突觸可塑性與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

劉環(huán)環(huán)， 袁 潔， 蘇凱奇綜述， 李瑞青， 馮曉東，審校

認(rèn)知障礙又稱認(rèn)知缺陷，是學(xué)習(xí)、記憶及思維判斷有關(guān)的大腦高級(jí)智能加工過程出現(xiàn)異常而引起的學(xué)習(xí)、記憶障礙[1]。突觸可塑性是中樞神經(jīng)再生的重要組成部分，在認(rèn)知的調(diào)控中發(fā)揮著不可替代的作用，但其與認(rèn)知障礙發(fā)生的具體關(guān)系仍不清楚，因此，本文就突觸可塑性對(duì)認(rèn)知障礙的影響進(jìn)行綜述。

1 突觸的相關(guān)概述

突觸是神經(jīng)元之間或細(xì)胞間功能聯(lián)系的接觸點(diǎn)、信息傳遞的關(guān)鍵部位，可分為電突觸和化學(xué)突觸兩種類型。電突觸又稱縫隙鏈接屬于雙向信號(hào)流動(dòng)主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。與之相比，化學(xué)突觸的信號(hào)是單向傳遞的，神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋放經(jīng)突觸間隙與突觸后膜上的受體結(jié)合發(fā)揮作用(化學(xué))[2]。

1.1 突觸可塑性 突觸可塑性是指新突觸的形成和傳遞功能的新建立，分為突觸結(jié)構(gòu)的可塑性和傳遞功能的可塑性[1]。結(jié)構(gòu)可塑性主要表現(xiàn)在突觸形態(tài)、數(shù)量、密度、面積、間隙寬度及突觸后致密物質(zhì)等的變化；傳遞功能的改變是指突觸間傳遞效能的提高或抑制,如長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)與長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)已被公認(rèn)是學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)的細(xì)胞水平生物學(xué)基礎(chǔ)[3]。LTP可分為兩個(gè)階段：不依賴蛋白質(zhì)合成的早期長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(E-LTP)和依賴蛋白質(zhì)合成的晚長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(L-LTP)，突觸蛋白主要在L-LTP中合成、運(yùn)輸，增加樹突棘的形態(tài)和新突觸的聯(lián)系對(duì)突觸傳遞功能的發(fā)揮至關(guān)重要[4]。

2 影響突觸可塑性的因素

2.1 腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子與突觸可塑性 腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是小分泌蛋白家族中的一員，在大腦中廣泛表達(dá)其已被證明在神經(jīng)元存活和分化以及學(xué)習(xí)和記憶功能中起著重要作用[5]。研究表明，BDNF能激活其高親和力受體原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、生存和修復(fù)[6]。同時(shí)，BDNF也能調(diào)節(jié)特定神經(jīng)元群體的生存能力和功能的完整性，如對(duì)海馬和GABAergic間神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)控[7]。Hill RA等利用共聚焦z-stack成像和IMARIS樹突狀繪圖軟件觀察到BDNFVal66Met多態(tài)性顯著改變海馬GABAergic間神經(jīng)元細(xì)胞的密度、樹突棘的形態(tài)及海馬背側(cè)和腹側(cè)CA1、CA3、齒狀回中的小纈白蛋白陽性中間神經(jīng)元細(xì)胞的發(fā)育和樹突形態(tài)[7]。Jie Pang等發(fā)現(xiàn)紅花黃色素通過激活BDNF/TrkB/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)，減少阿爾茲海默癥小鼠模型病理狀態(tài)下樹突棘的丟失，維持皮質(zhì)和海馬細(xì)胞的正常生理狀態(tài)，提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[8]。Vassiliki等認(rèn)為BDNF對(duì)自噬的調(diào)節(jié)是突觸可塑性的基礎(chǔ)，關(guān)鍵自噬成分的丟失可導(dǎo)致突觸前和突觸后形態(tài)進(jìn)行性神經(jīng)變性和結(jié)構(gòu)缺陷，抑制自噬是突觸可塑性的必要條件。觀察野生小鼠海馬的切片時(shí)發(fā)現(xiàn)在BDNF抗體和自噬抑制劑中孵育的腦片，興奮性突觸后電位得到了充分增強(qiáng)[9]。

2.2 豐富環(huán)境與突觸可塑性 豐富環(huán)境(enrich environment，EE)是指相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)條件來說，通過增加物理，感官和刺激性添加物豐富飼養(yǎng)環(huán)境。大量的研究證實(shí)豐富環(huán)境可促進(jìn)海馬神經(jīng)元前體細(xì)胞的增殖，調(diào)控樹突和棘突的生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟及功能的整合進(jìn)而增加海馬神經(jīng)元發(fā)生，增強(qiáng)突觸可塑性[10]。

