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    睡眠相關(guān)過度運(yùn)動(dòng)癲癇患者神經(jīng)心理損害的危險(xiǎn)因素

    2021-08-05 05:37:12王圣松萬慧娟胡文瀚張建國(guó)邵曉秋
    關(guān)鍵詞:睡眠期腦電圖癲癇

    王圣松, 萬慧娟,2, 胡文瀚, 鄭 重, 周 峰, 桑 林, 張 凱, 張建國(guó), 邵曉秋

    睡眠相關(guān)過度運(yùn)動(dòng)癲癇(sleep-related hypermotor epilepsy,SHE),曾命名為夜發(fā)額葉癲癇[1]。是一種發(fā)作主要出現(xiàn)在睡眠中的局灶性癲癇,發(fā)作頻繁,通常每晚數(shù)次,可成簇發(fā)作[2]。頭部影像學(xué)及腦電圖陽性率低[3],診斷主要依賴于病史和癲癇發(fā)作時(shí)的視頻記錄[2]。SHE的病因包括遺傳性和結(jié)構(gòu)性。目前已有多種不同的相關(guān)基因突變的報(bào)道,如CHRNA4、CHRNA2、KCNT1、NPRL3等[2]。

    在新診斷的癲癇患者中,49.4%存在注意力和執(zhí)行功能障礙,47.8%存在記憶障礙[4]。KCNT1突變的SHE家系患者有智力及精神障礙的報(bào)道[5]。部分小樣本的研究對(duì)CHRNA4基因突變ADSHE人群進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估,但對(duì)于總體SHE人群的神經(jīng)心理學(xué)研究較少[6]。SHE好發(fā)于兒童期[2],控制不佳的癲癇發(fā)作,會(huì)對(duì)認(rèn)知和行為產(chǎn)生有害影響,特別是對(duì)于仍處于發(fā)育中的大腦[7]?;诖耍狙芯繉?duì)SHE患者的臨床資料、腦電圖特征進(jìn)行了回顧性分析,旨在探討SHE患者神經(jīng)心理損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

    1 材料和方法

    1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2015年5月-2019年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院癲癇中心及天壇-豐臺(tái)醫(yī)療聯(lián)盟癲癇中心診治的68例經(jīng)VEEG記錄的(確診)睡眠相關(guān)過度運(yùn)動(dòng)癲癇患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)主要基于臨床病史,并通過視頻腦電圖 (video electroencephalogram,VEEG) 記錄到睡眠期與明確的癲癇樣放電相關(guān)的過度運(yùn)動(dòng)發(fā)作或記錄到發(fā)作間期癲癇樣異常相關(guān)的過度運(yùn)動(dòng)發(fā)作。診斷要點(diǎn)參照2014年的“博洛尼亞共識(shí)會(huì)議[2]”,符合下列特征中一項(xiàng)或以上:①發(fā)作突發(fā)突止,時(shí)間短暫(<2 min),為高度個(gè)體化的刻板運(yùn)動(dòng)模式;②表現(xiàn)為劇烈的過度運(yùn)動(dòng)特征(如肢體踢打或甩臂,身體搖擺、扭動(dòng)、翻滾);不對(duì)稱強(qiáng)直性或肌張力障礙,常伴過度運(yùn)動(dòng);③常伴有植物神經(jīng)癥狀、發(fā)聲、情感變化和面部表情變化;④發(fā)作前可伴突然的覺醒或明顯先兆,發(fā)作時(shí)可有意識(shí)保留。(2)75%的發(fā)作處于睡眠期的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)VEEG不能提供完整視頻及腦電圖資料者;(2)病史不完善不能評(píng)估神經(jīng)心理者;(3)服用妥泰且入院后未停用妥泰3 d以上者(考慮到抗癲癇藥物中妥泰對(duì)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的影響[8],故排除);(4)合并其他疾病可導(dǎo)致神經(jīng)心理損害者(如神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病等)。所有病例均得到兩位癲癇專業(yè)醫(yī)師的確認(rèn)。

    1.2 研究方法

    1.2.1 患者的臨床資料收集 包括一般資料如年齡、性別、起病年齡;受教育程度(分為文盲、小學(xué)程度、中學(xué)程度及以上);發(fā)作期及發(fā)作間期的腦電圖特征分析;其他臨床信息包括癲癇發(fā)作癥狀持續(xù)時(shí)間、過度運(yùn)動(dòng)發(fā)作均處在睡眠期、發(fā)作是否合并局灶性進(jìn)展為雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(Focal to bilateral tonic-clonic seizure,FBTCS)、發(fā)作頻率(分為每日多次~每日1次和每周1次~每月1次兩組)、癲癇家族史、潛在腦部疾患(包括MRI異常、出生缺氧史、神經(jīng)系統(tǒng)查體陽性體征中其中一項(xiàng));目前服用抗癲癇藥(anti-epileptic drugs,AEDs)數(shù)量;部分患者行ADSHE相關(guān)基因檢測(cè)。

