線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

吳文雪， 楊 春， 于小淇， 司 晗， 紀(jì) 娜 綜述， 單海燕， 張明陽(yáng),3審校

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是一類病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制尚未闡明的疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，但目前仍缺乏有效的手段。而線粒體作為細(xì)胞的能量供應(yīng)器和代謝中心，尤其對(duì)于以高能量需求為特征的神經(jīng)系統(tǒng)至關(guān)重要。此外，它在維持鈣穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)活性氧自由基產(chǎn)生、能量平衡與代謝、誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡中均發(fā)揮重要作用。線粒體通過軸突轉(zhuǎn)運(yùn)至相應(yīng)部位發(fā)揮其功能，并在神經(jīng)系統(tǒng)中保持動(dòng)態(tài)平衡以快速適應(yīng)軸突不同部位的能量需求，對(duì)神經(jīng)元的存活及其正常功能的發(fā)揮至關(guān)重要。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的起因和進(jìn)展可能都與線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)有重要的聯(lián)系。因此，及時(shí)有效地發(fā)現(xiàn)并改善線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙對(duì)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有重要意義。本文通過查閱國(guó)內(nèi)外關(guān)于線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究，綜述線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展，有望以線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)為出發(fā)點(diǎn)為防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的思路和方法。

1 線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)

1.1 線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)概況 線粒體為雙層膜結(jié)構(gòu)，由較光滑的外膜和可以向內(nèi)折疊形成嵴的內(nèi)膜組成的細(xì)胞器。線粒體的外膜和內(nèi)膜之間的間隙稱為線粒體間隙。線粒體內(nèi)膜上有ATP合成途徑的呼吸鏈酶和復(fù)合體，同時(shí)線粒體內(nèi)膜包裹的基質(zhì)內(nèi)含有三羧酸循環(huán)所需的全部酶類。因此，線粒體在生物合成和生物能量途徑中起著至關(guān)重要的作用，可以快速調(diào)節(jié)以滿足細(xì)胞的代謝需求。線粒體是神經(jīng)元存活的重要細(xì)胞器，神經(jīng)元時(shí)刻需要通過軸突轉(zhuǎn)運(yùn)這一過程來(lái)保持線粒體在胞漿中的最適分布以維持細(xì)胞的正常功能。突觸是神經(jīng)元中能量消耗最高的區(qū)域，線粒體運(yùn)輸和錨定的調(diào)節(jié)可確保這些代謝活躍的區(qū)域得到充足的ATP。在神經(jīng)元中，線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)通常分為3類：順行轉(zhuǎn)運(yùn)(15%)、逆行轉(zhuǎn)運(yùn)(15%)和長(zhǎng)時(shí)間保持靜止的軸突線粒體(70%)。靜止的線粒體充當(dāng)局部能量站，產(chǎn)生ATP以支持突觸功能。運(yùn)動(dòng)和靜止線粒體之間是處于動(dòng)態(tài)平衡中的，并且對(duì)軸突和突觸生理的變化快速響應(yīng)。但是，受損的線粒體運(yùn)輸和清除可能對(duì)神經(jīng)元功能產(chǎn)生有害影響，并與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[1]。

1.2 線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制 線粒體在軸突中轉(zhuǎn)運(yùn)主要依靠作為軌道的微管進(jìn)行運(yùn)輸，微管可以和馬達(dá)蛋白結(jié)合，然后馬達(dá)蛋白通過銜接蛋白連接線粒體，這樣就形成線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體，并且由馬達(dá)蛋白水解ATP提供能量保證這一過程的順利進(jìn)行。α-和β-微管蛋白異二聚體的聚合是正確指導(dǎo)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)方向的基礎(chǔ)[2]。

