基于陰陽理論探究自噬在高血壓中的作用

方俊鋒，金 政，吳 偉

高血壓是一種進行性“心血管綜合征”，其特征是動脈血壓持續(xù)升高[1]。高血壓容易損傷病人心臟、腦和腎等靶器官，已經(jīng)成為全球范圍的健康問題[2]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學在高血壓治療領(lǐng)域取得了一些進展，但其發(fā)病率、知曉率、治療率和控制率尚未出現(xiàn)轉(zhuǎn)折點[3-4]。因此，尋找有效的干預(yù)靶點已成為治療高血壓的新方向。自噬是細胞的自我保護措施，便于應(yīng)對各種情況的發(fā)生，具有調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)的作用，在心血管疾病領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用[5]。

中醫(yī)陰陽學說是用以闡述“天人合一”整體觀以及“恒動”理念的中醫(yī)理論體系。所謂“天人合一”，即將大自然、人、社會作為一個整體來對待。人體是一個有機的整體，生命與疾病的生、發(fā)、傳、變都是陰陽之間微妙的變動產(chǎn)生的結(jié)果。另外，《素問·天元紀大論》有云：“動靜相召，上下相臨，陰陽相錯，由變而生也”。此與陰陽轉(zhuǎn)化、對立、消長的恒動過程相似，人體的生理病理發(fā)生也在不斷變化。自噬的促進與抑制雙重作用及維持動態(tài)平衡過程是中醫(yī)陰陽對立制約、互根互用的體現(xiàn)。機體達到“陰平陽秘”為中醫(yī)防治疾病的最終目的，故陰陽的失衡在高血壓的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵意義。因此，從中醫(yī)陰陽理論出發(fā)探索自噬在高血壓中的作用具有重要意義。

1 中醫(yī)陰陽理論

陰陽理論是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的重要組成部分之一，也是中醫(yī)哲學唯物辨證法的核心內(nèi)容，是基于自然觀察而對天地、晝夜、向陽與背陽事實和規(guī)律的認識和總結(jié)。目前所出現(xiàn)最早記載“陽”字的文物為商代甲骨文，“陰”字出現(xiàn)在周代的金文中，從春秋時期開始出現(xiàn)了“陰陽”兩字聯(lián)用，此時的陰陽概念指的是自然地理方位，而陰陽哲學概念的出現(xiàn)始于《太一生水》。戰(zhàn)國時期百家爭鳴，道家與儒家、法家、各家等各派交流融合，陰陽思想開始發(fā)生變化，歸納、升華、抽象為標示對立屬性的概念?！吨芤紫缔o上》將“陰陽”推向了哲學本體論的層面，并明確提出了“一陰一陽”，此時的陰陽理論解釋了宇宙的起源，陰陽結(jié)合起來產(chǎn)生了一切；與此同時《易傳》認為，萬物的形成和變化都是由陰陽對立的變化引起的。陰陽的提升是兩個方面，代表著相互關(guān)聯(lián)的事物或同一事物的內(nèi)在矛盾，使得陰陽觀念更為系統(tǒng)化、理論化，逐漸發(fā)展成相對完善的一種思維體系。陰陽理論滲透到醫(yī)學中主要體現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，其明確指出陰陽是物質(zhì)運動的驅(qū)動力，包括對立統(tǒng)一，交感相錯；互根互用，勝復(fù)轉(zhuǎn)化；動靜升降，消長平衡。其后，中醫(yī)的陰陽學說得到了長足的發(fā)展，進一步發(fā)展為以下幾個方面：人與自然的陰陽，即人與天的關(guān)系，人與自然統(tǒng)一的陰陽規(guī)律；人體本身的陰陽，即人的生命運動的陰陽特性和規(guī)律；陰陽病的病變，即陰陽特征和人類健康與疾病發(fā)展變化的規(guī)律；防治陰陽，即病變表現(xiàn)于臨床的陰陽，以及對其進行防治的規(guī)律；方藥陰陽，即方藥、針灸等防治手段的陰陽特性和規(guī)律。綜上可知，陰陽理論對中醫(yī)臨床醫(yī)學具有重要指導(dǎo)意義。

