腦小血管病的分類(lèi)及其現(xiàn)狀的研究進(jìn)展

何 鑫， 趙繼巍， 曹靖瑋， 劉卿卿， 李 果綜述， 趙敬堃審校

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由腦小動(dòng)脈、穿通小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈受損所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。CSVD的危險(xiǎn)因素包括年齡、吸煙、酗酒、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、腦低灌注、高膽固醇血癥、TIA或卒中史、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征等。其分類(lèi)方法眾多，可以根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)標(biāo)志、病理生理機(jī)制及病因?qū)W等方面來(lái)進(jìn)行分類(lèi)。目前診斷主要依賴(lài)于影像學(xué)表現(xiàn)。其治療借鑒了其他原因所致的缺血性卒中的治療方法，包括對(duì)危險(xiǎn)因素的控制、抗血小板、調(diào)脂治療等。本文主要從CSVD的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、分類(lèi)及其研究新進(jìn)展等方面進(jìn)行闡述，以期對(duì)今后的臨床工作有所幫助。

1 CSVD的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制

CSVD的臨床表現(xiàn)各異，可以為無(wú)癥狀性的影像學(xué)標(biāo)志物，也可以為各種神經(jīng)心理改變，如卒中樣起病、認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、步態(tài)異常和尿失禁等。研究顯示，50歲～90歲以上的人群中，受到CSVD影響的比例可達(dá)5%～100%，但沒(méi)有顯著的性別差異，也沒(méi)有種族和地域差異[1]。

關(guān)于CSVD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前大多數(shù)研究認(rèn)為其病理生理機(jī)制可能與慢性缺血或低灌注、血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)受損、內(nèi)皮功能障礙以及炎癥等過(guò)程有關(guān)[2]。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙表現(xiàn)為血管收縮功能調(diào)節(jié)受損，并且有向凝血、炎癥和增殖發(fā)展的趨勢(shì)，最終導(dǎo)致血管管腔狹窄[3]。除了內(nèi)皮細(xì)胞功能的喪失，CSVD潛在的血管改變可能還包括激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而造成神經(jīng)血管單位(NVU)功能障礙[4]。NVU是在2001年美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究所(National Institute of Neuroic Disorders and Stroke)的卒中進(jìn)展回顧小組會(huì)議上提出來(lái)的，由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞組成。主流觀點(diǎn)認(rèn)為NVU的基本功能包括通過(guò)BBB調(diào)節(jié)病原體和某些物質(zhì)從血液進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)；耦合神經(jīng)電活動(dòng)與腦血流量(CBF)，增加氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送；清除對(duì)正常細(xì)胞功能構(gòu)成威脅的代謝產(chǎn)物(包括蛋白質(zhì)和熱量)[1]。NVU之間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的正常生理功能具有重要意義[5]。

2 CSVD的分類(lèi)

2.1 根據(jù)影像學(xué)分類(lèi) 由于臨床癥狀較輕或病死率低于普通卒中，CSVD的發(fā)病常常被忽視，尤其是在早期，因此神經(jīng)影像已成為診斷CSVD和無(wú)癥狀性神經(jīng)血管疾病的重要工具[6]。2013年國(guó)際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE)制定了CSVD的國(guó)際影像標(biāo)準(zhǔn)，將CSVD的神經(jīng)影像標(biāo)志分為近期皮質(zhì)下小梗死(Recent Small Subcortical Infarct，RSSI)、推測(cè)血管起源的白質(zhì)高信號(hào)(White Matter Hyperintensities,WMH)、推測(cè)血管起源的腔隙(Lacunes)、血管周?chē)g隙(Perivascular Spaces,PVS)、腦微出血(Cerebral Microbleeds,CMBs)和腦萎縮(Cerebral Atrophy)。

2.1.1 近期皮質(zhì)下小梗死 近期皮質(zhì)下小梗死(RSSI)，又被稱(chēng)為“腔隙性腦梗死(LI)”或“腔隙性卒中(LS)”，約占所有缺血性卒中的25%。在中國(guó)患病率可能更高，占比達(dá)到38%～46%。RSSI在臨床上定義為發(fā)生在白質(zhì)、基底節(jié)、腦干等部位、直徑小于15 mm(也有人認(rèn)為是20 mm)并伴有腔隙綜合征的小梗死灶[7]。RSSI在DWI、T2加權(quán)和FLAIR上表現(xiàn)為高信號(hào)，在表觀擴(kuò)散系數(shù)圖、T1上表現(xiàn)為低信號(hào)。值得注意的是，DWI陰性的患者并不能排除診斷，反之臨床上“無(wú)癥狀”的患者DWI可能表現(xiàn)為陽(yáng)性。此外,在TCD中，搏動(dòng)指數(shù)(PI)是反映腦血管遠(yuǎn)端阻力的參數(shù)之一，與梗死體積有關(guān)，被認(rèn)為是CSVD的替代標(biāo)志物，另一個(gè)參數(shù)是動(dòng)態(tài)腦自動(dòng)調(diào)節(jié)。