    1.2.2 頭皮VEEG監(jiān)測(cè) 所有患者均進(jìn)行非侵入性VEEG監(jiān)測(cè),清洗頭皮后參照EEG國(guó)際10~20標(biāo)準(zhǔn),使用日本Nihon Kohden株式會(huì)社生產(chǎn)的1200C型腦電圖儀,并同步記錄心電圖及肌電圖。記錄清醒期和睡眠期,記錄時(shí)間1 h~4 d,并包括患者至少1次睡眠相關(guān)的過度運(yùn)動(dòng)發(fā)作。記錄參數(shù):采樣率最低500 Hz,高頻濾波120 Hz,低頻濾波0.30 Hz,頭皮電阻不超過5 kΩ。由兩位獲得中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)認(rèn)證的腦電圖醫(yī)師獨(dú)立分析發(fā)作間期及發(fā)作期的異常放電,對(duì)不一致的結(jié)果討論并達(dá)成共識(shí)。

    1.2.3 腦電圖分析 重新判讀所有患者的腦電圖,著重分析發(fā)作間期腦電圖:(1)發(fā)作間期癲癇樣放電(Interictal epileptiform discharges,IEDs);(2)若IEDs在睡眠期較清醒期多,則定義為IEDs睡眠期占優(yōu);(3)腦波的分布方式分為:局灶性(異常波形局限于1~2個(gè)頭皮電極)、腦區(qū)性(異常波形累及≥3個(gè)頭皮電極)、一側(cè)性(異常波形累及一側(cè)大腦半球的多個(gè)頭皮電極)、雙側(cè)性/廣泛性(異常波形累及的頭皮電極為雙側(cè)大腦半球的多個(gè)區(qū)域并相對(duì)廣泛分布)、多灶性(在兩個(gè)或兩個(gè)以上不相鄰部位,且不在同時(shí)間出現(xiàn)的異常腦波)。分析發(fā)作期腦電圖的發(fā)作起始部位、波形、發(fā)作持續(xù)時(shí)間。

    1.2.4 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 16歲以上患者采用中國(guó)修訂韋氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised of China,WAIS-RC)[9]檢測(cè)、6~16歲患者采用韋氏兒童智力量表第四版(Wechsler Intelligence Scale for Children-Fourth Edition,WISC-Ⅳ)2008年的 WISC-Ⅳ中文版[10]檢測(cè),<90分為低于平常,即合并智能損害;對(duì)于能配合的患者,采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State test,MMSE)評(píng)估認(rèn)知,以<27分定義為認(rèn)知功能障礙,并根據(jù)受教育程度調(diào)整評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),若文盲以<17分、小學(xué)程度以<20分,中學(xué)程度以<24分定義為認(rèn)知功能障礙[11]。將神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估中韋氏智力量表評(píng)分低于平常和(或)MMSE評(píng)分為認(rèn)知障礙的患者歸為神經(jīng)心理損害組。

    2 結(jié) 果

    2.1 不同神經(jīng)心理組臨床資料比較 本研究共納入68例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的SHE患者,患者的平均年齡為(23.9±10.6),范圍4~61歲,其中52例男性(76.5%)。分為神經(jīng)心理損害組31例(45.6%),無神經(jīng)心理損害組37例(54.4%),兩組間年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,組間均衡可比;神經(jīng)心理損害組患者起病年齡較低,發(fā)作頻率較高,存在IEDs睡眠期占優(yōu)和潛在腦部疾患的患者比例較高(P<0.05);兩組間受教育程度、IEDs、IEDs多灶性分布、過度運(yùn)動(dòng)發(fā)作均處在睡眠期、FBTCS、家族史的比例及癲癇發(fā)作癥狀持續(xù)時(shí)間、目前服用AEDs數(shù)量的比較上無顯著差異(P>0.05)(見表1)。

    表1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征和腦電圖特點(diǎn)比較

    2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果 將基線分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Logistic回歸模型,結(jié)果顯示IEDs睡眠期占優(yōu)、較高的發(fā)作頻率是SHE患者神經(jīng)心理損害的危險(xiǎn)因素(P<0.05);起病年齡高是SHE患者神經(jīng)心理損害的保護(hù)因素(起病年齡低是危險(xiǎn)因素)(P<0.05);潛在腦部疾患對(duì)神經(jīng)心理損害的影響未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.07)(見表2)。