2 高血壓與陰陽的相關(guān)性

古代文獻中并無高血壓病名的相關(guān)記錄，然而根據(jù)病人癥狀表現(xiàn)，高血壓屬于中醫(yī)學“眩暈”范疇。“眩暈”的解釋分為“?！迸c“暈”，統(tǒng)稱為“眩暈”。明代·張景岳在《景岳全書》記載：“頭眩雖屬上虛，然不能無涉于下。蓋上虛者，陽中之陽虛也；下虛者，陰中之陽虛也”及“陽失陰而離者，不補陰何以收散亡之陽；水失火而敗者，不補火何以延垂寂之陰？此又陰陽相濟之妙用也”，提示陰陽的變化與眩暈病密切相關(guān)，陰陽平衡是維持血壓正常的必要條件。

中醫(yī)學認為，陰陽為萬物對立統(tǒng)一之根本所在，陰陽合和交感，而生萬物。正如“陰靜陽躁，陽生陰長，陽殺陰藏。陽化氣，陰成形。寒極生熱，寒氣生濁，清氣在下，則生飧泄；濁氣在上，則生月真脹。此陰陽反作，病之從逆也”，所謂“和”，指的是陰與陽相互順接，陰平陽秘，使整個人體處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)；相反，如若陰與陽不能互為依托、銜接順暢，則出現(xiàn)陰陽失衡的局面，百病由生。陰陽偏盛偏衰是疾病產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，陰陽失衡百病始生，正如《景岳全書·陰陽篇》所云：“凡診病施治必先審陰陽，乃為醫(yī)道之綱，陰陽無謬，治焉有差。醫(yī)道雖繁而可以一言蔽之者，曰陰陽而已”，眩暈的辨證應(yīng)以陰陽為綱，陰陽失衡、臟腑功能失調(diào)乃眩暈病機關(guān)鍵，高血壓發(fā)病與腎、肝、脾密切相關(guān)，發(fā)于腎則陰虛陽浮，虛陽外越，發(fā)于肝則肝陽過亢，陽損及陰，發(fā)于脾則陽虛水停，聚而為痰飲。故治療高血壓根本在調(diào)整人體內(nèi)在氣血陰陽，以達到“陰平陽秘，精神乃治”。治以燮理陰陽為本，輔以損其有余，補其不足，以恢復(fù)陰陽平衡。因此，陰陽的失衡及調(diào)整與高血壓的發(fā)生和論治密切相關(guān)。

3 自噬對高血壓的作用

原發(fā)性高血壓的早期預(yù)防和及時干預(yù)，對控制其發(fā)病率和緩解病人的狀況起到了重要作用。研究表明，血管結(jié)構(gòu)和功能的異常是高血壓發(fā)生的早期病理機制，其中血管內(nèi)皮細胞損傷主導(dǎo)的血管功能改變在高血壓發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[6-8]，而自噬在血管內(nèi)皮細胞凋亡的調(diào)控中可能發(fā)揮著重要作用。另一方面，血管平滑肌細胞(VSMC)是血管壁的主要成分，在阻力血管中有助于維持血管張力，從而調(diào)節(jié)血壓以及氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)向周圍組織的分布，高血壓病變中的反應(yīng)性物質(zhì)、生長因子、細胞因子等促使VSMC激活自噬，因此，VSMC中自噬的調(diào)控可能具有重要的治療意義[9]。而過度自噬會清除必需的細胞因子，可能引起細胞死亡并導(dǎo)致高血壓性心臟病[10]。

迄今為止，高血壓發(fā)生的具體機制尚未完全闡明，從細胞自噬角度探討高血壓的潛在機制，已成為研究高血壓的熱點領(lǐng)域，目前已有相關(guān)研究提示，細胞自噬水平與高血壓的發(fā)生發(fā)展具有一定的關(guān)聯(lián)。其中miRNA得到了廣泛研究，其參與調(diào)控細胞增殖、分化、衰老、凋亡等過程，在高血壓的發(fā)展過程中多個miRNA分子的表達發(fā)生變化，在心腦血管損傷中具有臨床診斷價值[11]。研究發(fā)現(xiàn)外周血中miR-199a-5p的表達與高血壓的嚴重程度呈正相關(guān)。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路的激活可引起UNC-51樣激酶1(ULK1)的磷酸化和自噬的激活[12]，miR-199a-5p通過下調(diào)AMPK/ULK1信號通路的活性抑制血管內(nèi)皮細胞的自噬，促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡，加重血管內(nèi)皮損傷[13]。一項涉及高血壓病人的全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，與高血壓相關(guān)的損傷調(diào)控自噬調(diào)節(jié)基因存在一個常見變異[14]。有臨床試驗表明，自噬活性的缺陷或自噬反應(yīng)的過度激活都可以導(dǎo)致細胞穩(wěn)態(tài)的紊亂和凋亡過程的啟動[15]。