RSSI發(fā)生在單個(gè)深穿通小動(dòng)脈的供血區(qū)域。有研究表明，腦分支動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、來(lái)源于心臟或頸動(dòng)脈的栓子可能是造成RSSI的原因。頸動(dòng)脈虹吸部鈣化與無(wú)癥狀性RSSI之間存在聯(lián)系[8]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與其他卒中亞型或健康對(duì)照組相比，RSSI患者的凝血/纖溶、內(nèi)皮功能障礙以及炎癥標(biāo)記物均發(fā)生了改變，提示這3條途徑可能與RSSI的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[3]。BBB的破壞在其病理生理中也起著重要作用。一項(xiàng)縱向研究認(rèn)為，BBB滲漏預(yù)示著RSSI患者的復(fù)發(fā)性卒中、WMH進(jìn)展以及認(rèn)知功能減退[9]。根據(jù)梗死的部位，Sebastian Eppinger等人[10]發(fā)現(xiàn)梗死位于基底節(jié)或半卵圓中心的前循環(huán)RSSI患者中高血壓病十分常見(jiàn)，位于橋腦或丘腦的后循環(huán)RSSI患者中糖尿病更為常見(jiàn)。前循環(huán)RSSI患者伴有CSVD的影像學(xué)特征如WMH 2級(jí)/3級(jí)、腔隙和微出血的發(fā)生率明顯更高，可能與前、后循環(huán)的胚胎學(xué)起源不同有關(guān)。研究顯示，單發(fā)性小卒中并不總是一種良性病變，因?yàn)楦哌_(dá)25%的患者在5 y內(nèi)發(fā)生了二次卒中[7]。

2.1.2 推測(cè)血管起源的白質(zhì)高信號(hào) 白質(zhì)損傷最早是在CT上被觀察到的，Hachinski等人將其命名為白質(zhì)疏松，后來(lái)由于其在MRI的T2加權(quán)序列上表現(xiàn)為高信號(hào)，故被稱(chēng)為白質(zhì)高信號(hào)(WMH)[11]。臨床上常用Fazekes量表來(lái)評(píng)估T2加權(quán)、FLAIR序列上的WMH。該量表的嚴(yán)重程度分為0～3級(jí)，其中2級(jí)和3級(jí)與缺血性卒中90 d及1 y后的殘疾相關(guān)[12]。Marvin petersen等人[13]提出了一個(gè)衡量CSVD嚴(yán)重程度的標(biāo)記物，用來(lái)捕捉腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損害，稱(chēng)為“骨架化平均彌散率峰值寬度”(peak-width of skeletonised mean diffusivity，PSMD)，從而替代傳統(tǒng)的衡量指標(biāo)-WMH體積。與其他常見(jiàn)的CSVD標(biāo)記物相比，PSMD具有優(yōu)越的量化能力及可計(jì)算性。

WMH的形成是多因素的。低腦血流量、靜脈病變和血腦屏障損害在WMH的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并相互影響，但其中哪一個(gè)才是關(guān)鍵的初始因素尚不明確[14]。研究發(fā)現(xiàn)，WMH可能是由供應(yīng)白質(zhì)的小動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致白質(zhì)缺血而產(chǎn)生的。此外，毛細(xì)血管床的損害及靜脈膠原病也參與了WMH的形成[6]。脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失和軸突損傷是WMH常見(jiàn)的病理改變。

