2019-新型冠狀病毒與帕金森患病風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

梁 萌綜述， 范存秀， 孫 瑞， 殷 歌， 許雅雯， 畢曉瑩審校

2019年12月以來(lái)，由“2019-新型冠狀病毒(2019-novel coronavirus,2019-nCoV)”，即嚴(yán)重呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acure respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2)引起的肺炎疫情肆虐全球。事實(shí)上，除肺炎以外，SARS-CoV-2感染還可引起包括神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)病變。因此，2020年2月11日，WHO將由SARS-CoV-2感染引起的疾病稱為2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19)[1]。

帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是排名第二位且進(jìn)展最迅速的最常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征包括黑質(zhì)(substantia nigra，SN)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元胞漿內(nèi)錯(cuò)誤折疊的α突觸蛋白沉積，即路易小體(Lewy bodies)。PD造成的全球疾病負(fù)擔(dān)甚重，有報(bào)道稱，預(yù)計(jì)到2040年，全球?qū)⒂谐^(guò)1200萬(wàn)人罹患PD[2]。盡管如此，截止目前為止，PD的病因仍未明確。在眾多可能引起PD的因素中，感染因素受到了廣泛的關(guān)注[3]。100年前(1918年)發(fā)生于西班牙的甲型H1N1流感大流行首次將病毒感染與PD聯(lián)系在了一起。

研究者發(fā)現(xiàn)，流感大流行后PD的發(fā)病率顯著增加，并且在大流行期間出生者患PD的風(fēng)險(xiǎn)是1888年之前或1924年之后出生者的2～3倍[4,5]。此后，病毒感染假說(shuō)一直是PD病理機(jī)制研究的熱點(diǎn)。隨著COVID-19在全球爆發(fā)，其是否會(huì)引起全球遠(yuǎn)期PD發(fā)病率顯著升高，甚至于導(dǎo)致疫情之后出現(xiàn)“PD潮”，成為學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)。同時(shí)，明確SARS-CoV-2感染與PD之間是否存在因果關(guān)系對(duì)于兩種疾病的臨床診療及早期干預(yù)也極具現(xiàn)實(shí)意義。因此，本文將就相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究及臨床工作提供借鑒。

1 SARS-CoV-2感染可能會(huì)增加PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

SARS-CoV-2感染可引起中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并且這些癥狀的出現(xiàn)與呼吸系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。目前，文獻(xiàn)中報(bào)道的SARS-CoV-2感染后急性或亞急性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在不同嚴(yán)重程度的COVID-19患者中均有發(fā)生，但報(bào)告的發(fā)生率差別較大(5.1%～85.6%)[6]。6項(xiàng)采用了臨床嗅覺測(cè)試工具對(duì)患者嗅覺功能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估的研究中，COVID-19患者嗅覺減退及嗅覺喪失的發(fā)生率高達(dá)58.3%～87.1%。盡管大多數(shù)患者的嗅覺在短期內(nèi)均能恢復(fù)正常，但仍有17.3%的患者在1個(gè)月的隨訪期后報(bào)告稱嗅覺完全喪失[7]。病毒感染導(dǎo)致嗅覺喪失的病理機(jī)制仍不明確，這可能與嗅覺感受細(xì)胞受損有關(guān)。此外，中樞受損也可能在其中發(fā)揮著重要作用。值得注意的是，神經(jīng)退行性疾病阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)和PD是引起嗅覺功能受損最常見的中樞疾病。其中，嗅覺減退已被證實(shí)是PD的前驅(qū)癥狀，高達(dá)90%的早期PD患者存在嗅覺減退[8]。因此，有學(xué)者提出疑問(wèn)，SARS-CoV-2感染是否會(huì)損傷PD相關(guān)的腦區(qū)，從而增加患者今后罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，鮮有關(guān)于SARS-CoV-2感染引起PD的病例報(bào)道，見諸于報(bào)道的僅有3例感染后帕金森綜合征病例，包括2名男性(45歲和58歲)和1名女性(35歲)。其中年長(zhǎng)男性患者既往患有高血壓，正在服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制劑，年輕的男性患者既往患有哮喘，而該女性患者在感染前無(wú)特殊病史。2例男性患者的基因篩查結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)的基因突變，該女性患者未進(jìn)行基因檢測(cè)。3例患者均為急性起病(COVID-19診斷后10～32 d)，其中年長(zhǎng)男性患者表現(xiàn)為腦病背景下的肌陣攣性強(qiáng)直綜合征，而另外2例患者為僅表現(xiàn)為單純的非對(duì)性肌陣攣性強(qiáng)直，伴有震顫和輕度呼吸系統(tǒng)癥狀。黑質(zhì)紋狀體功能成像發(fā)現(xiàn)3例患者均存在多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體受損。年長(zhǎng)男性患者的帕金森樣癥狀自發(fā)緩解，女性患者在服用左旋多巴治療后癥狀改善，年輕男性患者在接受多巴胺激動(dòng)劑和抗膽堿藥治療后癥狀亦有所改善[9～11]。由于上述3例患者均為急性起病，并且無(wú)法準(zhǔn)確追溯患者感染前狀況，無(wú)法鑒別是帕金森綜合征還是病毒感染加速了潛在的PD病程。因此，這3個(gè)病例并不能提供足夠的證據(jù)將SARS-CoV-2感染與PD發(fā)生聯(lián)系起來(lái)。

