腫瘤電場(chǎng)治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

許彥龍，李國(guó)強(qiáng)，余躍，張祎年

1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，甘肅蘭州730030；2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730030；3.蘭州大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所，甘肅蘭州730030

前言

腫瘤電場(chǎng)治療（Tumor Treating Fields,TTFields）是具有抗有絲分裂作用的治療設(shè)備，是經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Recurrent Glioblastoma,RGBM）治療方式，且有報(bào)道表明其對(duì)新診斷的GBM也是有效的［1-2］。TTFields在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的地位日漸突出［3-4］，在其他腫瘤的治療中也有應(yīng)用，例如在胰腺癌、卵巢癌及肺癌等惡性腫瘤的治療中已經(jīng)取得一定的療效［5-7］，其主要是通過破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程從而抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展［8］。GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要包括安全有效的最大范圍手術(shù)切除、放療和化療的結(jié)合；然而，這些常規(guī)療法并不能實(shí)現(xiàn)完全治愈，同時(shí)具有潛在的副作用［9］。一部分患者由于病灶呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，不可避免地出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)［10-11］。因此，本研究對(duì)TTFields在GBM治療領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為相關(guān)研究提供參考。

1 TTFields相關(guān)介紹

1.1 TTFields的作用機(jī)制

最初的研究認(rèn)為中等頻率的交變電場(chǎng)不具備生物學(xué)意義的功能效應(yīng)［12］，但Kirson等［13］和Schwartz等［14］研究發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度的交變電場(chǎng)可能通過破壞細(xì)胞有絲分裂誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而具有抗腫瘤作用。細(xì)胞有絲分裂過程中紡錘體的形成對(duì)子代細(xì)胞的形成至關(guān)重要，TTFields可對(duì)紡錘體的形成施加一破壞力，使分裂停止，最終致癌細(xì)胞死亡。由于TTFields對(duì)快速?gòu)?fù)制的癌細(xì)胞具有高度的特異性，快速分裂的癌細(xì)胞成分強(qiáng)烈地被交變電場(chǎng)所吸引，從而推動(dòng)細(xì)胞分裂，導(dǎo)致不完全的有絲分裂和凋亡［15］。

此外，TTFields可抑制有絲分裂紡錘體微管的形成，延長(zhǎng)有絲分裂過程即腫瘤細(xì)胞的分裂時(shí)間［13,16］，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)也由于電場(chǎng)的存在而重新排列［17］，卻沒有導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的直接破壞，因?yàn)椴⒉皇撬械募?xì)胞都會(huì)受到有絲分裂紡錘體形成的影響［8］。TTFields除了破壞細(xì)胞有絲分裂外，同時(shí)還可以進(jìn)一步誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，最終激活免疫介導(dǎo)或其他死亡途徑［18-19］。

除此之外，TTFields還可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，影響細(xì)胞遷移并向鄰近組織侵襲的傾向［20］。TTFields常以每秒100 000到300 000次的速度攻擊癌細(xì)胞，同時(shí)改變癌細(xì)胞內(nèi)的成分，阻止其進(jìn)一步分裂和增殖［13,21］。因此，腫瘤病人在接受TTFields治療時(shí)，當(dāng)施加電場(chǎng)力足夠強(qiáng)時(shí)，腫瘤細(xì)胞中心結(jié)構(gòu)的形成會(huì)受到干擾和破壞，最終導(dǎo)致細(xì)胞分裂失敗，走向凋亡［20-22］。

1.2 TTFields的治療特點(diǎn)

TTFields是將絕緣的電極片置于腫瘤生長(zhǎng)部位的外周皮膚，通過提供電場(chǎng)來影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療目的。目前而言，該設(shè)備電極片的表面對(duì)人體不具有傷害性，除了因電極貼片與皮膚直接接觸而導(dǎo)致的局部過敏性皮炎外，尚未發(fā)現(xiàn)其他副作用。有研究證實(shí)，電極片的應(yīng)用不僅可以保證電流的流向，而且可以防止電流的異常流動(dòng)及其導(dǎo)致的正常健康組織細(xì)胞的損傷［1］。由于GBM呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)，很難通過手術(shù)完全切除。雖然基于手術(shù)、放療、化療的綜合治療是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的基本手段［23］，但是，GBM的預(yù)后并不樂觀，復(fù)發(fā)也十分常見，并且復(fù)發(fā)后的病情通常更加復(fù)雜和棘手，所以，在臨床研究與應(yīng)用方面，首先取得認(rèn)可的是TTFields對(duì)RGBM的治療。

有研究發(fā)現(xiàn)TTFieids不管在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，還是腫瘤患者體內(nèi)試驗(yàn)，都具有影響紡錘體形成而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞分裂、復(fù)制的能力［13］。另外，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受TTFields治療的RGBM患者中存活時(shí)間超過3年的占8%［13］，與常規(guī)治療相比，生存期有明顯改善。另有Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，與接受化療的RGBM患者相比，接受TTFields治療的RGBM患者不但未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，而且較化療更安全，且患者具有更好的生存質(zhì)量［24］。所以，基于對(duì)RGBM治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，TTFields于2011年通過了美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，可用于RGBM的治療［25］。