WMH是步態(tài)障礙最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。CSVD典型的步態(tài)障礙應(yīng)與血管性帕金森綜合征的步態(tài)相鑒別。它們的特征都是運(yùn)動(dòng)遲緩和步幅較短，但血管性帕金森綜合征是一種較帕金森病起病晚、病程短的突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，臨床癥狀包括下肢帕金森綜合征(雙下肢運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬)、尿失禁、錐體束征、冰凍步態(tài)、姿勢(shì)不穩(wěn)、跌倒、癡呆、無(wú)震顫和對(duì)左旋多巴反應(yīng)不良等。在影像學(xué)上表現(xiàn)為較大體積的WMH和多發(fā)性腔隙[1]。WMH還與認(rèn)知功能下降有關(guān)，主要集中在注意力和執(zhí)行功能方面。有研究表明，臨床上可以觀察到影像學(xué)上表現(xiàn)為白質(zhì)高信號(hào)，但認(rèn)知和步態(tài)仍然正常的患者，提示W(wǎng)MH與步態(tài)和認(rèn)知功能可能沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)[15]。Iain D.Croall等人[9]在應(yīng)用DTI評(píng)價(jià)CSVD腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的多中心研究中發(fā)現(xiàn)：與大多數(shù)單中心研究的文獻(xiàn)一致，嚴(yán)重的癥狀性CSVD患者的WMH與認(rèn)知之間的關(guān)聯(lián)很弱或不存在。

2.1.3 推測(cè)血管起源的腔隙 腔隙(Lacunes)被認(rèn)為繼發(fā)于皮質(zhì)下小梗死，通常指直徑為3～15 mm的充滿(mǎn)液體的膠質(zhì)空洞。有學(xué)者認(rèn)為，腔隙并非單一由LS造成，其形成可能包含了多種對(duì)大腦有害的因素，如小出血、梗死、微栓塞、淀粉樣血管病或動(dòng)脈炎等[16]。雖然很多時(shí)候腔隙都是無(wú)癥狀的，但當(dāng)它們大量存在時(shí)，便與癡呆、認(rèn)知功能減退、步態(tài)障礙及卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[14]。研究指出，腔隙的存在與白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度以及基底節(jié)區(qū)和半卵中心的PVS擴(kuò)大之間存在顯著相關(guān)性[17]。高達(dá)20%的無(wú)癥狀老年人可以在MRI上發(fā)現(xiàn)腔隙的存在，這些老年人今后發(fā)生卒中和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)將增加一倍以上[18]。

2.1.4 血管周?chē)g隙 又稱(chēng)Virchow-Robin間隙，在T2加權(quán)序列上表現(xiàn)為高信號(hào)，F(xiàn)LAIR上表現(xiàn)為低信號(hào)，周?chē)懈咝盘?hào)的邊緣圍繞。如果其走行垂直于血管，則表現(xiàn)為直徑<3 mm的圓形；如果與血管平行，則表現(xiàn)為線(xiàn)形。這些間隙包裹著腦小穿通動(dòng)脈、小靜脈，其內(nèi)充滿(mǎn)腦脊液，是引流代謝廢物和腦間質(zhì)液的重要管道。

PVS多見(jiàn)于基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心，也可見(jiàn)于腦干。通常認(rèn)為3 mm是區(qū)分PVS和腔隙的分界點(diǎn)，但偶爾PVS可能比腔隙更大，甚至引起占位效應(yīng)[14]。PVS與認(rèn)知損害無(wú)關(guān)，但腔隙卻是預(yù)測(cè)未來(lái)認(rèn)知功能減退的重要指標(biāo)，這足以說(shuō)明區(qū)分腔隙和PVS的重要性[19]。Wanxin Jie等人[20]在一項(xiàng)PVS與認(rèn)知功能關(guān)系的Meta分析中提出，PVS以前被認(rèn)為與血管性認(rèn)知障礙關(guān)系最為密切，是CSVD的標(biāo)志之一，但現(xiàn)在它可能只是認(rèn)知障礙的一種信號(hào)，而非某種特異指標(biāo)。另根據(jù)部位不同，基底節(jié)(BG)和半卵圓中心(CSO)的PVS可能有不同的發(fā)病機(jī)制，即BG-PVS與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，反之CSO-PVS與認(rèn)知功能障礙無(wú)關(guān)[21]。BG-PVS還與卒中患者的殘疾、復(fù)發(fā)以及無(wú)卒中人群的抑郁、睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，與進(jìn)行性單純性皮質(zhì)下梗死獨(dú)立相關(guān)，因此，基底節(jié)的PVS比其他CSVD的神經(jīng)影像標(biāo)志物更能預(yù)測(cè)神經(jīng)功能的惡化[7]。

