注射用單磷酸阿糖腺苷致患者面部皮疹不良反應(yīng)1例及病例分析

馬海明，朱 昆，劉 洋，李 銳

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者，女，17歲，緣于1周前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，多呈中等度熱至高熱，口服退熱藥不易降至正常，咳嗽呈陣發(fā)性，咳黃痰，痰中有血絲1次，伴有胸痛，活動后氣短，于長春市傳染病醫(yī)院住院治療，行相關(guān)檢查后診斷“肺炎”，靜點“哌拉西林鈉他唑巴坦鈉等藥物”治療，上述癥狀未見好轉(zhuǎn)。2019年12月30日門診以“重癥肺炎”收入兒科。病程中無頭痛、頭暈，無嗜睡、抽搐，無腹痛、腹瀉，無惡心、嘔吐，食欲欠佳，睡眠可，二便如常。體溫36.7℃ 脈搏：76次/分，呼吸24次/分，血壓110/70 mmHg，體重42.5 kg。查體：無發(fā)紺，面色正常，咽充血，胸廓對稱，三凹征陰性，右肺叩診音略濁，右肺聽診呼吸音略減弱，可聞及少量中、小水泡音，左肺聽診呼吸音清，未聞及干啰音。心率76次/分，律整，未聞及雜音。腹外形正常，全腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性。否認食物及藥物過敏史，否認肝炎、結(jié)核病等傳染病病史，否認手術(shù)史、外傷史。入院后給予喜炎平注射液2.5 g、注射用頭孢米諾0.8 g、吸入用乙酰半胱氨酸溶液吸入、布地奈德混懸液吸入劑治療。2020年1月3日呼吸道病原體譜抗體IgM檢測:流感病毒B型IgM陽性。痰培養(yǎng):主要培養(yǎng)出草綠色鏈球菌。2020年1月6日0：00給予單磷酸阿糖腺苷0.3 g+0.9氯化鈉注射液100 ml靜滴后面部出現(xiàn)皮疹，停用單磷酸阿糖腺苷后自行消退。

2 討論

王麗等[1]報道，應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷發(fā)生不良反應(yīng)的409例患者中，56.55%的患者發(fā)生皮膚及其附件損害，其次為全身性損害和胃腸系統(tǒng)損害較多，分別占16.89%和11.01%，用藥部位損害和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害占5.12%和2.66%，其余較少數(shù)發(fā)生呼吸系統(tǒng)損害。本例患者為17歲女性，以“重癥肺炎”入院。否認食物及藥物過敏史，否認肝炎、結(jié)核病等傳染病病史，否認手術(shù)史、外傷史。在緩慢靜點單磷酸阿糖腺苷時，出現(xiàn)面部皮疹不良反應(yīng)。改變治療方案后，患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。根據(jù)Naranjo藥品不良反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)，該患者得分4分，關(guān)聯(lián)性評價為可能(總分為1-4分的判定為可能)。注射用單磷酸阿糖腺苷化學(xué)名稱為9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)-腺嘌呤5-單磷酸酯一水合物，輔料為甘露醇。焦旭雯等[2]通過HPLC法測定13 個企業(yè)提供的25批注射用單磷酸阿糖腺苷樣品中的有關(guān)物質(zhì)顯示，注射用單磷酸阿糖腺苷中除阿糖腺苷和腺嘌呤兩種已知雜質(zhì)外，明顯可見兩個未知雜質(zhì)。根據(jù)本試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同原料來源，其所得制劑中該未知雜質(zhì)含量差別較大。注射用單磷酸阿糖腺苷引起的不良反應(yīng)是其藥物本體引起還是與雜質(zhì)有關(guān)，目前還不明確。但不同企業(yè)所得制劑中未知雜質(zhì)含量差別與注射用單磷酸阿糖腺苷引起的不良反應(yīng)的發(fā)生相關(guān)性值得進一步的研究。

注射用單磷酸阿糖腺苷在我國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為“治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細胞病毒感染”，但在臨床應(yīng)用中存在嚴(yán)重超適應(yīng)證用藥的現(xiàn)象。單磷酸阿糖腺苷的藥理作用表明其只對DNA病毒有效；而引起支氣管炎、肺炎、手足口病等常見病毒如鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、?？刹《尽⒖滤_奇病毒等均為RNA病毒，不宜應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷治療[3]。注射用單磷酸阿糖腺苷說明書中【兒童用藥】項明確說明，“目前尚無兒童應(yīng)用本品的系統(tǒng)研究資料，建議兒童使用時權(quán)衡利弊”。鄧柳[4]對其所在醫(yī)院 2015年1-10月份門急診注射用單磷酸阿糖腺苷的使用情況進行了統(tǒng)計分析，調(diào)查表明，門急診注射用單磷酸阿糖腺苷的超適應(yīng)癥使用、兒童使用安全性等問題突出， 應(yīng)當(dāng)對門急診不合理使用注射用單磷酸阿糖腺苷現(xiàn)象采取積極的干預(yù)措施。呂光輝等[5]認為，該藥品在臨床研究時并未將兒童列入研究范圍，尚無兒童應(yīng)用本品的系統(tǒng)研究資料，無充分的兒童用藥依據(jù)。本例患者年齡為17歲，以“重癥肺炎”入院，呼吸道病原體譜抗體IgM檢測:流感病毒B型IgM陽性。該患者超過14歲，但是未滿18歲，不屬于成人范疇。同時，患者流感病毒B型IgM陽性，為RNA病毒，而單磷酸阿糖腺苷只對DNA病毒有效，所以，應(yīng)用注射用單磷酸阿糖腺苷治療屬于超適應(yīng)證用藥。

注射用單磷酸阿糖腺苷說明書中【用法用量】示，成人按體重一次5-10 mg/kg，一日一次。并沒有明確兒童用法用量。王麗等[1]的研究應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷發(fā)生不良反應(yīng)的409例患者分析發(fā)現(xiàn)，409 例患者均按照說明書中推薦的成人最大劑量(10 mg/kg)使用，且409例患者中有251例為14歲以下兒童。同時，注射用單磷酸阿糖腺苷說明書中【藥物過量】項明確表示，當(dāng)超過10 mg/kg日用量時，可見食欲不振、頭暈、耳鳴、全身乏力、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生。可見對于成人來說，當(dāng)超過10 mg/kg日用量時，會增大不良反應(yīng)的發(fā)生機率。說明注射用單磷酸阿糖腺苷不良反應(yīng)的發(fā)生與給藥劑量息息相關(guān)。該患者體重42.5 kg，按照成人最小劑量5 mg/kg計算為212.5 mg，該患者應(yīng)用劑量為300 mg，劑量偏大了。

總之， 醫(yī)院藥學(xué)工作者應(yīng)嚴(yán)格審核醫(yī)囑，在明確患者有使用注射用單磷酸阿糖腺苷進行抗病毒治療的診斷依據(jù)方可調(diào)配，拒絕調(diào)配未在醫(yī)院備案的超說明書用藥醫(yī)囑，并告知醫(yī)師進行修改。用藥期間應(yīng)密切觀察患者，一旦出現(xiàn)不良癥狀應(yīng)立即停藥并積極救治。還應(yīng)提示患者關(guān)注其遲發(fā)不良反應(yīng)，最大化降低不良反應(yīng)風(fēng)險，保障自身生命安全。同時，也提醒藥品生產(chǎn)企業(yè)重視藥品安全，及時更新藥品說明書，完善說明書中兒童用藥數(shù)據(jù)，明確兒童給藥用法用量，切實發(fā)揮說明書指導(dǎo)臨床正確合理用藥的安全保障作用。