以往的體內(nèi)外研究表明，保持在生理水平上的自噬是維持心肌細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必需的。心肌的自噬反應(yīng)在生理和病理過程中可能具有雙重作用[16]。不受控制或過度活動的自噬可能導(dǎo)致必要細胞成分損傷，最終導(dǎo)致心肌細胞的程序性死亡[17]，因此，對心肌自噬活性的調(diào)控成為另外一個防治心肌肥厚和心力衰竭的新靶點，研究表明，腎臟去神經(jīng)支配(RD)是治療頑固性高血壓的一種新的治療策略，腎去神經(jīng)支配可能通過減弱過度激活的細胞自噬反應(yīng)減輕高血壓所致的左室肥厚[18-21]，但RD對心肌自噬反應(yīng)調(diào)解作用的信號通路尚需進一步研究。另有研究表明，高血壓前期自發(fā)性高血壓大鼠腸系膜內(nèi)皮功能障礙至少部分歸因于血管組織的過度自噬。中藥何首烏中具有心血管保護作用的白藜蘆醇類似物四羥基二苯乙烯苷(TSG)通過激活蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路抑制自噬，從而部分修復(fù)微血管內(nèi)皮功能障礙，提示TSG可能用于保護血管功能免受高血壓前期亞臨床改變的影響[22]。還有研究表明自發(fā)性高血壓大鼠腦內(nèi)自噬被激活，而血管緊張素-(1-7)處理4周后自噬活性明顯減弱，提示血管緊張素-(1-7)的慢性治療可能有助于預(yù)防高血壓引起的腦內(nèi)過度自噬激活[23]。相對地，自噬在高血壓引起的心肌肥厚中被激活[24-25]，自噬可能具有心臟保護作用，在衰竭的心臟中激活自噬可能是一種適應(yīng)性反應(yīng)，若自噬不足則使心臟對心肌病表現(xiàn)出更高的敏感性[26-27]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對自發(fā)性高血壓大鼠左室功能和結(jié)構(gòu)的改善可能部分通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR信號通路增強心臟自噬而實現(xiàn)[28]。另有研究表明，纈沙坦在調(diào)節(jié)腎血管性高血壓所致高血壓心臟病的心肌自噬和線粒體轉(zhuǎn)換方面具有新的潛在作用，研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦改善左心室肥厚和心肌微循環(huán)與恢復(fù)自噬活性有關(guān)[29]。

4 基于陰陽理論探討細胞自噬

自噬是細胞降解自身“毒物”的過程，將“消化”的物質(zhì)轉(zhuǎn)為能量，維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，適應(yīng)各種因素導(dǎo)致的惡劣環(huán)境[30]。其不同于一般形式的細胞死亡模式，是受上游靶基因調(diào)控的程序性“自食”過程。大多數(shù)組織中都存在基礎(chǔ)水平的自噬發(fā)生，其基本作用是允許細胞質(zhì)組成成分的基本周轉(zhuǎn)，但是，也可以感受環(huán)境壓力相關(guān)的信號，如營養(yǎng)不足、缺氧或氧化損傷等，使養(yǎng)分再利用和能量生成，從而在不利條件下也能維持細胞生存能力。除了細胞應(yīng)激外，基本的自噬也可被特定的藥物增強[31]，提示自噬是不同疾病的一個潛在的治療目標。

