克羅恩病中外研究進(jìn)展綜述

李冬琳 管忠安

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科，山東濟(jì)南 250000

克羅恩病（Crohn's disease，CD）最早由Crohn、Ginzterg和Oppenheime于1932年提出，此后，其名稱經(jīng)歷了“節(jié)段性腸炎”“局限性腸炎”“腸壁慢性全層炎”“克隆氏病”等演變，最終于1973年被世界衛(wèi)生組織（WHO）定名為克羅恩病。

1 發(fā)病特點(diǎn)及臨床癥狀

本病為慢性反復(fù)性疾病，青年人多發(fā)，男女比為1∶2.3，女性略多于男性。起病隱匿，早期僅為間歇性腹部不適甚至無(wú)癥狀。從出現(xiàn)癥狀到確診，平均約1～3年。CD可發(fā)生于消化道任何部位，但以回腸末端與右側(cè)結(jié)腸為主，后期可嚴(yán)重干擾腸功能，帶來(lái)不可逆性損傷。主要癥狀為腹痛、腹瀉或排便困難、里急后重感、50%患者伴膿血便，腹痛開始為陣發(fā)性或痙攣性，后發(fā)展為持續(xù)性鈍痛?；啬c病變常表現(xiàn)為右下腹疼痛，進(jìn)食后加重。偶可伴發(fā)熱、惡心等全身癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生消化道梗阻、穿孔、出血甚至癌變。長(zhǎng)期發(fā)病會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性消瘦和營(yíng)養(yǎng)不良，如患者未成年還會(huì)影響生長(zhǎng)發(fā)育。也可伴有腸外癥狀，如眼部、口腔、關(guān)節(jié)、皮膚、肺、肝、膽、肛周病變及子宮外炎和癲癇等[1]。此外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CD患者的壓力疼痛閾值低于常人，且女性低于男性[2]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

CD具體病因至今未明，目前認(rèn)為其由多種因素共同作用而成。也有基因關(guān)聯(lián)研究認(rèn)為細(xì)胞自噬過(guò)程中，編碼紊亂、NOD2變異與CD發(fā)病有關(guān)[3]。其發(fā)病因素主要有以下幾點(diǎn)。

2.1 地理因素

總體來(lái)看歐美發(fā)病率遠(yuǎn)高于亞洲國(guó)家且城市高于農(nóng)村。這可能由于城市環(huán)境污染更為嚴(yán)重，且人口密布，更利于病原體傳播。

2.2 飲食與藥物因素

歐美與亞洲國(guó)家發(fā)病率不同，除地理因素外，極可能是二者飲食結(jié)構(gòu)差異引起，冷藏冷凍食物中的嗜冷菌是引起CD的重要因素。長(zhǎng)期、高頻率服用非甾體類抗炎藥會(huì)顯著增加患CD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究表明吸煙者更易患CD[4]。

2.3 微褶皺細(xì)胞（microfold cell，M細(xì)胞）損壞

M細(xì)胞起源于小腸微絨毛旁隱窩內(nèi)的干細(xì)胞，能與吸收上皮細(xì)胞共同形成限制性屏障，其能縮短外緣物質(zhì)跨胞轉(zhuǎn)運(yùn)距離從而更多攝取抗原引發(fā)免疫應(yīng)答[5]。Fujimura等指出CD患者大量破裂M細(xì)胞透過(guò)基底膜孔進(jìn)入腸道，病原體與相關(guān)免疫細(xì)胞直接接觸，誘發(fā)免疫應(yīng)答。

2.4 腸道菌群變化

CD患者腸道內(nèi)菌群種類和數(shù)量發(fā)生巨大改變，微生態(tài)平衡被打破，黏膜屏障和免疫功能被破壞，黏膜通透性增加，誘發(fā)腸道炎癥[6-7]。