1.2.1 線粒體運(yùn)動(dòng)的分子馬達(dá) 分子馬達(dá)的主要組成成分有Kinesin(驅(qū)動(dòng)蛋白)、Dynein(動(dòng)力蛋白)和Myosin(肌球蛋白)。不同的分子馬達(dá)參與不同的線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)控機(jī)制，各個(gè)分子馬達(dá)蛋白相互作用，維持軸突線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)的正常進(jìn)行。Kinesin調(diào)控線粒體沿著微管由胞體向軸突末端的順行轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。Kinesin通常是由兩條輕鏈(KLC)和兩條重鏈(KHC)構(gòu)成的異源四聚體，KLC有助于Kinesin與線粒體關(guān)聯(lián)和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)；KHC則通過結(jié)合和水解ATP提供動(dòng)力，并沿著微管進(jìn)行軸突轉(zhuǎn)運(yùn)。Kinesin-1家族(統(tǒng)稱為KIF5)是Kinesin超家族的14個(gè)蛋白家族中最重要的成員之一，線粒體通過Kinesin-1轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸端。在哺乳動(dòng)物中，KIF5有3個(gè)亞型，分別為KIF5A、KIF5B以及KIF5C。KIF5B在所有細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，而KIF5A與KIF5C僅在神經(jīng)元中選擇性表達(dá)，并與線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，Kinesin-3家族的KIF1B與KLP6等分子參與了線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)[1,4]。胞質(zhì)動(dòng)力蛋白-1(cytoplasm dynein-1)調(diào)控線粒體沿著微管由軸突末端向胞體的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。Dynein是由多條多肽鏈組成的復(fù)合物，通常需要與Dynactin(動(dòng)力蛋白激活蛋白)結(jié)合形成Dynein-Dynactin復(fù)合體從而結(jié)合線粒體進(jìn)行軸突轉(zhuǎn)運(yùn)[2]。

1.2.2 線粒體銜接蛋白 在神經(jīng)元中，Syntabulin、Milton、Miro等銜接蛋白通過將馬達(dá)蛋白銜接在線粒體外膜上調(diào)節(jié)沿微管的線粒體運(yùn)輸。銜接蛋白對(duì)線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，并通過不同的機(jī)制發(fā)揮作用。例如，Syntabulin作為外周膜結(jié)合蛋白，可與Kinesin形成復(fù)合體，在線粒體順行轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用；Milton(在果蠅中)的丟失和過表達(dá)通過選擇性削弱Kinesin或Dynein介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)而降低了順行和逆行線粒體運(yùn)輸?shù)挠行浴Ｔ诓溉閯?dòng)物中，有兩種Milton直系同源物，Trak1和Trak2。雖然Trak2的過表達(dá)可以強(qiáng)有力地增強(qiáng)線粒體的運(yùn)動(dòng)性，但Trak1的丟失或其突變體的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致線粒體的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)減少。Miro1和Miro2是Miro在哺乳動(dòng)物中的兩種直系同源物。Miro1-Trak2銜接復(fù)合物是海馬神經(jīng)元線粒體運(yùn)輸?shù)闹匾{(diào)節(jié)器。Miro1的表達(dá)升高可能增加了線粒體的Trak2和KIF5馬達(dá)，從而增加了線粒體的運(yùn)動(dòng)性[5]。

1.2.3 其他分子的調(diào)控 鈣離子參與一切生命活動(dòng)過程，是生命體不可缺少的離子。胞漿中鈣離子調(diào)控線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)的研究已取得重大進(jìn)展，有研究表明神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的鈣離子濃度升高可以通過Miro-Ca2+感應(yīng)途徑特異性抑制線粒體的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)。鈣離子主要通過改變銜接蛋白Miro的EF手形結(jié)構(gòu)域而調(diào)控Kinesin-1介導(dǎo)的順行轉(zhuǎn)運(yùn)，并存在兩種模型：一種為鈣離子與Miro的EF結(jié)構(gòu)域結(jié)合后介導(dǎo)KHC與Miro結(jié)合，從而阻止KHC結(jié)合到微管，但在線粒體表面保留了Miro-Milton-KHC復(fù)合物；另一種為鈣離子結(jié)合Miro后介導(dǎo)的Kinesin與Miro-Milton復(fù)合體的解離，使線粒體脫離了運(yùn)動(dòng)軌道，從而抑制了線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)。線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCU)是線粒體攝入鈣離子的重要分子機(jī)器，對(duì)線粒體的能量代謝和神經(jīng)元中的線粒體運(yùn)輸起著關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)Miro1是MCU復(fù)合物的新成分，并且MCU是線粒體運(yùn)輸?shù)闹匾{(diào)節(jié)劑。MCU通過其N末端域與Miro1相互作用，且證實(shí)MCU-Miro1相互作用是維持線粒體運(yùn)輸所必需的[6]。

