仿貽貝材料在生物醫(yī)藥領域應用進展

魏 爽，歐水平，王 森

(1.遵義醫(yī)科大學 藥學院藥劑學教研室，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 藥劑科，貴州 遵義 563099)

在自然界中，海洋貽貝這類軟體生物具有極強的黏附性，其足絲能夠分泌一種黏液，盡管在水環(huán)境下依然能夠牢牢地黏附在巖石、玻璃甚至是聚四氟乙烯這種極難黏附的聚合物表面[1]。大量研究證實，產生這種黏附現(xiàn)象是由貽貝足絲黏附相關蛋白中具有鄰苯二酚基團(又稱兒茶酚)的DOPA(3,4-二羥基苯丙氨酸)引起[2-3]。隨著DOPA含量的增加，貽貝足絲黏附蛋白的黏附能力也隨之增加。

DOPA中的鄰苯二酚基團具有很強的配位能力，能夠與海水中游離的金屬離子(尤其是Fe3+)發(fā)生可逆的絡合反應增加黏附強度；還可與表面含有-OH的材料發(fā)生反應形成化學鍵力；氧化劑存在或堿性條件下，鄰苯二酚基團極易被氧化形成醌式化合物相互偶聯(lián)形成共價交聯(lián)點；鄰苯二酚與組織蛋白中的氨基或巰基發(fā)生席夫堿反應或邁克爾加成反應。另外，醌式化合物之間的相互反應形成較強的化學鍵后又形成交聯(lián)結構，使黏附性能大大提高[4-6]。天然貽貝分泌的黏附蛋白所具備的高強度、高防水性的黏附特性，是其他化學類黏附劑所不能比擬的，通過模仿貽貝黏附蛋白的分子結構與性能開發(fā)新型貽貝仿生學黏附材料，已成為貽貝仿生學和膠黏劑研究領域的研究熱點[7]。

受海洋貽貝獨特的水下附著能力啟發(fā)，模仿其黏附功能基團結構，開發(fā)了一系列生物相容性良好，可自由拉伸，具有導電性，環(huán)境友好，超韌性黏附的貽貝仿生材料。不同的接枝材料與接枝方式會使接枝產物具有不一樣的物理性狀，這樣獨特的合成方式賦予了仿貽貝材料廣泛的應用空間，使其活躍在化學膠黏劑、生物醫(yī)藥、智能材料、水污染處理、紡織皮革等多個領域，促進了創(chuàng)新型仿生材料的研究發(fā)展，降低了生產成本，給生活帶來了極大的便利。本文將按照仿貽貝聚合物接枝對象類型進行分類闡述，從仿貽貝黏附材料的發(fā)展過程以及生物醫(yī)藥領域的應用進行總結，并就仿貽貝材料在該領域的發(fā)展趨勢進行展望，為仿貽貝材料的合成和應用研究提供借鑒。

1 仿貽貝黏附材料類型及特點

目前獲得仿貽貝黏附材料主要有以下3種途徑：第1種是直接從海洋貽貝足絲蛋白中提取分離黏附蛋白[8]。這種方法無疑是最直接有效的，但由于貽貝個體較小，黏附蛋白分泌量極少且不易提取，提取工藝復雜，產量極低，100 kg的貽貝提取量僅幾毫克，價格昂貴，故不適用于規(guī)?；崛9]。第2種是采用DNA重組方法將貽貝黏附基因重組到大腸桿菌或酵母菌中進行表達[10-12]，較第一種方法黏附蛋白的產量顯著增加，但是黏附性能還是達不到天然貽貝的標準[13]。第3種是人工合成具有鄰苯二酚黏性基團(DOPA結構)的高分子化合物[14]。該基團不僅在貽貝足絲中起黏附作用，在含有該基團的化合物中也能找到與其相似的強大的黏附潛力。有關團隊通過將DOPA摻入合成聚合物骨架的側鏈或端部的方法來復制海洋貽貝的黏附特性，這也是目前研究最多、應用最廣泛的獲得仿貽貝黏附材料的方法。根據(jù)聚合物骨架結構的不同，簡單分為3種類型進行介紹。