已有研究表明，神經(jīng)元、突觸的存活或可塑性與神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性密不可分[11]。Zhan Y等使用磁共振血管成像技術(shù)觀察到EE內(nèi)飼養(yǎng)的MCAO大鼠的基底動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈的電信號(hào)增強(qiáng)，同時(shí)電鏡觀察到EE干預(yù)模式改善了永久性MCAO大鼠模型的皮質(zhì)和紋狀體損傷，其機(jī)制可能是通過PI3K/AKT介導(dǎo)的GSK-3/β-連環(huán)蛋白和軸突導(dǎo)向信號(hào)Netrin-1/DCC和Slit-2/Robo-1的激活促進(jìn)缺血腦血管生成、神經(jīng)發(fā)生和軸突可塑性,改善了空間學(xué)習(xí)和記憶[12]。音樂作為豐富環(huán)境的重要組成部分，能增加紋狀體中多巴胺的釋放，激活多巴胺受體D5，增加前額葉皮質(zhì)BDNF的表達(dá)，從而改善由BDNF缺陷引起的情緒及學(xué)習(xí)記憶障礙[13]。

2.3 運(yùn)動(dòng)與突觸可塑性 運(yùn)動(dòng)作為一種細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)，能增加腦內(nèi)BNDF的表達(dá)，激活其下游的TrkB、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)信號(hào)途徑調(diào)節(jié)自噬流，誘導(dǎo)突觸可塑性的發(fā)生[14]。體育運(yùn)動(dòng)增加海馬突觸可塑性的作用在動(dòng)物研究中得到證實(shí)。傅讓以規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)的方法干預(yù)6-羥基多巴胺氫溴酸鹽(6-OHDA)帕金森大鼠，觀察到有氧運(yùn)動(dòng)不僅能提高突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)，還能調(diào)控CaMKⅡα/AMPAR 信號(hào)通路降低了腦紋狀體α-synuclein的表達(dá)，進(jìn)而改善突觸形態(tài)和功能的可塑性[15]。趙剛等研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能誘導(dǎo)海馬DG區(qū)LTP的產(chǎn)生，提高小鼠齒狀回突觸可塑性相關(guān)蛋白SYP的表達(dá)，改善小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力[16]。

2.4 信號(hào)素與突觸可塑性 信號(hào)素是細(xì)胞外的一種信號(hào)蛋白，在突觸的形成、維持、消除和可塑性中發(fā)揮著重要的作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)信號(hào)素不僅能促進(jìn)產(chǎn)后小鼠發(fā)育過程中皮質(zhì)錐體神經(jīng)元基底樹突的形成，還可促進(jìn)新生成年齒狀回顆粒細(xì)胞的樹突發(fā)育[18]。此外，敲除產(chǎn)后小鼠Purkinje細(xì)胞或其攀爬纖維受體中信號(hào)蛋白3A能加速不必要突觸的消除以利于神經(jīng)回路的形成。

3 突觸可塑性與認(rèn)知障礙的關(guān)系

3.1 血管性認(rèn)知障礙 血管性認(rèn)知障礙 (vascular cognitive impairment,VCI)是由血管損傷性疾病及其他相關(guān)危險(xiǎn)因素引起的一類學(xué)習(xí)記憶功能損害的認(rèn)知缺陷綜合征[19]。其發(fā)生機(jī)制多與興奮性神經(jīng)毒性、中樞膽堿能系統(tǒng)功能紊亂、自由基損傷等相關(guān)，其中興奮性神經(jīng)毒性與VCI神經(jīng)元病理改變最為密切[20]。在病理或應(yīng)激情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)過量釋放的興奮性氨基酸(谷氨酸/天冬氨酸)將激活NMDA受體的活性而造成大腦神經(jīng)元凋亡，尤其海馬CA1區(qū)突觸后膜的神經(jīng)元凋亡，而導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知功能。

高血壓作為血管性認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，可引起腦微血管損傷、破壞血腦屏障、活化小膠質(zhì)細(xì)胞、引起炎癥反應(yīng)造成神經(jīng)元的損傷。同時(shí)，高血壓還能通過降低海馬中BDNF和IGF-1的表達(dá)，抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)；減少突觸素和突觸相關(guān)蛋白表達(dá)，影響突觸可塑性的發(fā)生[21]。