    表2 SHE患者神經(jīng)心理損害的單因素及多因素Logistic回歸分析

    3 討 論

    我們的研究顯示,45.6%的患者存在智力或認(rèn)知功能損害,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明,IEDs睡眠期占優(yōu)、起病年齡低、較高的發(fā)作頻率(每日多次~每日1次)是SHE患者神經(jīng)心理損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    SHE作為一種獨(dú)特的局灶性癲癇,發(fā)作主要出現(xiàn)于睡眠中,且常合并更多的微覺醒[12]。眾所周知,睡眠可以重新激活神經(jīng)元的學(xué)習(xí)活動(dòng),并進(jìn)行記憶的再處理和鞏固[13]。一項(xiàng)難治性局灶性癲癇患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),癲癇所導(dǎo)致的睡眠質(zhì)量破壞會(huì)使記憶力和執(zhí)行功能受損[14]。夜間癲癇樣放電頻繁的兒童的記憶力受損,癲癇患者夜間的IEDs通常發(fā)生在慢波睡眠期間,可能會(huì)干擾此睡眠階段發(fā)生的神經(jīng)可塑性改變并破壞睡眠記憶鞏固[15,16]。一項(xiàng)對(duì)于局灶性癲癇患者的高密度腦電圖研究也提示,發(fā)生在睡眠中的頻繁IEDs破壞了睡眠的自我調(diào)節(jié)機(jī)制,導(dǎo)致白天的學(xué)習(xí)能力下降及認(rèn)知損害[17]。這些研究均支持我們的發(fā)現(xiàn),IEDs睡眠期占優(yōu)是SHE患者神經(jīng)心理損害的危險(xiǎn)因素。

    我們的結(jié)果表明,起病年齡低是SHE患者神經(jīng)心理損害的危險(xiǎn)因素,這一發(fā)現(xiàn)在很大程度上與先前的研究一致[18,19]。Berg[19]等發(fā)現(xiàn),早期發(fā)病的癲癇兒童中41.7%伴不同程度的認(rèn)知功能障礙,如發(fā)育遲緩、語言及學(xué)習(xí)能力障礙等。Berl[18]等認(rèn)為癲癇兒童較正常兒童更難集中注意力,發(fā)病年齡越早的兒童運(yùn)動(dòng)速度越慢。一項(xiàng)基于社區(qū)人群的前瞻性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn),癲癇發(fā)作控制不佳會(huì)損害認(rèn)知功能,特別是嬰兒期癲癇患者,而起病年齡的增加,癲癇發(fā)作控制不佳對(duì)認(rèn)知的影響逐漸減小[7]。SHE患者中,發(fā)作頻率高的患者的神經(jīng)心理量表測(cè)試結(jié)果更差[6]。癲癇發(fā)作的控制可以改善認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[20]。我們的研究得出類似的結(jié)論,較高的發(fā)作頻率也是SHE患者神經(jīng)心理損害的危險(xiǎn)因素。

    Licchetta[6]等對(duì)SHE患者的研究發(fā)現(xiàn),潛在腦部疾患(MRI異常、出生缺氧史、神經(jīng)系統(tǒng)查體陽性體征)與智力損傷正相關(guān)。在本組患者中也發(fā)現(xiàn),合并神經(jīng)心理損害的患者組中存在潛在腦部疾患的比例高,雖然在多因素回歸模型中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但仍不能排除存在潛在腦部疾患對(duì)于SHE患者智力或認(rèn)知功能的影響。仍需在更大樣本量的縱向研究中進(jìn)一步探究其關(guān)聯(lián)。

    本研究仍存在一定的局限,一是本研究中45.6%的患者存在智力或認(rèn)知功能損害,比既往研究低(53.3%)[6],其原因可能在于回顧性研究的限制,并未進(jìn)行多領(lǐng)域的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試,不能發(fā)現(xiàn)部分無主觀神經(jīng)心理損害的患者的細(xì)微神經(jīng)心理變化。二是本研究基因檢查的比例不高。由于兩組的家族史并無顯著差異,因?yàn)椴⑽磳?duì)遺傳因素進(jìn)行單獨(dú)分析。三是本研究樣本量相對(duì)不足,并不滿足自變量事件數(shù)(Event per variable,EPV)的要求,因此結(jié)果可能不夠穩(wěn)健,但考慮到該疾病的罕見性,且結(jié)果具有一定的可解釋性,因此依然可以提供影響SHE患者神經(jīng)心理損害的危險(xiǎn)因素的相對(duì)可靠的數(shù)據(jù)。未來可進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性的大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證,并比較SHE患者和其他癲癇人群的不同神經(jīng)心理損害領(lǐng)域。

    癲癇合并神經(jīng)心理損害對(duì)患者生活、工作質(zhì)量的影響不亞于癲癇發(fā)作本身。但可能由于大眾對(duì)于神經(jīng)心理損害的認(rèn)識(shí)不足或患者的表現(xiàn)較輕微,大部分癲癇患者并未報(bào)告主觀的神經(jīng)心理損害。因此,充分的認(rèn)識(shí)SHE患者合并的神經(jīng)心理損害以及及早的識(shí)別易影響神經(jīng)心理損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素,對(duì)改善患者的生活質(zhì)量有較大的臨床意義。

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