1.1 多肽-鄰苯二酚黏附蛋白共聚物 貽貝足蛋白5(Mefp-5)是一種黏附蛋白，主要由甘氨酸，L-賴氨酸和DOPA組成。DOPA的氧化還原致使貽貝產生初步的黏合力，賴氨酸促進分子間網(wǎng)絡的形成，黏合能力得到加強。合成多肽類仿貽貝黏附蛋白共聚物，以下主要從化學酶法、溶液合成法、開環(huán)聚合法等將鄰苯二酚基團作為側鏈接枝到多肽主鏈上的方法來舉例介紹?；瘜W酶法：通過酶促反應合成包含DOPA和L-賴氨酸的黏附肽?；瘜W酶法合成L-酪氨酸和L-賴氨酸共多肽，酪氨酸酶催化L-酪氨酸轉化為DOPA，共聚物聚合度增強的同時產率得到提高，提高了合成新型肽基材料的效率，目前作為支架表面涂層材料，更加廣泛地應用于醫(yī)療領域[15-17]。溶液合成法：早在20世紀末有關研究團隊采用溶液合成法制備了含有DOPA的聚氨基酸[18-19]，包括聚多巴胺(PDA)和含有DOPA多個重復序列的多肽聚合物，并且該聚合物是水溶性的，在酪氨酸酶的存在下能夠交聯(lián)，具有和貽貝相似的黏附性能，為組織愈合材料多樣性提供更多可能。開環(huán)聚合法：Wang[20]通過開環(huán)聚合法合成了含有DOPA和賴氨酸的共多肽，并將鐵離子引入到該體系中，優(yōu)化了黏接強度和耐水性，為其在生物材料領域的應用提供了基礎數(shù)據(jù)。

1.2 天然多糖-鄰苯二酚黏附蛋白聚合物 天然多糖是自然界動植物中廣泛存在的一類由醛糖或酮糖通過糖苷鍵連接而成的天然高分子聚合物，具有安全無毒、易于提取、水溶性好、環(huán)境友好等特點。多糖中含有大量的-OH，-NH2，是多糖中反應高活性位點，也是交聯(lián)反應的活性中心。利用這些位點，與鄰苯二酚基團進行接枝，合成了以多糖為單體，鄰苯二酚基團為側鏈的相互交聯(lián)的三維立體網(wǎng)狀結構。殼聚糖、透明質酸、海藻酸、葡聚糖、肝素等天然多糖已經應用于合成仿貽貝黏附聚合物。

鄰苯二酚-多糖的制備主要分為化學法、電化學法、酶法3種，其中電化學法最為常用[21]。以殼聚糖為例，將鄰苯二酚基團連接到殼聚糖主鏈上的方法可按以下3種策略進行分類：第1類，利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)化學形成酰胺鍵。如Borah[22]采用NHS將極性官能團(羧基和胺基)接枝在殼聚糖表面，并對其進行表面改性，引入的極性基團增加了殼聚糖表面細胞黏附，增強了生物活性，從而促進細胞-生物材料之間更好的相互作用。Hu[23]以季銨鹽殼聚糖接枝酪氨酸為原料，采用EDC和NHS進行接枝，引入酪氨酸使殼聚糖的力學性能更適合于血管，賦予了其良好的生物相容性，有望成為組織工程支架材料。第2類，多糖中的氨基與一端帶有醛基的鄰苯二酚反應，利用醛進行還原胺化，這種方法能夠在較短時間內獲得多糖-鄰苯二酚。伯胺在化學上很難與聚乙二醇-兒茶酚相連，因為伯胺與羧基之間的經典反應是形成酰胺鍵。相反，Hong[24]選擇通過相對來說較為容易的醛化學，也就是還原胺化反應，生成仲胺，仲胺可以與鄰苯二酚基團反應，這是之前就有報道的。第3類，鄰苯二酚直接氧化偶聯(lián)到氨基來合成殼聚糖鄰苯二酚[21]。殼聚糖水溶液是酸性的，所以像高碘酸鈉這樣的氧化劑可以使鄰苯二酚衍生物與胺直接偶聯(lián)[25-26]。Zhang[26]改變以往的氨基酸氧化多糖方法，改用NaIO4將鄰苯二酚氧化為醌，繼而發(fā)生之后的邁克爾加成反應或席夫堿反應，減少交聯(lián)劑的使用以及副產物的生成，生成的殼聚糖膜可以響應pH的變化而反復轉換，有機會在生物醫(yī)藥領域作為潛在的生物基材料來生成可用于感測、致動和控制釋放的“智能”薄膜。