2.5 上皮屏障破壞

上皮屏障可有效抑菌并保持腸上皮組織完整性，而促炎因子會(huì)破壞此屏障，損傷腸道。

2.6 免疫功能紊亂與低下

研究發(fā)現(xiàn)Treg、Th1、Th17細(xì)胞數(shù)量與腸道免疫功能密切相關(guān)，它們?cè)谏頎顟B(tài)下保持平衡，但在CD患者體內(nèi)平衡被打破，使得促炎因子釋放、免疫功能紊亂。同時(shí)，一種免疫新機(jī)制認(rèn)為，CD患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞在移向炎癥物質(zhì)時(shí)明顯延遲，細(xì)菌清除時(shí)間遠(yuǎn)大于正常人，Smith等[8]通過(guò)標(biāo)記大腸桿菌試驗(yàn)證實(shí)了此觀點(diǎn)。中性粒細(xì)胞無(wú)法聚集導(dǎo)致炎癥特征出現(xiàn)，CD也因此被認(rèn)為是對(duì)感染產(chǎn)生無(wú)效免疫應(yīng)答的“低炎癥”疾病[9]。

2.7 腸系膜發(fā)生變化

CD好發(fā)的回結(jié)腸區(qū)正是人體最大腸系膜區(qū)，此處脂肪大量積累，且CD患者的腸系膜增厚并縮短，脂肪組織更易延展包裹腸管[10]。Sheehan等[11]研究證實(shí)腸系膜脂肪包裹伴纖維化、肌化等與CD發(fā)病密切相關(guān)。此外，腸系膜淋巴管代償性增生造成淋巴引流不暢，樹突和抗原細(xì)胞聚集誘發(fā)T細(xì)胞免疫應(yīng)答都是CD可能病因。

3 診斷

CD診斷不能單獨(dú)依靠某個(gè)指標(biāo)，需結(jié)合癥狀、影像學(xué)、病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合判斷。典型鏡下表現(xiàn)為：跳躍式、節(jié)段式病變且偏側(cè)受累?？v行裂隙樣潰瘍，非干酪樣肉芽腫呈鋪路石樣，慢性炎癥呈局灶或片狀分布，黏膜基底漿細(xì)胞增多，淋巴濾泡增生，回盲瓣狹窄。但需注意早期患者常缺乏典型表現(xiàn)而僅有阿弗他潰瘍，易被誤診。CT、MR腸道成像（CTE、MRE）可觀察腸腔和腸外有無(wú)管壁分層、腸系膜血管增生的“梳樣征”，此改變可先于臨床或內(nèi)鏡下典型癥狀出現(xiàn)，故對(duì)CD診斷來(lái)說(shuō)極具價(jià)值。實(shí)驗(yàn)室檢查包括各種血清和糞便炎性標(biāo)志物，如抗釀酒酵母抗體（ASCA）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗乙糖苷殼糖抗體（ACCA）、糞便鈣衛(wèi)蛋白、抗鞭毛蛋白IgG等。上述標(biāo)志物陽(yáng)性時(shí)應(yīng)行腸鏡和病理學(xué)檢查[12-13]。研究表明，小腸MR灌注成像能發(fā)現(xiàn)早期局部血管滲透性改變[14]。腹部超聲能動(dòng)態(tài)顯示腸道蠕動(dòng)情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)蠕動(dòng)異常和腸壁有無(wú)僵硬[15-17]。美國(guó)超聲攝影新技術(shù)無(wú)需口服對(duì)比劑且無(wú)電離輻射，值得推廣運(yùn)用。此外，膠囊內(nèi)窺鏡檢查在早期診斷小腸黏膜病變中獨(dú)具敏感度，其聯(lián)合糞鈣衛(wèi)蛋白定量檢測(cè)，可有效提高早診率，但其對(duì)腸腔及肛門狹窄患者有滯留風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)法取活檢，故臨床應(yīng)用受限[18]。近年來(lái)利用測(cè)序技術(shù)監(jiān)測(cè)腸道糞便菌群變化得到認(rèn)可[19]。此外，對(duì)于不明原因回盲部慢性潰瘍或長(zhǎng)期腹痛、排便習(xí)慣改變者應(yīng)定期隨訪和篩查。

4 分期

國(guó)際巴黎專家共識(shí)把早期CD定義為確診后18個(gè)月內(nèi)無(wú)并發(fā)癥且未使用影響病程藥物的階段。此分期存在一定缺陷，因CD患者在確診前炎癥持續(xù)時(shí)間相差迥異，二者療效截然不同[20-21]。李世榮[22]認(rèn)為應(yīng)把有病理、血清學(xué)證據(jù)但未達(dá)確診條件，已確診但無(wú)并發(fā)癥，已確診且伴并發(fā)癥這3種階段依次分為前期（0期）、早期（Ⅰ期）、進(jìn)展期（Ⅱ期）。此分期可更全面完善地反映疾病狀態(tài)。此外，CD還分活動(dòng)期和靜止期?；顒?dòng)期特征為：杯狀細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，隱窩上皮增生，黏膜表面潰瘍；靜止期特征為：隱窩結(jié)構(gòu)紊亂，腺體、腸壁纖維組織增生[23-24]。正確判斷分期是選擇適宜治療方案的基礎(chǔ)。

