阿司匹林抵抗與基因多態(tài)性關系研究進展

周玉玲， 高彩紅， 嚴進華， 孫偉璐， 張維國綜述， 陳嘉峰審校

最新死亡原因分析報告[1]顯示，在全球大多數(shù)地區(qū)，缺血性心臟病和腦梗死是導致死亡的主要原因。研究表明[2]，阿司匹林能夠有效降低缺血性卒中患者的死亡率及非致死性復發(fā)性卒中的發(fā)生率。然而，臨床上仍有部分患者在長期服用治療劑量阿司匹林期間發(fā)生嚴重的缺血性卒中事件，這是因為血小板對阿司匹林的反應性并非在所有個體中都相等，阿司匹林抵抗(AR)的發(fā)生率存在很大差異(0.4～83%)[3]。Gum和他的同事們指出，約10%的復發(fā)性血管事件可歸因于AR[4]。本文將從阿司匹林代謝基因多態(tài)性的角度闡述在抗血小板治療與預防過程中發(fā)生AR的可能原因，進一步指導高危缺血性疾病患者的個體化治療。

1 阿司匹林作用機制及相關代謝基因

阿司匹林通過不可逆的抑制環(huán)氧化酶1(COX-1)，從而減少花生四烯酸(AA)最終生成血栓烷A2(TXA2)，最終抑制血小板的活化和聚集[5]。目前有關阿司匹林代謝基因的研究主要包括：環(huán)氧化酶(COX)、血小板膜蛋白、PEAR1等基因多態(tài)性。

1.1 COX基因

1.1.1 COX-1基因 COX-1是阿司匹林作用的主要位點，在其基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)均發(fā)現(xiàn)單核苷酸基因多態(tài)性(SNP)，這些基因的變異會改變COX-1蛋白質的數(shù)量或在細胞內的位置從而影響阿司匹林藥物代謝。目前關于COX-1基因研究較多的位點有-A842G、-1676A/G、rs1330344、rs3842788等。Aino Lepantalo等發(fā)現(xiàn)，AR患者中攜帶-A842G多態(tài)性罕見G等位基因的占60%，而阿司匹林敏感患者中只有17%(P=0.017),因此認為G等位基因突變是AR的重要原因之一[6]。這與MAREE[5]等的結論一致。一項來自國內的研究表明，COX-1 rs1330344 (-1676A/G)G等位基因突變顯著增加了AR的風險(OR=1.82,95%CI1.13～2.92,P=0.01)[7]。隨后，張斯時等[8]證實，阿司匹林敏感組與阿司匹林非敏感組患者的COX-1(rs1330344、rs3842788)GG基因型與AR密切相關。因此，COX-1基因突變與AR密切相關。

1.1.2 COX-2基因 COX-2基因的765bp位于COX-2基因的轉錄位點上游，其G/C多態(tài)性與AR相關[9]。隨后也有研究[10]證實COX-2的-765C等位基因與AR顯著相關。然而，與之相反的是，一項納入了12篇文獻，3627例患者的Meta分析[11]結果顯示，COX-2基因-765G>C攜帶者在阿司匹林抵抗組和非抵抗組中基因頻率分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。由于研究樣本種族的不同及數(shù)量的不足，使得研究結果存在差異，仍需要納入不同種族樣本的更大規(guī)模研究證實COX-2基因-765G>C多態(tài)性是否與AR的發(fā)生有關。

1.2 血小板膜糖蛋白基因

1.2.1 GPⅡb/Ⅲa基因 血小板活化時，膜表面形成GPⅡb/Ⅲa復合體，其上有纖維蛋白原結合位點，是血小板活化的最后共同通路，編碼血小板GPⅡb和GPⅢa的基因發(fā)生突變可改變GPⅡb和Ⅲa的表達水平和結構，從而影響血小板的活化和聚集[12]。GPⅢa PlA2等位基因攜帶者較PlA1/PlA1基因型更易發(fā)生AR[13]。Walter[14]對經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后的患者進行臨床觀察得出：具有PlA2等位基因的患者發(fā)生冠狀動脈支架血栓的風險增加。而后，Kastrati等[15]指出：具有PlA2等位基因的患者較PlA2等位基因陰性患者經皮冠狀動脈介入治療后再狹窄率顯著增加(47%:38%,OR=1.42,95%CI1.09～1.84)，其中PlA2純合子攜帶者風險最高，且這種現(xiàn)象在女性患者中更加明顯。然而，Guillaume Cayla和他的同事們提出PlA2基因多態(tài)性與早期支架內血栓事件的發(fā)生呈負相關[16]。為進一步明確接受阿司匹林維持治療的冠心病患者PlA1/A2基因多態(tài)性與不良臨床事件的相關性，Jing Wang和他的同事們招募了19025名冠心病患者，Meta分析結果表明，在冠心病患者中，PlA1/A1基因型患者與PlA2基因攜帶者的實驗室阿司匹林抵抗發(fā)生率無明顯差異[29.7% vs 28.3%,OR=0.94 (95%CI0.63～1.40,P=0.74)]，并且PlA2攜帶者和PlA1/A1基因型患者之間的不良臨床轉歸也無顯著差異[17]。鑒于這一結果，通過PlA1/A2基因檢測指導患者的個體化抗血小板治療可能無臨床意義。