習(xí)近平總書(shū)記曾強(qiáng)調(diào)：國(guó)無(wú)德不興，人無(wú)德不立。文化育人的最終目標(biāo)便是提高學(xué)生的人文精神，幫助學(xué)生學(xué)會(huì)為人處世之道，成為“正能量”的繼承者與傳播者?，F(xiàn)今，拜金主義、享樂(lè)主義、極端個(gè)人主義等不良風(fēng)氣盛行，摧殘著青年大學(xué)生的身心健康，這時(shí)候便更需要發(fā)揮優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的巨大作用，來(lái)提高學(xué)生的道德素質(zhì)和職業(yè)素質(zhì)。正處于社會(huì)轉(zhuǎn)型關(guān)鍵時(shí)期的中國(guó)，不僅需要技能水平高超的人才，更需要德才兼?zhèn)涞娜苄腿瞬?，將?yōu)秀傳統(tǒng)文化植根于學(xué)生心中，有利于提高學(xué)生的綜合素質(zhì)，加強(qiáng)學(xué)生道德意識(shí)，深入貫徹落實(shí)立德樹(shù)人的根本原則。

2.1.5 腦微出血 CMBs在T2和磁敏感加權(quán)序列上被認(rèn)為是小而圓的均質(zhì)性低信號(hào)病灶。SWI是評(píng)估CMBs的首選方法。CMBs是一塊局灶性的含鐵血黃素沉積的區(qū)域，表明之前有血液從受損的小血管中滲出[1]。其病理改變可能包括陳舊性血腫、罕見(jiàn)的血管假性鈣化、微動(dòng)脈瘤和夾層血管擴(kuò)張[14]。根據(jù)分布部位，CMBs可分為腦葉微出血和腦深部微出血，兩者的發(fā)病機(jī)制不同。位于深部白質(zhì)的CMBs與高血壓性血管病變有關(guān)，而位于腦葉的CMBs可能與腦淀粉樣血管病變有關(guān)[22]。CMBs主要分布在丘腦、基底節(jié)、內(nèi)囊、外囊、胼胝體、深部白質(zhì)以及額顳葉。有研究表明，CMBs作為卒中復(fù)發(fā)和死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要的臨床意義，它的出現(xiàn)與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍有關(guān)[23]。

2.1.6 腦萎縮 腦萎縮的特征性表現(xiàn)為腦總?cè)萘繉?duì)稱(chēng)性或非對(duì)稱(chēng)性的減少、腦室體積增大、溝回加深、灰質(zhì)或白質(zhì)體積減少。腦萎縮在老年人中常與WMH并存，并與認(rèn)知功能減退和癡呆密切相關(guān)。一些研究認(rèn)為，WMH會(huì)加速腦萎縮[6]。

長(zhǎng)期以來(lái)，CSVD的各種影像學(xué)特征一直被認(rèn)為是不同的病變，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，它們可能具有相同的微血管病變。在一篇關(guān)于CSVD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中顯示，各種單一的CSVD特征與缺血性和出血性卒中、癡呆、抑郁癥的發(fā)生率以及全因死亡率較高始終密切相關(guān)[24]。CSVD應(yīng)該被視為一種“全腦性疾病”。

2.2 根據(jù)病因?qū)W分類(lèi) 歐洲腦小血管病專(zhuān)家組根據(jù)腦血管病變提出了以下分類(lèi)：小動(dòng)脈硬化、散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)、遺傳性小血管病、炎性和免疫介導(dǎo)的小血管病，靜脈膠原蛋白病、其他小血管病，如放射治療后的血管病。本文著重闡述CAA、遺傳性小血管病，包括伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CARASIL)等。

2.2.1 散發(fā)性或遺傳性CAA CAA是老年人自發(fā)性腦出血及認(rèn)知功能減退的主要原因。散發(fā)性CAA與APOE基因型有關(guān)，APOE是其發(fā)病及嚴(yán)重程度的決定因素之一。遺傳性CAA根據(jù)流行區(qū)域進(jìn)行分類(lèi)，例如意大利(E693K)、佛蘭德(A692G)和北極(E693G)等[5]。遺傳性腦出血伴淀粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)，由E693Q突變引起，是第一種也是最具特征性的遺傳性CAA，50歲左右出現(xiàn)首次卒中，在出血性病變中幸存下來(lái)的患者通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能減退[25]。