在機體生理與病理情況下，細胞自噬都參與調(diào)控體內(nèi)陰陽平衡。從自噬本身微觀層面來講，細胞通過調(diào)控自噬水平，降解多余的代謝產(chǎn)物(陰)，從而產(chǎn)生新的能量物質(zhì)以實現(xiàn)能量和物質(zhì)的更新(陽)。從中醫(yī)學角度來看，降解多余的代謝產(chǎn)物為“體”，產(chǎn)生新的能量物質(zhì)為“用”，體為陰，用為陽，自噬通過“陰”和“陽”的對立制約、互根互用，使機體維持“陰平陽秘”狀態(tài)。而自噬如果不及或過度，都會導(dǎo)致陰陽失衡。分解過多代謝產(chǎn)物，使機體“陰”象削弱過度，呈現(xiàn)“陽”象亢奮，出現(xiàn)“陰虛陽亢”狀態(tài)；反之，細胞自噬能力不足，分解代謝產(chǎn)物能力下降，使代謝產(chǎn)物堆積，能量產(chǎn)生過程減弱及受限，呈現(xiàn)“陽虛陰泛”狀態(tài)。故在能量產(chǎn)生的同時，將消耗掉精微物質(zhì)，前者為陰長陽消過程，后者為陽長陰消過程，二者相互作用，此消彼長，細胞自噬的微觀動態(tài)平衡才可得到較好的維持。由此可見，細胞自噬導(dǎo)致的“陰虛陽亢”和“陽虛陰泛”與高血壓的中醫(yī)病因病機相似。陰虛日久，抑制、涼潤、寧靜作用減弱，機體表現(xiàn)陽亢狀態(tài)，導(dǎo)致細胞自噬水平過強；同理，陽虛持續(xù)不改善，興奮、溫煦、推動作用降低，細胞自噬不及。

5 調(diào)整陰陽指導(dǎo)高血壓的治療

《素問·至真要大論》云：“謹察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“陰在內(nèi)，陽之守也；陽在外，陰之使也”?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸瓣幤疥柮兀衲酥巍??？梢?，調(diào)整陰陽的平衡對疾病的防治意義重大。現(xiàn)今西醫(yī)治療高血壓不良反應(yīng)較多、副作用多、禁忌證多、藥物聯(lián)合使用條件受限、病人依從性較差，中醫(yī)藥注重調(diào)節(jié)機體整體平衡，其作用的多效性、多靶點性、增效減毒性、穩(wěn)定持久性等方面有獨特的優(yōu)勢[32-35]。陰陽的失衡是導(dǎo)致高血壓發(fā)生發(fā)展的重要因素，通過調(diào)整機體陰陽來調(diào)節(jié)細胞自噬維持在適度的水平是干預(yù)高血壓的新思路。當機體出現(xiàn)陰虛陽亢即自噬過強的狀態(tài)時，可通過“壯水之主，以制陽光”，取滋陰降火之法來抑制自噬水平；而當機體出現(xiàn)陽虛陰泛時即自噬不足的狀態(tài)時，可通過“益火之源，以消陰翳”，取益氣助陽來激活自噬。因此，調(diào)節(jié)機體陰陽平衡，調(diào)控自噬水平，是防治高血壓的重要思路。

自噬通過適應(yīng)性和非適應(yīng)性調(diào)節(jié)在高血壓中發(fā)揮重要作用[36]。自噬主要受兩種復(fù)合物的調(diào)節(jié)，即Beclin-1復(fù)合物和mTOR復(fù)合物[37]：Beclin-1復(fù)合物可以促進自噬的發(fā)生，而mTOR途徑的激活抑制自噬的發(fā)生。它們與上游和下游信號傳導(dǎo)途徑一起形成了一個調(diào)節(jié)自噬的復(fù)雜信號調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。研究提示，炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可促進細胞自噬增加，而mTOR的抑制劑Rapamycin可進一步促進TNF-α介導(dǎo)的自噬發(fā)生；相反，自噬減弱了促炎因子白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-1β(IL-1β)的表達以及NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥體的活化，從而加劇了高血壓的發(fā)生。故自噬的過度或不及參與高血壓的發(fā)生發(fā)展[38-39]，而中醫(yī)通過調(diào)整陰陽的平衡使得細胞自噬處于適當水平，進而調(diào)控高血壓，具有重要意義。

6 小 結(jié)

高血壓與陰陽失衡密切相關(guān)。自噬水平上調(diào)與下調(diào)的雙重調(diào)節(jié)功能，受到全世界醫(yī)學家的關(guān)注，而自噬的過度或不及，都可能引起機體的陰陽失衡。從中醫(yī)“整體觀”調(diào)節(jié)平調(diào)陰陽角度把握自噬在高血壓疾病中宏觀作用機制來調(diào)控自噬功能，并且以“謹察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”為宗旨，是中醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學理論互為契合治療心血管疾病之切入點。然而迄今為止有關(guān)自噬與高血壓的發(fā)病機制尚未闡明，藥物的靶向細胞自噬機制仍在進一步深入與探索，研究前景廣闊，是本課題組今后的研究方向。