2 線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

2.1 急性損傷

2.1.1 腦外傷(traumatic brain injury，TBI) 腦外傷(TBI) 是由于頭部撞擊、敲打或顛簸等引起的后天性腦損傷。TBI是全球年輕人發(fā)病和死亡的主要原因之一。基本上所有臨床上重癥的TBI病例都存在軸突損傷，這與TBI引起的繼發(fā)性損傷密切相聯(lián)，軸突細(xì)胞骨架的某些修飾中斷了軸突運(yùn)輸機(jī)制，線粒體等細(xì)胞器因軸突運(yùn)輸受阻而逐漸聚集導(dǎo)致軸突腫脹，繼而引發(fā)繼發(fā)性軸突脫節(jié)和Wallerian變性[7]。TBI引起彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)，使其發(fā)病率和死亡率大大增加。觀察表明，在隨后的DAI發(fā)病過程中，由鈣穩(wěn)態(tài)的改變影響線粒體的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，線粒體等細(xì)胞器因軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損而聚積逐漸發(fā)展為軸突腫脹和軸突斷裂并伴有軸突能量衰竭[7,8]。同時(shí)，TBI后局部軸突細(xì)胞骨架降解導(dǎo)致軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損后，淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的軸突運(yùn)輸受到損害并積聚在受損部位。此外，TBI原發(fā)性損傷可能引起Tau蛋白的病理性沉積和高度磷酸化，使線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙進(jìn)而引發(fā)其功能障礙，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[9]。

2.1.2 腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH) 腦出血(ICH)主要由腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起，其特征為嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，因其高致殘率，高死亡率一直備受關(guān)注。Hijioka[10]等人發(fā)現(xiàn)在腦出血小鼠中，ICH誘導(dǎo)3 h后軸突運(yùn)輸受損，同一時(shí)間小鼠運(yùn)動(dòng)能力急劇下降，提示軸突運(yùn)輸受損導(dǎo)致線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，并且引發(fā)一系列代謝及與線粒體功能相關(guān)的問題。腦出血引起的腦損傷中，介導(dǎo)線粒體自噬的主要路徑為Pink1/Parkin，并發(fā)現(xiàn)Pink1位于Parkin的上游[11]，通過Pink1介導(dǎo)的磷酸化和Parkin介導(dǎo)的蛋白酶體降解線粒體銜接蛋白(Miro)影響線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)，從而促進(jìn)線粒體自噬去除受損的線粒體[12]。在ICH早期階段，線粒體自噬可能對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用并減輕腦損傷程度，但隨著疾病進(jìn)展，過度的自噬則會(huì)誘導(dǎo)啟動(dòng)凋亡機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞壞死，加劇損傷[11,13]。

2.1.3 腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI) 缺血性腦卒中在腦卒中發(fā)病率中占首位，也是腦卒中死亡的首要原因[14]。CIRI是指缺血腦組織在恢復(fù)血液供應(yīng)后，會(huì)加重原本缺血區(qū)域的急性損傷[15]。研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注神經(jīng)元中軸突線粒體通過逆向軸突轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體進(jìn)而被自噬清除。神經(jīng)元經(jīng)過氧糖剝奪-再灌(oxygen-glucose deprivation/reperfusion,OGD/R)處理后，線粒體順行性軸突轉(zhuǎn)運(yùn)在數(shù)量上沒有明顯差異，但線粒體逆行性軸突轉(zhuǎn)運(yùn)得到加強(qiáng)。OGD/R過程中線粒體逆行性軸突轉(zhuǎn)運(yùn)是隨著錨定蛋白Syntaphilin(SNPH)表達(dá)的逐漸增加而受到抑制的，這樣阻斷了線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體進(jìn)行線粒體自噬而加重神經(jīng)元損傷。如果促進(jìn)OGD/R損傷后神經(jīng)元線粒體逆行性軸突轉(zhuǎn)運(yùn)可發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬水平明顯提高并能改善缺血再灌注神經(jīng)元死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)OGD/R過程中線粒體逆行性軸突轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨氧化應(yīng)激水平升高，提示氧化應(yīng)激可能是促進(jìn)線粒體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制[16]。CIRI中線粒體自噬的典型途徑為PINK1/Parkin通路。OGD/R可激活PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬。此外，腦缺血再灌注后影響線粒體的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，造成線粒體自身DNA的表達(dá)紊亂，線粒體蛋白質(zhì)和酶活性降低，線粒體能量合成障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而引發(fā)損傷[17]。受損的線粒體是加重腦CIRI的關(guān)鍵因素。因此，以CIRI過程中功能異常的線粒體為治療靶點(diǎn)，闡明其發(fā)生機(jī)制，尋求干預(yù)方法，打斷損傷后的惡性循環(huán)，對(duì)于減輕缺血再灌注過程中的腦損傷至關(guān)重要。