2 TTFields與GBM

GBM在原發(fā)性腦腫瘤中不但發(fā)病率高，而且進(jìn)展較快，中位生存期僅為15個(gè)月［26］，同時(shí)，由于腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特性，GBM容易復(fù)發(fā)，目前尚沒有可治愈GBM的治療方式［1］。但是，TTFields的出現(xiàn)為GBM治療提供了新的選擇［27］。目前已有的TTFields聯(lián)合治療GBM患者試驗(yàn)結(jié)果表明，TTFields不僅能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，同時(shí)也能提高患者的生活質(zhì)量［28］；Taillibert等［29］研究也表明，TTFields聯(lián)合治療能延長(zhǎng)患者中位總生存期；Huse等［23］和Gastaneda等［30］研究發(fā)現(xiàn)，GBM患者在手術(shù)切除且放化療后再接受TTFields+替莫唑胺，能顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期及總生存期。

TTFields在大腦中分布不均，因此，TTFields治療GBM需要考慮顱內(nèi)電場(chǎng)強(qiáng)度分布的不均一性［13］。國(guó)內(nèi)學(xué)者關(guān)于TTFields在腫瘤治療研究方面較少，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)TTFields的更深層次的認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)。TTFields具有改變腫瘤治療規(guī)范的潛力，不僅給患者帶來福音，也將推動(dòng)國(guó)內(nèi)神經(jīng)外科事業(yè)的發(fā)展。TTFields聯(lián)合化療運(yùn)用于腫瘤的維持治療或手術(shù)和放療難以實(shí)施的姑息性治療［31］。有研究表明，目前TTFields聯(lián)合化療的機(jī)制尚待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)研究，其潛在機(jī)制可能包括：（1）在化療期間聯(lián)合TTFields一方面可減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量，另一方面還可降低耐藥、腫瘤再生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)的概率；（2）化療聯(lián)合TTFields對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用具有協(xié)同作用；（3）TTFields與化療藥物聯(lián)用無重疊的毒性效應(yīng)［32］。但是，哪種機(jī)制是其主要機(jī)制，是否還存在其他機(jī)制，有待深入闡明。

當(dāng)下，GBM的治療多采取綜合治療，即先手術(shù)切除，后行放療和化療［33］。近年來，雖然顯微神經(jīng)外科、神經(jīng)影像技術(shù)及放療、化療等方面均都有很大進(jìn)步，但是GBM患者的預(yù)后并無明顯改善，尤其是RGBM患者的預(yù)后仍然很差，術(shù)后再?gòu)?fù)發(fā)率很高。就目前而言，GBM不可能僅通過單純手術(shù)切除治愈，即使術(shù)后聯(lián)合常規(guī)放化療，GBM的發(fā)展及術(shù)后復(fù)發(fā)仍不能得到有效的控制。所以，更加深入地研究GBM的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，探討有效的治療方式很有必要。

3 總結(jié)與展望

TTFields的出現(xiàn)以及隨著其不斷發(fā)展，為各系統(tǒng)腫瘤的治療提供了新的選擇。正如其他新技術(shù)一樣，TTFields在GBM方面的治療仍然是腦腫瘤研究領(lǐng)域最突出的熱點(diǎn)問題之一，需要更深入的探索研究或臨床試驗(yàn)，未來可能會(huì)根據(jù)進(jìn)一步加深或者腫瘤免疫及其他方面的研究開發(fā)新的治療策略。目前而言，TTFields不僅是GBM治療的新選擇，也為其他腫瘤的治療提供新的策略。該治療設(shè)備方便攜帶，患者的依從性也較好，也方便臨床醫(yī)生更好地觀察預(yù)后和病情隨訪。TTFields的不足之處有：（1）關(guān)于TTFields聯(lián)合化療的作用機(jī)制及其抑制腫瘤發(fā)展的機(jī)制尚不清楚；（2）部分病人在治療過程中或治療后會(huì)發(fā)生接觸性皮炎，目前尚沒有更好的解決或替代方案［15］；（3）TTFields需要專業(yè)人士進(jìn)行操控，需要系統(tǒng)的人才培養(yǎng)；（4）TTFields的設(shè)備體積需要更進(jìn)一步精致化或壓縮，以更方便佩戴；（5）TTFields作為一種新型治療手段或新技術(shù)，治療費(fèi)用較高［34-35］。

TTFields為腫瘤治療提供了新的選擇，為患者提供了新的希望，但其不足之處也顯而易見，需要廣大學(xué)者做更深入的研究或探索來進(jìn)一步改善和提高，使TTFields技術(shù)在神經(jīng)外科腫瘤治療領(lǐng)域以及其他腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用得到普及。