MTA1及其促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)展的分子機(jī)制研究進(jìn)展

相 博，臧洪亮，李 輝，程亞君，劉 濤，田曉豐

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 新民院區(qū)肝膽胰外科，吉林 長春130021)

在所有癌癥相關(guān)性死亡中，原發(fā)性肝癌(PHC)為第二大致死因素。2018年，全球新診斷的原發(fā)性肝癌病例超過80萬，死亡人數(shù)達(dá)75萬[1]。肝細(xì)胞癌(HCC)是PHC的主要類型，在PHC中約占80%[1]。HCC具有高轉(zhuǎn)移性和侵襲性的特征,肝內(nèi)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及術(shù)后復(fù)發(fā),是導(dǎo)致其高死亡率的主要原因。MTA(癌癥進(jìn)展相關(guān)蛋白)1為MTA家族成員之一，此蛋白在腫瘤細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)移以及侵襲中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其顯著影響人類各類癌癥的不良過程，諸如HCC、乳腺癌(BC)、前列腺癌、胃癌(GC)、結(jié)直腸癌(CRC)以及肺癌等[2]。在HCC中，通過測(cè)定MTA1的表達(dá)量對(duì)病人整體預(yù)后展開評(píng)估，其過表達(dá)關(guān)系到腫瘤大小、術(shù)后復(fù)發(fā)、組織學(xué)分化、病人生存、微血管浸潤，尤其是在HBV相關(guān)的HCC中更為顯著[2-3]。以MTA1為重點(diǎn)的分子機(jī)制研究被認(rèn)為有望在未來HCC的臨床診療的發(fā)展中起到重大作用，以下就MTA1及其參與HCC的調(diào)控機(jī)制做進(jìn)一步闡述。

1 MTA1的結(jié)構(gòu)與功能

在MTA家族中，3個(gè)基因負(fù)責(zé)對(duì)MTA1、MTA2與MTA3這3類MTA蛋白進(jìn)行編碼，同時(shí)編碼其它剪接產(chǎn)物：MTA1，MTA1zg29p和MTA3L等。在長度方面，與分別含有668和594個(gè)氨基酸的MTA2和MTA3相比，MTA1蛋白最長，由715個(gè)氨基酸構(gòu)成[4]。這3種MTA蛋白皆存在保守性高的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)：BAH，ELM2(egl-27和MTA1同源性)，SANT(SWI，ADA2，N-CoR，TFIIIB-B)和GATA樣鋅指域。經(jīng)晶體學(xué)研究證實(shí)：MTA1的SANT與ELM域于復(fù)合體NuRD內(nèi)對(duì)HDAC1進(jìn)行包裹，同時(shí)MTA1的這2個(gè)結(jié)構(gòu)域可和HDAC1發(fā)生相互作用[5-6]。MTA1與HDAC的界面包含許多可能相互排斥的帶正電荷的殘基，而肌醇四磷酸分子(Ins[1,4,5,6]P4)的存在可中和正電荷，同時(shí)對(duì)穩(wěn)定性蛋白復(fù)合物MTA1-HDAC1的合成施以促進(jìn)作用[7-8]。(Ins[1,4,5,6]P4)對(duì)于HDAC活性很重要，(Ins[1,4,5,6]P4)部分的丟失會(huì)降低HDAC1活性，這些結(jié)構(gòu)研究提供了深層次的見解，以進(jìn)一步了解MTA1-HDAC1復(fù)合物如何執(zhí)行組蛋白脫乙?；瘜?duì)靶基因染色質(zhì)的作用。作為NuRD復(fù)合體的構(gòu)成部分，MTA1蛋白關(guān)系到基因表達(dá)的調(diào)控，其對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性與侵襲性具有促進(jìn)作用，例如，此蛋白可對(duì)雌二醇(E2)施以拮抗途徑，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)ERα驅(qū)動(dòng)的基因活化的阻斷[9]。MTA1包含與他莫昔芬-ERα結(jié)合的NuRD復(fù)合物，其被募集為ERα目標(biāo)基因啟動(dòng)子，從而賦予他莫昔芬抗性[10]。