2.2 慢性損傷

2.2.1 阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD) AD是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，65歲以上老年人群的發(fā)病率達(dá)4%～7%。其主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、記憶力衰退等，且常常伴有運(yùn)動(dòng)和精神失常[18]。AD的病理改變包括β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)的產(chǎn)生和沉積、由高磷酸化形式的Tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，突觸及神經(jīng)元的損傷等。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在眾多病因中，線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙可能是AD發(fā)病的早期病理現(xiàn)象并在AD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。在3xTg-AD小鼠中的研究表明，在Aβ沉積或絲狀Tau聚集之前，軸突轉(zhuǎn)運(yùn)和軸突腫脹均存在缺陷，表明這種缺陷可能是AD的早期事件[19]。線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙可能通過多條信號(hào)通路參與了AD的發(fā)病過程。而且Aβ的過度積聚和Tau蛋白的異常磷酸化引起線粒體軸突運(yùn)輸障礙，進(jìn)而影響神經(jīng)元能量代謝和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。研究顯示Aβ寡聚體累積能迅速地特異性減少AD患者神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)線粒體數(shù)量并顯著降低線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)速度，尤其是線粒體的順行轉(zhuǎn)運(yùn)[20,21]。KIF5A是kinesin-1的關(guān)鍵同工型，它是促進(jìn)軸突線粒體順行轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵分子機(jī)制。Wang[22]等人發(fā)現(xiàn)死后AD患者顳葉中KIF5A的下調(diào)。對(duì)Aβ處理的原代神經(jīng)元和5×FAD小鼠的進(jìn)一步研究表明，Aβ毒性與KIF5A丟失密切相關(guān)。KIF5A的下調(diào)促進(jìn)了Aβ誘導(dǎo)的軸突線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，表明KIF5A缺乏在AD相關(guān)的軸突線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)中的潛在作用。重要的是，KIF5A水平的恢復(fù)可減輕Aβ誘導(dǎo)的軸突線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，主要是順行轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控，而對(duì)逆行轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎無(wú)影響。該發(fā)現(xiàn)提示KIF5A在減輕AD的功能損傷的治療中起了重要作用并為AD的臨床治療提供新思路。有研究顯示，AD轉(zhuǎn)基因小鼠原代神經(jīng)元中表達(dá)的hAPP會(huì)導(dǎo)致線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，但通過下調(diào)Tau蛋白的表達(dá)可改善神經(jīng)元線粒體的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)[23]。這些結(jié)果提示Tau蛋白介導(dǎo)了Aβ?lián)p害軸突運(yùn)輸過程并在神經(jīng)元線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起著非常重要的作用，所以降低Tau蛋白水平有可能改善Aβ?lián)p害神經(jīng)元軸突運(yùn)輸。此外，還有研究表明將重組人Tau的單體和絲狀形式灌注到魷魚腋質(zhì)中，Tau細(xì)絲通過激活蛋白磷酸酶1(PP1)和糖原合酶激酶3(GSK-3)介導(dǎo)軸質(zhì)囊泡釋放Kinesin從而選擇性抑制順行性軸突轉(zhuǎn)運(yùn)[24]。半胱天冬酶裂解的Tau可能通過增加TRAK2-線粒體結(jié)合和減少這些細(xì)胞器運(yùn)動(dòng)過程ATP的產(chǎn)生來(lái)影響線粒體運(yùn)輸，且減少神經(jīng)元軸突轉(zhuǎn)運(yùn)過程中線粒體的數(shù)量，而不影響其速度[25]。在線粒體慢性輕度應(yīng)激的早期，軸突中功能異常的線粒體選擇性釋放SNPH促進(jìn)軸突約80%的去極化線粒體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，此過程發(fā)生在PARK2/Parkin介導(dǎo)的自噬作用之前，并對(duì)其有激活作用。這種SNPH介導(dǎo)的反應(yīng)在AD相關(guān)的皮質(zhì)神經(jīng)元的早期疾病階段被強(qiáng)烈激活，出現(xiàn)在軸突中線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)早期。因此，該途徑有利于在幾種主要的神經(jīng)退行性疾病的早期階段開發(fā)新的治療策略以減輕疾病的病理?yè)p害[26,27]。此外，隨著疾病進(jìn)展，成熟神經(jīng)元中SNPH的過表達(dá)與線粒體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)水平下降相關(guān)[28]。