1.3 合成高分子-鄰苯二酚黏附蛋白聚合物 高分子聚合物如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯亞胺(PEI)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚苯乙烯(PS)、丙烯酸酯等聚合物的偶聯(lián)位點主要在骨架的側鏈或端醛，與含有鄰苯二酚基團的化合物進行偶聯(lián)，引入交聯(lián)劑形成相互交聯(lián)的立體網(wǎng)絡，合成的聚合物材料具有更多樣的結構特性，更好的穩(wěn)定性、生物相容性、選擇性和反應活性，使其成為應用更加廣泛的新型材料。

交聯(lián)反應往往是復雜的，包含多個反應同時進行，通過分子自身結構特性或使用交聯(lián)劑相互連接的復雜高分子共聚物[27]。Zhang[28]試圖開發(fā)一種pH響應脫落的PET殼釋藥載體，用于包裹阿霉素應用于腫瘤疾病的靶向治療，將可硫解的PET、3,4-二羥基苯乙酸和TAT肽接枝到聚N-(2-氨基乙基)-1-天門冬氨酸[P(ae-Asp)]上，合成了兩親接枝共聚物，進一步采用鄰苯二酚與Fe3+配位的核心交聯(lián)策略，既保證了納米膠束在體內的穩(wěn)定性，又有利于在pH觸發(fā)時PET殼的脫落，加速藥物釋放，有機會成為靶向腫瘤藥物載體。

單寧(TA)結構中含有大量與貽貝黏附蛋白中的DOPA結構相似的鄰苯三酚和鄰苯二酚結構[29-30]，Li[31]模仿貽貝黏附機理，在酸性條件下裂解馬錢子單寧，PEI氨基與單寧鄰醌之間形成邁克爾加成或席夫堿反應制備單寧TA基酚醛樹脂，以及PEI與酚醛樹脂之間的縮合反應，使其具有較高的交聯(lián)度和三維立體網(wǎng)絡，有潛力成為性能優(yōu)異的黏附材料。在腫瘤治療中往往需要多種藥物以最佳比例和最佳順序相互聯(lián)合協(xié)同作用于病灶，達到治療的最佳療效。Meng[32]以天然多酚單寧酸為基礎，采用獨特的偽裝技術，TA層將基礎納米粒子和脂質體納米粒子掩蓋，并用葉酸共軛PEG進一步改性的化學兼容載體中，以幫助腫瘤的轉移。這種模仿生物貽貝黏附機理的方法制備載體，可以緩解具有不同物理化學性質的治療藥物比率分配或順序交付方面的技術挑戰(zhàn)。

魯雄等[33-34]制備了一種仿貽貝超拉伸、自愈合、自黏附水凝膠，該團隊利用納米黏土(clay)的二維空間將DOPA插層到clay中進行聚合反應生成PDA-clay，使其在狹小的空間被氧化，抑制了氧化速度，維持長久的黏附性能。其次，將丙烯酰胺加入到PDA-clay中，進一步插層，加入引發(fā)劑和交聯(lián)劑，相互交聯(lián)形成PDA-clay-PAM水凝膠，丙烯酰胺系統(tǒng)加入后，與傳統(tǒng)黏附性凝膠相比，韌性和拉伸性能大大增加，最高拉伸至形變自身的20倍，保證長久的黏附性能，有機會成為外用制劑藥物載體。

2 仿貽貝材料在生物醫(yī)藥領域的應用

仿貽貝材料的出現(xiàn)促進了創(chuàng)新型仿生材料的研究發(fā)展，降低了生產成本，給生活帶來了極大的便利，下面介紹仿貽貝材料作為創(chuàng)口閉合修復材料、膜材料、藥物載體和臨床診斷方面的研究進展。

2.1 創(chuàng)口閉合修復材料 近年來，創(chuàng)口修復技術不斷推陳出新，醫(yī)用黏合劑能夠免除復雜的縫合過程，不需要麻醉，還可以加速創(chuàng)面愈合抑菌止血，封閉性也較傳統(tǒng)縫線更好[35-36]。天然醫(yī)用黏合劑易降解且降解產物相對溫和，使用起來也更為安全。近年來，研究人員將仿貽貝材料與天然材料結合在一起，合成了仿貽貝醫(yī)用黏合劑。