2 SARS-CoV-2可能通過(guò)損傷神經(jīng)元增加PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

大多數(shù)冠狀病毒具有相似的病毒結(jié)構(gòu)、感染途徑和致病機(jī)制。研究表明，侵犯神經(jīng)系統(tǒng)是冠狀病毒的共同特征之一，包括SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-OC43、小鼠肝炎病毒(MHV)和豬血凝性腦脊髓炎冠狀病毒(HEV)在內(nèi)的多種冠狀病毒均已被證明可侵入中樞，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷[12]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，在COVID-19伴發(fā)腦膜炎患者的腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中檢測(cè)出了病毒RNA[13]。此外，研究者在對(duì)21例COVID-19死亡患者進(jìn)行尸檢后發(fā)現(xiàn)，53%的患者腦組織中檢測(cè)到病毒[14]。上述結(jié)果表明，SARS-CoV-2能夠侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成損傷。Fishman等觀察發(fā)現(xiàn)，MHV-A59感染C57BL/6小鼠時(shí)，對(duì)基底節(jié)區(qū)丘腦下核和SN有較強(qiáng)的趨向性，而對(duì)其它腦區(qū)影響較小[15]，SARS-CoV-2對(duì)中樞系統(tǒng)的感染是否也存在類似的腦區(qū)特異性目前還不得而知。

SARS-CoV-2進(jìn)入呼吸道后，主要通過(guò)纖突蛋白與細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)相互作用來(lái)感染細(xì)胞，上述過(guò)程的實(shí)現(xiàn)必須以病毒纖突蛋白被跨膜絲氨酸蛋白酶(transmembrane serine protease,TMPRSS2)裂解為前提[16]。因此，同時(shí)表達(dá)ACE2和TMPRSS2的細(xì)胞更容易被SARS-CoV-2感染。Chen等人通過(guò)分析大腦轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，ACE2在SN和腦室中相對(duì)高表達(dá)，廣泛分布于興奮性和抑制性神經(jīng)元中，也分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中[17]，這可能為SARS-CoV-2損傷黑質(zhì)神經(jīng)元提供了潛在證據(jù)。有研究表明，ACE2可能與包括AD和PD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制有關(guān)。在PD模型動(dòng)物中，多巴胺耗竭可引起RAS系統(tǒng)過(guò)度激活，進(jìn)而加劇小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]。ACE2作為SARS-CoV-2的受體，同時(shí)又是RAS系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，其在SARS-CoV-2對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷中所發(fā)揮的作用值得進(jìn)一步研究。

前文已述及，共表達(dá)ACE2和TMPRSS2的細(xì)胞更容易被SARS-CoV-2感染，但目前并無(wú)神經(jīng)元共表達(dá)ACE2和TMPRSS2的證據(jù)。Brann等研究發(fā)現(xiàn)，除了肺泡上皮細(xì)胞外，嗅上皮中的非神經(jīng)元細(xì)胞(支持細(xì)胞、水平基底細(xì)胞、微絨毛細(xì)胞和鮑曼腺細(xì)胞等)共表達(dá)ACE2和TMPRSS2[19]。因此，當(dāng)機(jī)體遭遇SARS-CoV-2入侵時(shí)，上述細(xì)胞可能首先被感染，然后病毒通過(guò)軸突運(yùn)輸感染嗅覺神經(jīng)元，繼而侵入嗅球及中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起感染[20]，這可能是SARS-CoV-2進(jìn)入神經(jīng)中樞的途徑之一。

3 SARS-CoV-2可能通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)增加PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

既往研究已經(jīng)證實(shí)，慢性神經(jīng)炎癥參與了PD的病理機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中發(fā)生退行性病變的腦區(qū)補(bǔ)體通路蛋白表達(dá)明顯升高且小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加。通過(guò)對(duì)PD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，患者殼核中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞增多、TNFα和IL-6表達(dá)升高，同時(shí)伴有黑質(zhì)中α突觸蛋白病理性沉積及多巴胺能神經(jīng)元丟失[21]。Mogi等人的研究也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PD患者紋狀體中IL-1β、IL-6、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(transforming growth factor-α,TGF-α)的表達(dá)顯著上升[22]。針對(duì)PD患者外周血炎癥水平的研究也發(fā)現(xiàn)了相同的現(xiàn)象。一項(xiàng)納入了25項(xiàng)研究的Meta分析共納入了1547名PD患者和1107名健康對(duì)照，結(jié)果表明，PD患者外周血中 IL-6、TNF、IL-1β、IL-2、IL-10、CRP等含量較對(duì)照組顯著上升[23]。上述研究結(jié)果表明，炎癥(包括中樞及外周)與PD關(guān)系密切，但目前的臨床證據(jù)還無(wú)法證實(shí)炎癥與PD的因果關(guān)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單次腹腔注射內(nèi)毒素(LPS)即可誘發(fā)小鼠中樞神經(jīng)炎癥及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡，提示炎癥可能是PD發(fā)病的誘因[24]。