5 治療

CD目前無(wú)法根治，治療僅停留于緩解癥狀，主要手段有以下幾方面。

5.1 傳統(tǒng)藥物治療

包括氨基水楊酸類（ASA）、糖皮質(zhì)激素（GCS）、免疫抑制劑和腸道菌群藥物[25]。ASA、GCS分別為輕、中度活動(dòng)期CD首選藥物；免疫抑制劑可用于術(shù)后緩解癥狀及降低復(fù)發(fā)率；腸道菌群藥物能平衡菌群、降低促炎因子釋放[26]。

5.2 生物制劑

抗腫瘤壞死因子（TNF-α）可擴(kuò)大炎癥反應(yīng)加速細(xì)胞凋亡，是最常用生物制劑之一，研究證實(shí)早期降階梯使用療效理想[27]。包括英夫利昔單抗、妥珠單抗等；抗黏附分子與抗白細(xì)胞介素藥物也可用于CD治療，其中IL-12、IL-23可誘導(dǎo)相關(guān)免疫因子下調(diào)而減輕炎癥反應(yīng)，具有一定前景[28]。

5.3 新型小分子藥物

其能輕易透過(guò)細(xì)胞膜、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且半衰期短，可減少炎癥因子產(chǎn)生或抑制炎癥基因表達(dá)。包括Janus激酶抑制劑（JAK）、磷酸二酯酶4抑制藥（PDE4）和鞘氨酸-1-磷酸受體調(diào)節(jié)藥（SIP）。

5.4 中藥及針灸治療

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為CD為虛實(shí)夾雜，應(yīng)做到扶正與祛邪并重。韓捷主張辨期論治，早期宜“通”，中后期宜“補(bǔ)”，分階段通補(bǔ)兼施[29]。而針灸可調(diào)節(jié)關(guān)鍵mRNA表達(dá)，抑制炎癥因子釋放，同時(shí)研究顯示針灸還可通過(guò)減少患者焦慮抑郁等負(fù)面情緒來(lái)幫助病情緩解[30-31]。中藥及針灸療法副作用低且作用于整體，值得臨床推廣。

5.5 營(yíng)養(yǎng)支持治療

CD患者由于長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)病，常出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良和消瘦而影響預(yù)后。故在其他療法基礎(chǔ)上進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持利于康復(fù)。其分為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）和腸外營(yíng)養(yǎng)治療（PN）。EN為首選，但當(dāng)EN不耐受、有禁忌證或無(wú)法提供＞60%的能量需求時(shí)，需與PN聯(lián)用[32]。

5.6 手術(shù)治療

當(dāng)保守治療無(wú)效或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，已達(dá)到適宜時(shí)機(jī)且患者能耐受手術(shù)時(shí)，可采用手術(shù)治療。CD患者可出現(xiàn)肛周膿腫、肛瘺、直腸陰道瘺等穿透性病變；也可出現(xiàn)潰瘍、狹窄、腫瘤等非穿透性病變；應(yīng)根據(jù)具體病情決定手術(shù)與否及合理術(shù)式。狹窄所致梗阻及穿透性病變大多難以避免手術(shù)，手術(shù)應(yīng)在解除癥狀的基礎(chǔ)上把損傷降到最低[33]。

5.7 其他療法

研究顯示維生素D、姜黃素、w-3多不飽和脂肪酸均有助于降低CD復(fù)發(fā)率；另外，根據(jù)腸腦相互作用觀點(diǎn)，可適當(dāng)運(yùn)用抗抑郁藥物[34]。造血干細(xì)胞移植術(shù)可能也利于CD治療，但有待進(jìn)一步考證。

6 總結(jié)

CD目前無(wú)法被根治，也無(wú)特效藥物和特定治療方案，多學(xué)科、多方案聯(lián)合并隨癥靈活運(yùn)用才能取得最佳療效。相信隨著理論和臨床的進(jìn)步，對(duì)其認(rèn)識(shí)和診治會(huì)不斷完善。