醫(yī)用黏合劑閉合創(chuàng)口要求被黏附的基材具有流動性，可隨著創(chuàng)面大小隨意調整用量，在濕性環(huán)境下也能保持分子間交聯(lián)互鎖[37]，不受皮膚張力的影響將組織牢牢地黏合在一起，這些仿貽貝黏合劑幾乎都可以做到。使用鄰苯二酚基團修飾HA，通過氧化交聯(lián)制備得到HA-CA黏合劑。臨床上已經投入使用，將黏合劑植入顱骨缺損區(qū)，結果表明毛細血管、小動脈形成旺盛，缺血性肌肉損傷和纖維化明顯改善，同時黏合劑還促進了成骨細胞標志物的表達和膠原沉積[38]。該黏合劑還可以包載細胞并將其移植到各種組織表面(例如肝臟和心臟)，明顯增強人類脂肪干細胞和肝細胞功能。研究表明，使用HA-CA黏合劑為載體的微創(chuàng)干細胞療法可以明顯增加體內血管生成，從而改善缺血性疾病和體內移植肝細胞的肝功能。

為提高黏附性能，近年來有學者通過引入特定的交聯(lián)劑而使其原有黏附性能成倍增加。引入鈣離子與貽貝來源的兒茶酚功能化多肽，以提供具有機械剛性、生物黏附性、細胞保護和抗炎活性的一氧化碳水凝膠貼劑，是應用前景良好的生物醫(yī)學支架材料[39]。將合適的黏合環(huán)境元素(SAE)引入仿貽貝黏合劑中，獲得了黏合強度比纖維蛋白膠高約8倍的金屬交聯(lián)ε-聚-L-賴氨酸黏合劑[40]，在大鼠皮膚損傷實驗中，黏合劑能夠有效地閉合深度傷口，未發(fā)生傷口泄露、感染等情況，有望作為止血器來防止組織出血，或者作為密封劑來避免液體泄漏。

作為新型組織黏合劑，不僅黏附功能出眾，能夠減少出血和避免后期傷口滲出液的感染也是必須的[41-43]。鄰苯二酚結構能夠與血液中的血清蛋白以及多糖的活性基團結合，形成黏附膜復合體加速血液的凝固[42]。一種包裹DOPA的二氧化硅納米仿貽貝顆粒[44]，以酚羥基、氨基和適當?shù)氖杷圆牧蠟檩d體，通過激活凝血級聯(lián)的外源性途徑、黏附血小板和聚集紅細胞而顯著促進凝血，有望進一步促進細胞聚集和誘導凝血。殼聚糖骨架可以接枝鄰苯二酚和溫敏性N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)聚合物鏈，合成一種具有良好生物相容性的新型溫敏性生物大分子濕膠殼聚糖-鄰苯二酚-PNIPAM[45]，涂覆在注射器針頭的外表面，在穿刺組織過程中通過原位固體-膠體的轉變實現(xiàn)穿刺傷口的自密封[46]。使用止血注射針在老鼠尾靜脈和兔耳靜脈注射后發(fā)現(xiàn)能夠很好地阻止出血，并且在血友病老鼠頸靜脈穿刺注射之后老鼠的存活率達到100%。利用相同的方法開發(fā)的止血棉簽在正常出血模型和糖尿病出血模型中同樣具有良好的止血性能，作為一種新型止血針頭，具有極高的臨床應用價值。

為防止細菌在創(chuàng)面與黏合劑之間黏附，常常在仿貽貝材料中引入“防黏基團”[47]，將不結垢的親水性聚合物聚乙二醇“嫁接”到基于Ti、Ag、SiO2等材料表面的DOPA殘基。具有這些表面涂層并進一步改性的材料表現(xiàn)出抗污染特性，從而達到抗菌作用，保護創(chuàng)面不受細菌侵害。韓曉嫚[48]采用?；ò丫酃劝彼峤又Φ紻OPA上，將小薊提取物(CSE)引入膠凝體系中，成功制備了具有良好抗菌性能和止血效果的黏附水黏膠。其中H2O2還可以和CSE協(xié)同相互作用使其殺菌率達到98%。此外，該類可注射水凝膠可在30 s內成膠，且可因傷口大小而密切貼合創(chuàng)傷部位，掃描電鏡也看出該款凝膠激活了血小板，使紅細胞快速黏附聚集。