2.2.2 帕金森疾病(Parkinson’s disease，PD) 帕金森疾病(PD)是繼阿爾茨海默病之后的第二大神經(jīng)退行性疾病，主要臨床特征為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙，60歲以上人群發(fā)病率約為2%[29]。PD的病理特征包括黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的丟失和由α-突觸核蛋白(α-Syn)組成的路易小體(Lewy bodies，LBs)的存在。寡聚的α-Syn可通過引起亞細(xì)胞中運(yùn)輸調(diào)節(jié)的蛋白變化和能量缺乏，破壞線粒體的順行軸突轉(zhuǎn)運(yùn)。Prots等人[30]的研究證明，增加α-Syn的劑量導(dǎo)致α-Syn積聚，進(jìn)而導(dǎo)致軸突運(yùn)輸中斷和能量不足，促進(jìn)人類神經(jīng)元的突觸丟失，并進(jìn)一步表明通過抑制α-Syn寡聚體的形成可以恢復(fù)軸突線粒體順行轉(zhuǎn)運(yùn)，提示α-Syn低聚物是觸發(fā)突觸早期軸突功能障礙的關(guān)鍵靶點(diǎn)。另有研究顯示，暴露于線粒體毒素[包括農(nóng)用化學(xué)品百草枯(PQ)、代森錳(MB)和魚藤酮(Rot)]的SNCA-A53T突變的神經(jīng)元中產(chǎn)生的NO通過硝化α-微管蛋白(α-Tub)選擇性地抑制線粒體順行轉(zhuǎn)運(yùn)，這與PD的發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián)[31]。Lin等人[27]提出，在輕度線粒體應(yīng)激條件下(低劑量抗霉素A觸發(fā)的線粒體去極化)，溶酶體介導(dǎo)的自噬可能不是去除受損線粒體的主要機(jī)制。在這種情況下，受損的軸突線粒體通過逆行轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體去除，而軸突線粒體錨定蛋白突觸素從線粒體中的釋放增強(qiáng)了線粒體逆行運(yùn)輸過程。Dukes等人[32]的研究結(jié)果顯示，在線粒體應(yīng)激早期，低濃度MPP(+)暴露導(dǎo)致受損線粒體逆行轉(zhuǎn)運(yùn)在早期代償性增加，以促進(jìn)線粒體在細(xì)胞體內(nèi)的降解。相反，較高濃度的MPP(+)暴露導(dǎo)致線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)總體下降，可能是由于細(xì)胞生物能學(xué)受到嚴(yán)重?fù)p害。PTEN誘導(dǎo)PINK1突變與早發(fā)的家族性帕金森氏病相關(guān)。同樣，在PD患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中通過激活Pink1/Parkin途徑促進(jìn)受損線粒體的自噬(線粒體逆行軸突轉(zhuǎn)運(yùn))[33]。

3 展 望

綜上所述，線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，但目前尚無(wú)有效治療方案應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。線粒體具有能量供應(yīng)、信息交流、抗氧化應(yīng)激等多種生理作用，為細(xì)胞各種生命活動(dòng)提供能量和安全保障，而能量代謝障礙是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期階段的關(guān)鍵因子，軸突功能的完成需要ATP的支持，而線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)至特定部位能夠滿足ATP的供給，因此線粒體對(duì)軸突形態(tài)和功能的維持具有重要影響，軸突運(yùn)輸?shù)膰?yán)格調(diào)控對(duì)于維持神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)和功能非常重要。對(duì)線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用研究，有望突破神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療瓶頸，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行預(yù)防、診斷及治療提供潛在靶點(diǎn)，為廣大神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶去希望，這也將為許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防及治療提供新的方向和依據(jù)。