SARS-CoV-2感染可引起以肺部病變?yōu)橹鞯亩嗥鞴贀p傷，在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量的炎癥因子，且炎癥因子的含量與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。例如，COVID-19患者外周血中IL-6和IL-1β顯著升高，重癥患者同時(shí)還伴有趨化因子含量升高。尸檢結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肺、心臟和胃腸粘膜有大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死[25]。這些研究結(jié)果表明，SARS-CoV-2感染誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是COVID-19重要的病理機(jī)制。既往研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥反應(yīng)可引起血腦屏障( blood brain barrier,BBB)通透性增加、腦內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及小膠質(zhì)細(xì)胞激活，而這些病理改變往往與神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切[26]。此外，炎癥反應(yīng)還可以促使原有神經(jīng)退行性疾病的病程加速。然而，值得注意的是，盡管以上研究結(jié)果提示SARS-CoV-2可誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，并且炎癥反應(yīng)會(huì)造成中樞損傷，但SARS-CoV-2是否能通過(guò)誘發(fā)炎癥反造成中樞損傷來(lái)增加PD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率仍需證據(jù)支持。

4 SARS-CoV-2可能通過(guò)誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)增加PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

近年來(lái)大量研究結(jié)果表明，腸道菌群失調(diào)、屏障完整性受損及結(jié)腸炎癥與PD的病理機(jī)制關(guān)系密切。有學(xué)者甚至認(rèn)為，PD始于腸道，然后擴(kuò)散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最直接的證據(jù)就是PD患者的消化道癥狀通常早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)[27]。眾所周知，黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元胞漿中α突觸蛋白聚集病理性聚集是PD重要的組織病理學(xué)特征。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)口服分離自PD小鼠腸道中的奇異變形桿菌(proteus mirabilis)，野生小鼠出現(xiàn)了黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥以及α突觸蛋白在黑質(zhì)和結(jié)腸的病理性聚集。另有研究證實(shí)，α突觸蛋白多聚體能夠通過(guò)迷走神經(jīng)從腸道遷移到大腦，而LPS和促炎因子則可誘導(dǎo)腸神經(jīng)中α突觸蛋白病聚集[28]。上述研究結(jié)果表明，腸道菌群失調(diào)及結(jié)腸炎癥可通過(guò)誘導(dǎo)α突觸蛋白向黑質(zhì)中聚集而參與PD的病理機(jī)制，這也印證了PD始于腸道的假說(shuō)。

有研究者觀察到，一部分COVID-19患者僅以腹瀉為首發(fā)癥狀，這表明胃腸道可能是SARS-CoV-2感染的重要靶點(diǎn)，而腸上皮細(xì)胞富含ACE2的研究結(jié)果也為這一假說(shuō)提供了證據(jù)支持[29]。Gu等發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，COVID-19患者腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌多樣性降低、條件致病菌相對(duì)種群增多，有益菌群豐度明顯降低[30]。SARS-CoV-2感染腸道后，可引起促炎因子含量升高及腸道菌群失調(diào)，兩者共同作用導(dǎo)致腸道通透性增加，從而引起循環(huán)中LPS增多，后者可誘導(dǎo)中樞炎癥反應(yīng)，造成中樞損傷。目前還沒(méi)有關(guān)于SARS-CoV-2是否能夠通過(guò)誘發(fā)腸道菌群失調(diào)及炎癥反應(yīng)增加黑質(zhì)中α突觸蛋白沉積的研究結(jié)果發(fā)表，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，盡管目前仍無(wú)有力證據(jù)支持SARS-CoV-2感染會(huì)增加患者遠(yuǎn)期神經(jīng)退行性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，但就目前的證據(jù)而言，并且考慮到COVID-19疫情影響范圍之廣，進(jìn)一步研究SARS-CoV-2感染與PD發(fā)生是否相關(guān)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。為明確兩者之間是否存在因果關(guān)系，需要對(duì)COVID-19患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，同時(shí)還應(yīng)注意評(píng)估患者既往的健康狀況以及與PD相關(guān)的危險(xiǎn)因素的分布情況。除此之外，還應(yīng)探討上述因素如何影響SARS-CoV-2感染所促進(jìn)的病理生理變化及其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。