加穩(wěn)定[21-22]。但是BVZ作用時間短通常需再次注射，為了避免反復(fù)使用帶來的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)建議重復(fù)兩次治療為宜[23]。局部滴用BVZ一個月后可能出現(xiàn)角膜上皮損傷、角膜基質(zhì)變薄，并隨著BVZ劑量增加、時間延長而增加，因此BVZ宜低劑量短期使用、并且避免對角膜上皮不完整者使用BVZ[24]。有研究者發(fā)現(xiàn)使用另外一種抗新生血管藥物阿柏西普局部滴眼可以減少大鼠角膜堿燒傷引起的CNV，在臨床上研究相對較少[25]。

2.2 虹膜新生血管及新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）

NVG最常繼發(fā)于增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）及眼缺血綜合征，眼部病理性缺血、缺氧使房水、玻璃體VEGF水平升高，促使新生血管形成，因此抗VEGF治療在NVG治療中具有一定療效[9]。

對于NVG患者在前房內(nèi)注射BVZ可有效消退虹膜新生血管，為全視網(wǎng)膜光凝及青光眼濾過手術(shù)治療爭取了寶貴的時間窗，對角膜內(nèi)皮是安全的[26]。而在玻璃體腔注射BVZ能有效穩(wěn)定虹膜新生血管，并能控制單純虹膜新生血管形成和早期房角關(guān)閉的NVG的眼壓，對于晚期NVG，玻璃體腔注射BVZ雖然無法控制眼壓到理想水平，但可作為NVG外科手術(shù)的輔助手段。阿柏西普聯(lián)合治療NVG并不多見。雖然抗VEGF治療可促使新生血管消退促進(jìn)NVG早期手術(shù)，但是若反復(fù)使用可造成眼壓持續(xù)升高，這些藥物在青光眼外科手術(shù)中應(yīng)用廣泛，但其確切作用需要更長期隨訪及大樣本研究[27]。

2.3 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜新生血管疾病

可以引起視網(wǎng)膜新生血管的疾病有PDR、CRVO、早 產(chǎn) 兒 視 網(wǎng) 膜 病 變（retinopathy of prematurity，ROP）、視網(wǎng)膜血管瘤等。AMD、PCV、病理性近視等可繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）。視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜新生血管疾病多與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜局部缺血缺氧，導(dǎo)致異常新生血管生成有關(guān)。

BVZ最早用于眼科是治療滲出性AMD，在2005年7月美國視網(wǎng)膜?？颇陼嫌醒芯空呤状翁岢霾Ａw內(nèi)注射BVZ治療濕性AMD和中央靜脈阻塞引起人們的關(guān)注[28]。之后國內(nèi)外大量臨床研究表明[29-31]，玻璃體腔注射BVZ治療眼底新生血管性疾?。―R、RVO、AMD、病理性近視、血管樣條紋繼發(fā)CNV）安全有效，可以減輕黃斑出血、水腫、滲出，促使視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜新生血管消退，提高患者視力延緩病情發(fā)展，但仍要注意玻璃體腔注射所產(chǎn)生的眼內(nèi)炎、眼壓增高、視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、系統(tǒng)性不良反應(yīng)等[32]。一項前瞻性、多中心隨機(jī)對照研究表明對于Ⅰ區(qū)3期+ROP的患者，BVZ玻璃體腔注射療效及預(yù)后優(yōu)于激光光凝術(shù)，注藥后異常血管及嵴消退，正常視網(wǎng)膜血管可繼續(xù)生長發(fā)育至鋸齒緣[33]。2017年美國的眼科學(xué)會公布的一項聲明也提出對于Ⅰ區(qū)ROP抗VEGF藥物治療可以作為初始治療[34]。

阿柏西普與VEGF-A結(jié)合親和力高，在體內(nèi)半衰期長，給藥次數(shù)相對較小，與單抗類藥物相比可減少注射次數(shù)降低感染風(fēng)險及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2014年美國FDA和歐洲EMA相繼批準(zhǔn)了阿柏西普的3個適應(yīng)癥，濕性AMD、RVO繼發(fā)黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫[35]。大量回顧性、前瞻性的大型臨床研究[31-32，36]表明，阿柏西普在 AMD、DME、RVO、高度近視繼發(fā)CNV中取得很好療效，也不斷應(yīng)用于ROP、PCV、脈絡(luò)膜炎、中心凹旁毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、白塞病激發(fā)CNV等眼底血管性疾病的治療，可減輕黃斑水腫、恢復(fù)黃斑形態(tài)結(jié)構(gòu)、抑制新生血管形成，提高患者視力和生活質(zhì)量。但是阿柏西普作為一種新型的抗VEGF藥物用于治療眼科疾病隨訪時間短、數(shù)據(jù)和經(jīng)驗積累有限，還需大量的臨床試驗及長期隨訪來評估其安全性和有效性。

3 展望

臨床上常用的抗腫瘤藥物雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理不同，但都能通過干擾抑制細(xì)胞生長、代謝、增殖等過程，最終觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡通路而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。而用于眼部的抗腫瘤類藥物很多，一部分藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，一部分也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，為了增加和延長療效、減少眼內(nèi)毒性并制成各種緩釋試劑。但由于大部分藥物對人眼的毒性反應(yīng)還沒有完全控制，以及藥物的劑量等原因限制了藥物的臨床應(yīng)用。因此使用抗腫瘤藥物來治療眼部相關(guān)疾病仍需要更深入的基礎(chǔ)研究和臨床實踐，還需要多學(xué)科包括藥物、化學(xué)、材料、眼科的交叉合作，開發(fā)出新的安全有效的眼內(nèi)給藥體系。