2 MTA1表達(dá)的調(diào)節(jié)

MTA1的表達(dá)會(huì)受到miRNA的影響。例如，miR-125b與MTA1的3’-UTR結(jié)合并沉默其在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞中的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲的減少。相反地，通過MTA1基因沉默的siRNA可能通過微RNA的上調(diào)，包括miR-125b和miR-103等，這些研究表明轉(zhuǎn)錄因子如c-MYC，HIF1α等的miR-125b調(diào)節(jié)MTA1表達(dá)[11]。MTA1蛋白會(huì)經(jīng)歷各種翻譯后修飾，例如乙?；酋；图谆?，這些修飾均會(huì)嚴(yán)格調(diào)節(jié)MTA1的功能[12]。MTA1在K626上的乙?；瘜?duì)于其細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性起到關(guān)鍵作用，而磺酰化和甲基化則可增強(qiáng)其活性，乙?；腗TA1與HDAC1/2相互作用形成MTA1-HDAC1/2/NuRD復(fù)合物，從而抑制靶基因的表達(dá)。K509處的Sumoylated MTA1顯示出增強(qiáng)的耐藥活性，因?yàn)樗梢愿玫貙DAC2募集到靶基因啟動(dòng)子[13]。而在K532處，由G9A甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化的MTA1有助于功能性MTA1-NuRD復(fù)合物的重新定向[14]。MTA1甲基化增加了其對(duì)染色質(zhì)的親和力，促進(jìn)了組蛋白H3相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。相反，LSD1介導(dǎo)的K532上的去甲基化增強(qiáng)了MTA1與組蛋白H3-K4AcK9的相互作用，從而促進(jìn)了MTA1-NuRF共激活物復(fù)合物的形成[15]。大量臨床數(shù)據(jù)表明，MTA1是各種腫瘤的分子標(biāo)記，其表達(dá)與腫瘤的分期和局部浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16-17]。例如，轉(zhuǎn)錄因子AP2γ(TFAP2c)和IFNγ誘導(dǎo)蛋白16(IFI16)是MTA1復(fù)合物的組成部分，這些蛋白質(zhì)復(fù)合物可能通過表觀遺傳機(jī)制促進(jìn)ERα基因的表達(dá)，從而解釋選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)治療腫瘤的化學(xué)敏感性[18]。

3 MTA1與肝癌發(fā)展機(jī)制進(jìn)展

Hamatsu等人的早期研究中指出，MTA1的表達(dá)主要定位于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中，其在HCC中呈高表達(dá)[19]。MTA1在肝細(xì)胞癌惡性進(jìn)展的調(diào)控機(jī)制，目前認(rèn)為MTA1可以與組蛋白脫乙?；?HDAC1/2)復(fù)合物相互作用，通過MTA1/HDAC1/NuRD促進(jìn)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，這種相互作用也可以不依賴組蛋白的功能，包括非組蛋白的脫乙?；饔谩eng等人的研究指出，MTA1通過MTA1/HACD2復(fù)合物與肝細(xì)胞癌ERBB2啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，促進(jìn)ERBB2的轉(zhuǎn)錄，由此對(duì)肝細(xì)胞癌上皮轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)產(chǎn)生影響[20]，其另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，過表達(dá)MTA1可減弱ERα介導(dǎo)的對(duì)肝癌細(xì)胞增殖、侵襲和體內(nèi)腫瘤形成的抑制作用[21]。此外，MTA1調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)的機(jī)制還可以通過獨(dú)立于NuRD[19]。有研究表明，MTA1是活性的血管生成調(diào)節(jié)因子，作為HCC發(fā)生過程中血管生成途徑的中間調(diào)節(jié)物，MTA1過表達(dá)表明血管生成過度活躍,其調(diào)節(jié)HIF-1α，進(jìn)而影響VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)殘存腫瘤的新生血管形成[22]。Zang等人證實(shí)了TRIM25是與MTA-1蛋白相互作用并降解MTA-1蛋白的E3連接酶[23]，并分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)以評(píng)估25例HCC患者的TRIM25轉(zhuǎn)錄水平和MTA1蛋白表達(dá)，更加明確了TRIM25負(fù)向相關(guān)于MTA1的表達(dá)，使用野生型和突變型3'非翻譯區(qū)(UTR)構(gòu)建物進(jìn)行的報(bào)告基因分析證實(shí)了TRIM25是miR-873的靶標(biāo)[23]，而Li等人在研究中表明高水平的miR-873對(duì)TRIM25表達(dá)的抑制決定了HCC中MTA1蛋白的上調(diào)，從而促進(jìn)了肝癌的進(jìn)展[24]。Xu等人的研究顯示，在子宮內(nèi)膜癌中，MTA1對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的促進(jìn)作用歸因于其激活A(yù)KT/mTOR/4E-BP1通路[25]。而TRIM25被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)PTEN/AKT通路參與肝癌細(xì)胞對(duì)表阿霉素耐藥[26]，最新的研究表明PI3K/AKT/mTOR通路在HCC的發(fā)生、生長、血管生成，甚至轉(zhuǎn)移都與MTA1相關(guān)[27]。

4 小結(jié)

MTA1是癌癥進(jìn)展相關(guān)基因及其編碼產(chǎn)物家族中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)基因，已被反復(fù)報(bào)道其蛋白產(chǎn)物MTA1在多種人類癌癥中都過表達(dá)[28]。經(jīng)近年研究，MTA1是參與了HCC的癌變進(jìn)展的主要調(diào)節(jié)分子，它可不依賴組蛋白的功能通過MTA1/HDAC1/NuRD促進(jìn)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，也可以通過促進(jìn)ERBB2的轉(zhuǎn)錄、減弱ERα介導(dǎo)的腫瘤抑制作用以及調(diào)節(jié)HIF-1α等方式來促進(jìn)HCC的惡性進(jìn)展，我們還發(fā)現(xiàn)了降解MTA1蛋白的E3連接酶-TRIM25，對(duì)于其分子機(jī)制還有待進(jìn)一步探索與驗(yàn)證。