1.2.2 GPⅠa基因 血小板表面GPⅠa/Ⅱa復合物作為膠原蛋白最初的受體，在血小板的粘附和聚集過程中起重要作用。Angiolillo等[18]通過研究GPⅠa基因807C/T多態(tài)性對長期使用雙重抗血小板治療患者血小板聚集程度的不同影響發(fā)現(xiàn)，T等位基因攜帶者中血小板聚集增加，并指出這些患者患缺血性疾病的風險可能增加。中國漢族女性807C>T位點的GPIa基因多態(tài)性與AR相關，等位基因T的表達增加了AR的發(fā)生率[19]；Liu Hua進一步指出，人群中GPⅠa C807T T等位基因或TT基因型與缺血性腦梗死的風險增加普遍相關[20]。因此推測血小板膜的GPIa基因多態(tài)性是血栓性疾病的遺傳易感因素。

1.3 PEAR1基因 血小板內皮聚集受體1(PEAR1)是血小板跨膜蛋白，在血小板聚集中起重要作用。rs12041331 A等位基因攜帶者可能導致AR發(fā)生率增加[21]。rs2768759 次要等位基因C可能導致再次血管事件的風險增加[22]。Yao Yi等人[23]納入了2011年11月-2013年3月入院行PCI術后的冠心病患者，所有患者均接受阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療，通過血栓彈性成像法測量ADP誘導的血小板聚集，結果顯示有5個SNP與ADP誘導的血小板聚集顯著相關。rs11264580(P=0.033)的C等位基因，rs2644592(P=0.048)的G等位基因，rs3737224(P=0.033)的T等位基因和rs41273215(P=0.025)的T等位基因與高血小板反應性(HPR)密切相關，而rs57731889(P=0.009)的純合TT基因型與低血小板反應性(LPR)相關，多因素Logistic回歸分析進一步顯示，rs41273215處的T等位基因(P=0.038)是HPR的獨立預測因子，rs57731889處的純合TT基因型(P=0.003)是LPR的獨立預測因子。隨后，Yao Yi等人[24]又納入了647例行PCI術后的中國急性心肌梗死患者，并給予所有患者阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療，研究發(fā)現(xiàn)，PEAR1 rs56260937的T等位基因是血管重建事件的獨立預測因子(OR=2.15,95%CI1.12～4.15，P=0.022)。PEAR1基因不同位點的變化對血小板反應性產生不同的影響，PEAR1基因變異與血小板功能之間的機制聯(lián)系有待進一步研究。

1.4 其他基因及基因間相互作用 除以上基因外，還有一些其他與AR相關基因的報道。部分中國缺血性腦梗死患者AR的發(fā)生可能與MDR1 C3435T、TBXA2(rs1131882)和PLA2G7(rs1051931-rs7756935)多態(tài)性相關(P=0.021,P=0.028,P=0.023)[25]。此外，缺血性腦梗死患者阿司匹林抵抗的發(fā)生也可能是多種基因共同作用下的結果。COX-2 rs1371097和GPⅢa rs2317676的高風險互動基因型可能與AR密切相關[26]。COX-1 rs3842787和COX-2 rs20417的相互作用與AR呈正相關[27]。因此，多基因檢測及對基因相互作用進行分析并指導患者的個體化用藥，可以避免因患者對藥物的低響應而造成嚴重的缺血性疾病并發(fā)癥。

2 總 結

綜上所述，阿司匹林在心腦血管疾病二級預防中具有重要作用，AR是造成缺血性疾病治療失敗的重要原因之一，可能導致嚴重的心腦血管缺血性事件。基因的多態(tài)性影響個體對藥物的代謝與吸收，針對基因多態(tài)性對阿司匹林抵抗患者進行個體化治療，指導臨床工作中通過基因檢測確定患者的個體化治療方案，避免因患者對藥物的低反應性而造成治療失敗，產生嚴重后果。以上綜述了近年來AR與基因多態(tài)性之間關系的研究結果，但由于不同研究之間樣本量、種族、性別等的差異使得AR與基因多態(tài)性的關系尚存在爭議，因此，仍需要進一步展開更大規(guī)模的前瞻性研究以證實基因多態(tài)性與AR之間的確切關系。