2.2 涂層材料 在堿性溶液中DOPA含有的鄰苯二酚結構和賴氨酸的殘基能夠通過反復多次的自聚合-組裝，既可以在溶液中形成納米粒子，又可以進一步沉淀在固體材料表面，形成緊密附著的涂層[49-50]。參考貽貝的成膜特性，將仿貽貝涂層介導在各種材料表面，涂層外裸露的氨基通過酰胺反應引入功能性基團，使之具有分離純化、抗菌、抗污染等功效，從而賦予材料特殊功能達到基材改性的目的。應用該技術可制備分離膜、吸附材料和生物醫(yī)用材料等，使其在創(chuàng)新材料領域和生物醫(yī)藥領域有很好的應用前景，表面功能改性是提高生物相容性并賦予生物材料新的活性的有效方法。

2.2.1 涂層技術應用于口腔醫(yī)學 DOPA介導表面基材改性主要通過“浸涂”方式形成納米粒子，并在基材表面不斷進行沉淀，最終形成涂層?；膸в刑厥馔繉雍箫@然多了一層保護傘，使其不受外界環(huán)境的干擾，達到保護作用，在口腔領域應用廣泛。牙齒表面釉質極易發(fā)生流失而導致礦化現(xiàn)象的發(fā)生，如牙表變色、牙體過敏、牙齒變脆，嚴重還會出現(xiàn)牙齒裂痕等[51]。于是受貽貝生物啟發(fā)，采用浸涂法將牙釉質和牙本質經過腐蝕的牙科切片浸泡在DOPA涂層溶液中24 h，使得脫礦質的牙釉質和牙本質表面覆上PDA涂層[52]。在經過酸腐蝕試驗后，有PDA涂層的牙科切片顯著促進了脫礦質牙本質的再礦化，并且所有牙本質小管都被密集堆積的羥基磷灰石晶體阻塞形成致密的保護膜。現(xiàn)已有技術在牙齒裂縫處應用PDA涂層技術，通過從唾液中捕獲鈣和磷酸鹽離子來使裂縫礦化[53]，在口腔領域得以應用。

2.2.2 涂層技術應用于心血管疾病治療 內皮是當下唯一已知的完全不形成血栓的物質，所以生物材料的表面修飾有希望成為快速內皮化的一種途徑，張峰[54]通過“一步浸涂法”將含有Cu-DA配位復合物的NO-催化涂層沉積在不銹鋼支架表面，使用涂層改性的血管支架能夠快速促進內皮再生,有效抑制了內膜的增生和支架再狹窄。通過改變DA和Cu的投入比來控制涂層中銅離子的含量，從而使支架表面的NO能夠精準調控催化的釋放速率。該涂層在支架的撐開過程中表現(xiàn)出優(yōu)異的順應性，無涂層破損、剝離和脫落問題。Kang[55]團隊將血管移植物植入后，用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽(MAP-RGD)重組貽貝黏附蛋白作為涂層修飾微孔聚己內酯支架表面，使之內皮素化，臨床上目前用于管狀血管移植物和具有功能血管網(wǎng)的大體積組織再生。Zheng[56]團隊受貽貝結構域啟發(fā)設計的三嵌段蛋白cofp-MZY/R具有內皮細胞相對于平滑肌細胞的細胞選擇性，可以在血管移植物表面進行內皮化。作為蛋白質材料，該涂層通過細胞毒性和溶血實驗顯示出卓越的血液相容性。

2.3 診療一體化藥物載體

2.3.1 仿貽貝材料作為藥物載體的應用 PDA最初在黏附材料領域起著重要作用，并且憑借出色的黏附性能引起了越來越多的關注，已經逐步發(fā)展成表面改性的通用聚合物，應用于功能材料領域，尤其是在納米技術中的應用[57]。PDA不僅可以作為覆蓋層納米材料，而且還能夠合成納米顆粒[58]，通過控制制備反應時間，溫度和反應物濃度來精確調節(jié)PDA納米顆粒的大小和PDA涂層的厚度，有希望應用到藥物載體中，進而調整承載的藥物釋放時間和釋放速度，來提高藥物的生物利用度和治療效果。目前PDA在載藥體系中主要通過表面游離基團與功能基團的化學鍵結合、和萜類藥物的物理吸附以及DOPA藥物物理結合的方式形成納米顆粒包載或吸附藥物，制備成PDA涂層或PDA膠囊和PDA-藥物偶聯(lián)物來裝載藥物達到治療的目的。