盡管有大量的動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)研究，CAA的病理生理機(jī)制仍然處于探索階段。β淀粉樣蛋白(Aβ)的產(chǎn)生和清除失衡學(xué)說(shuō)是目前比較流行的病理生理機(jī)制之一。Aβ在軟腦膜和大腦中小動(dòng)脈中的積聚是CAA的標(biāo)志，有證據(jù)表明，Aβ清除障礙與小血管和血腦屏障的完整性被破壞有關(guān)。值得注意的是，在臨床上CAA與阿爾茨海默病(AD)的診斷常常發(fā)生混淆。CAA是一種血管性病變，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)少量出血，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，而AD是一種進(jìn)行性認(rèn)知功能減退的疾病，最終導(dǎo)致癡呆，且AD的淀粉樣斑塊由Aβ-42組成，CAA則由Aβ-40組成[26]。在CAA的發(fā)病機(jī)制中，Aβ沉積只是第一步，通常還伴隨著平滑肌細(xì)胞的丟失、內(nèi)膜閉塞性改變以及微動(dòng)脈粥樣硬化性擴(kuò)張[5]。除此之外，也有學(xué)者提出朊病毒假說(shuō)及NVU損害學(xué)說(shuō)(包括星形細(xì)胞反應(yīng)性改變或血管中膜、外膜Aβ40的細(xì)胞毒效應(yīng)等)，但上述3種機(jī)制都不能完全解釋疾病的發(fā)生發(fā)展[25]。因此，關(guān)于CAA的發(fā)病機(jī)制，未來(lái)還需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

它是一種由NOTCH3基因突變引起的常染色體顯性遺傳性系統(tǒng)性動(dòng)脈病，病理特征是動(dòng)脈壁增厚、顆粒狀嗜鋨物質(zhì)(GOM)沉積和平滑肌細(xì)胞變性。CADASIL與腦血管(小穿通動(dòng)脈和軟腦膜動(dòng)脈)中的非淀粉樣蛋白和/或非動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變有關(guān)，這種病變還會(huì)影響到其他器官的血管，如肌肉、皮膚或心臟等[27]。在CADASIL患者中，WMH的分布一般是對(duì)稱(chēng)的。一項(xiàng)關(guān)于CADASIL患者的單中心前瞻性隊(duì)列研究顯示：WMH的不對(duì)稱(chēng)分布可能與相應(yīng)的顱內(nèi)大動(dòng)脈病變有關(guān)[28]。CADASIL患者可以表現(xiàn)出顱內(nèi)大動(dòng)脈的各種異常，包括先天性變異(如基底動(dòng)脈開(kāi)窗畸形、椎動(dòng)脈發(fā)育不全或缺失、大腦前動(dòng)脈共用主干和胚胎型大腦后動(dòng)脈)以及獲得性異常(狹窄、曲折和延長(zhǎng))[28]。

CADASIL的臨床癥狀通常出現(xiàn)成年早期，主要表現(xiàn)為卒中、偏頭痛(有或無(wú)先兆)及TIA，其他癥狀包括認(rèn)知障礙、癡呆、情緒障礙或癲癇。白質(zhì)內(nèi)小動(dòng)脈管壁增厚及管腔狹窄、NOTH3基因型、環(huán)境因素、傳統(tǒng)腦血管疾病的危險(xiǎn)因素及種族因素等可能是CADASIL表型復(fù)雜的原因。目前，CADASIL還沒(méi)有有效的治療方法。

2.2.3 CARASIL CARASIL是一種非常罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的家族性CSVD，由位于染色體10q(10q25.3-q26.2)上的HTRA1基因突變形成。HTRA1被認(rèn)為是CARASIL的唯一致病基因，其突變會(huì)使蛋白酶活性降低，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加。最終造成腦小血管平滑肌細(xì)胞變性和血管病變。該病的影像學(xué)特征是彌漫性白質(zhì)病變和基底節(jié)、丘腦的多發(fā)性腔隙性腦梗死[5]。病理特征包括軟腦膜動(dòng)脈、穿通動(dòng)脈和小動(dòng)脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞廣泛丟失、內(nèi)膜增生和內(nèi)彈力板斷裂[29]。

患者最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是痙攣性步態(tài)障礙，通常在20歲～40歲時(shí)出現(xiàn)，44%的人在40歲之前有卒中病史，20歲～50歲時(shí)會(huì)出現(xiàn)情緒改變(冷漠或易怒)、假性延髓麻痹及認(rèn)知功能障礙[30]。此外，還會(huì)出現(xiàn)早發(fā)性脫發(fā)、急性中下背部疼痛、錐體或錐體外系癥狀、巴賓斯基征及嚴(yán)重的癡呆[27]。