3.2 缺血性卒中后認(rèn)知障礙 缺血性卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是由卒中引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一系列綜合征，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶、執(zhí)行等功能的障礙。大量研究表明神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激是PSCI神經(jīng)損傷和學(xué)習(xí)記憶能力下降的主要原因[22]。當(dāng)缺血性卒中發(fā)生時(shí)，腦細(xì)胞缺血應(yīng)激釋放的DAMPs會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞M1促炎表型而釋放致炎趨化因子、活性氧和氮物質(zhì)等破壞血腦屏障的完整性使外源性炎癥因子及有害物質(zhì)易侵入大腦加速神經(jīng)元死亡[23]。同時(shí)，DAMPs與NLRC4和AIM2炎癥體結(jié)合，活化銜接蛋白ASC而激活caspase-1，促使IL-1β、IL-18的釋放，通過誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中繼發(fā)性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡[24,25]。Hyunha Kim等通過檢測(cè)MCAO/再灌注模型認(rèn)知障礙大鼠的海馬和皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)，AIM2、caspase-1、IL-1β和IL-18的表達(dá)均較高，其中AIM2引發(fā)的海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元焦磷酸細(xì)胞死亡是造成大鼠出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙的主要原因[26]。

3.3 阿爾茨海默病(AD) 阿爾茨海默病(AD)是一種逐漸喪失認(rèn)知能力的神經(jīng)退行性疾病，其標(biāo)志性特征是老年斑(SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)[27]，由淀粉樣蛋白(A-amyloid peptide)和過磷酸化tau蛋白聚集引起，它們通過損害軸突、樹突、棘突等造成突觸結(jié)構(gòu)和功能缺陷導(dǎo)致突觸丟失和神經(jīng)退行性改變的發(fā)生[28]。

大量的研究表明，過量淀粉樣β(Aβ)誘導(dǎo)的興奮性谷氨酸受體NMDAR和AMPAR的表達(dá)與AD學(xué)習(xí)記憶障礙發(fā)生相關(guān)[29]。據(jù)報(bào)道，Aβ寡聚物與GluA2的底物結(jié)合可誘導(dǎo)鈣透性AMPAR的急性增加進(jìn)而抑制LTP，造成突觸可塑性功能下降。同時(shí)，Aβ寡聚物也能干擾CaMKII活性，阻止磷酸化依賴的AMPAR轉(zhuǎn)化，降低mEPSCs的振幅導(dǎo)致LTP/LTD的缺陷損害突觸功能[30]。Qu W等研究發(fā)現(xiàn)GluA1磷酸化可促進(jìn)突觸相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白的合成，增加AD患者海馬CA1區(qū)的突觸密度，挽救Aβ寡聚物造成的認(rèn)知障礙[31]。此前的研究表明，可溶性Aβ寡聚物能使含有GluN2B亞基的NMDAR過度活化，激活ERK和CREB信號(hào)通路誘導(dǎo)LTD促進(jìn)和LTP抑制的發(fā)生[32]。GluN2B選擇性拮抗劑能有效地阻止Aβ誘導(dǎo)的LTP抑制，NMDAR拮抗劑美金剛在AD中的有益作用佐證了這一結(jié)果[33]。

Ca2+平衡對(duì)多種神經(jīng)元功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要，體內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡造成的細(xì)胞和突觸信號(hào)廣泛損害是癡呆和AD發(fā)生的重要原因[34]。越來越多的證據(jù)表明，突觸前Ca2+過度活躍可加速海馬和皮質(zhì)中淀粉樣斑塊的形成。此外，Aβ與Ca2+高親和力受體α7nAChRs結(jié)合導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)內(nèi)源性Ca2+庫釋放；而離子通道的失活使Ca2+外流減少，二者使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度過高，致使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體功能障礙而產(chǎn)生大量ROS和LTD，嚴(yán)重破壞突觸的可塑性[34]。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，突觸可塑性與血管性認(rèn)知障礙、PSCI和AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。關(guān)注影響突觸可塑性的因素尋找有效的干預(yù)方式對(duì)治療這些疾病尤為重要。雖研究發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境、運(yùn)動(dòng)和針刺等干預(yù)方式均能通過改善突觸的結(jié)構(gòu)、數(shù)量、樹突棘和LTP促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)，但其發(fā)揮作用的機(jī)制仍未清楚。因此，今后可以進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究探索突觸可塑性的發(fā)生機(jī)制，為各種認(rèn)知障礙的恢復(fù)提供新的治療方法。