2.2.4 與COL4A1/2相關(guān)的腦小血管病 COL4A1和COL4A2基因位于染色體13q34上，具有共同的雙向啟動(dòng)子，分別編碼Ⅳ型膠原鏈α1和α2，這兩者是構(gòu)成血管基底膜的主要成分。COL4A1/2相關(guān)的腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)改變、孔腦畸形、出血或微出血。臨床表現(xiàn)包括孔洞腦癥、癲癇、癡呆、智力殘疾、偏頭痛、卒中、復(fù)發(fā)性腦出血、視力障礙(視力喪失、白內(nèi)障和青光眼)、肌肉功能障礙、遺傳性血管病變伴腎病、動(dòng)脈瘤和肌肉痙攣(HANAC)綜合征等。COL4A1/2突變引起的癲癇發(fā)作通常為局灶性發(fā)作，46.4%的患者局灶性癲癇樣放電與特定的病變(特別是孔性腦囊腫、腦裂畸形或多小腦回)有關(guān)[31]。出血性卒中是COL4A1和COL4A2患者最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型，占比可以達(dá)到73%～100%，而其他基因型大多為缺血性卒中或TIA[32]。此外，COL4A1和COL4A2錯(cuò)義突變會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)的家族性CSVD，表現(xiàn)為深部腦出血、腔隙性腦梗死和WMH。這些突變與孔腦畸形和嬰兒偏癱有關(guān)，也被認(rèn)為是成年發(fā)病的CSVD的單基因病因[27]。

2.2.5 Fabry病 Fabry病(FD)是一種X連鎖遺傳性疾病，由編碼溶酶體酶α-半乳糖苷酶A(α-GAL)的GLA基因突變引起。α-GAL活性改變使神經(jīng)酰胺三己糖苷(Gb-3)在各類(lèi)細(xì)胞中積聚，導(dǎo)致細(xì)胞器損傷，并引起細(xì)胞凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激[33]。FD分為經(jīng)典型、非經(jīng)典型或遲發(fā)型，兩者預(yù)后不同[34]。經(jīng)典型FD與α-GAL活性極低或全部喪失有關(guān)，這些患者通常表現(xiàn)為神經(jīng)性疼痛、角膜渦狀營(yíng)養(yǎng)不良和皮膚血管角質(zhì)瘤，最終發(fā)展成肥厚型心肌病、心律失常、進(jìn)行性腎功能衰竭和卒中；非經(jīng)典型FD的特點(diǎn)是病程變化較大，患者通常受影響較輕或臨床表現(xiàn)僅限于單個(gè)器官[35]。由于X連鎖遺傳模式，男性通常比女性更易受到影響，并在早期就出現(xiàn)癥狀和并發(fā)癥。經(jīng)典型FD患者在缺乏治療的情況下，男性預(yù)期壽命約為60歲，女性約為75歲，最常見(jiàn)的死因是心源性猝死、腎功能衰竭和卒中[36]。對(duì)男性來(lái)說(shuō)，通過(guò)檢測(cè)α-GAL的活性可以確診FD，而女性只有檢測(cè)到GLA基因的致病突變才能明確診斷[37]。FD目前的治療方法有酶替代療法(ERT)、分子伴侶療法、mRNA療法、體內(nèi)/體外基因療法、底物減量療法等。除了FD外，目前尚無(wú)針對(duì)遺傳性 CSVD 的有效治療方法。

綜上所述，CSVD可以根據(jù)影像學(xué)及病因?qū)W進(jìn)行分類(lèi)。此外，還可以根據(jù)病理生理機(jī)制將CSVD分為血管平滑肌細(xì)胞病、血管間質(zhì)性疾病、血管內(nèi)皮細(xì)胞病、血管代謝性疾病等。

3 展 望

CSVD是一類(lèi)充滿(mǎn)異質(zhì)性的疾病譜系，常常累及多個(gè)系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)紛亂復(fù)雜但又有不同程度的重疊，當(dāng)前的各種分類(lèi)方法都不能全面地體現(xiàn)其特點(diǎn)，給臨床工作帶來(lái)了不小的困難。目前，關(guān)于CSVD的發(fā)病機(jī)制、分類(lèi)、診斷及治療仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但隨著神經(jīng)影像、神經(jīng)生物及神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)展，這些問(wèn)題一定會(huì)在將來(lái)逐步得到解答。