Yang[59]團隊將納米結構脂質載體(NLC)酸化離心后溶于鹽酸多巴胺中孵育12 h后可得PDA涂覆的納米顆粒。PDA納米顆粒主要通過卵泡途徑改善皮內藥物傳遞，以促進藥物在皮膚中的遞送。研究顯示，PDA涂層的促遞送作用導致皮膚角質形成細胞中納米顆粒的攝取率更高，不會產生細胞毒性，這為開發(fā)潛在的皮膚給藥載體提供了途徑。據(jù)報道，在相同濃度下，含有阿霉素(DOX)的膠囊在體外比游離DOX更有效地殺死癌細胞。用貽貝啟發(fā)的PDA表面涂層結合多功能氧化鐵磁性納米粒子，將?；撬峒藿拥窖趸F納米顆粒表面的PDA上，將其改性以增強其生物相容性和靶向遞送作用。最后將DOX包封在制備的PDA納米載體上，就可以克服使用具有目標作用的游離DOX的副作用，更有效地殺死癌細胞[60]。

2.3.2 仿貽貝材料作為藥物載體的診療作用 具有納米結構的納米粒子有多種用途，包括靶向、成像、化學治療(CT)、光動力療法(PDT)、光熱療法(PTT)、組織再生能力，因此一直是眾多生物醫(yī)學應用中的研究熱點。2種或多種療法協(xié)同治療癌癥相對于單一的治療方法更有優(yōu)勢，開發(fā)與多種治療劑或方法相結合并提高癌癥治療效果的多功能納米級藥物遞送系統(tǒng)具有良好的應用潛力。光熱-光動力協(xié)同療法是一種有前景的腫瘤治療方法，使用具有光熱效應的鉬納米顆粒(MoSe 2 NPs)作為載體，并加載光敏劑ICG以形成具有光熱、光動力雙重功能的納米系統(tǒng)[61]。PDA和腫瘤靶向HA對納米系統(tǒng)進行表面修飾，得到MoSe 2 @ ICG-PDA-HA。在荷瘤小鼠中進行的抗腫瘤實驗表明,MoSe 2 @ ICG-PDA-HA不僅可以抑制癌細胞生長也抑制了其轉移，這項研究提出了一種可以改善光學材料的光穩(wěn)定性并增強光熱、光動力協(xié)同效應的納米系統(tǒng)，為尋找有效治療乳腺癌的方法提供了新思路。Wei[62]制備了可控制藥物遞送的核殼水凝膠支架，將PDA和濃縮藻酸鹽墨水作為殼層的混合物，載藥的溫敏凝膠作為核心，并同軸3D打印到核-殼水凝膠纖維和支架中。在近紅外輻射下PDA具有良好的光熱效應，引起凝膠-溶膠的轉變，利于藥物從疏松的水凝膠網(wǎng)絡中釋放，可以更有效地消除癌細胞。這種按需可控的釋放支架可以預防癌癥手術之后的復發(fā)問題，良好的生物相容性也可作為乳腺癌手術后的填充物。采用類似的方法，通過在DOX和3,4-二羥基苯丙酸之間建立水合鍵，進一步合成了一種對pH敏感的生物分子前藥DA-DOX，再通過DA-DOX前藥和DOPA制備了一種新的細胞內對pH敏感的聚合物藥物共軛納米粒PDCN[63]。實驗表明，靜脈注射腫瘤模型裸鼠后，實現(xiàn)了pH和近紅外光協(xié)同觸發(fā)藥物釋放、化學光熱療法、DOX熒光成像、光熱和光聲成像，形成了一種“一體式”多模式成像引導的精確癌癥診斷與治療。

進一步加深關于仿貽貝材料體外成像與臨床診斷的應用，Yang[64]構建并表征了癌細胞活化的蛋白質-無機納米顆粒(PDAMn-CuS @ BSA-FA，NPs)，CH3O-PEG-磷脂或癌細胞開啟具備染料功能的PDA和NP中的中心金屬的猝滅相互作用，乳腺癌細胞的裂解可以開啟綠色熒光發(fā)射，而正常細胞卻很微弱，可以作為臨床診斷乳腺癌的依據(jù)。Feng等[65]率先研究，通過一步電子紡絲法在殼聚糖海藻酸鈉/硫酸鋇微膠囊(Cat-CA/BS MC)中原位合成了用作CT造影劑的硫酸鋇納米簇。兼具有黏膜黏附特性和計算機斷層掃描成像功能，可用于胃部藥物的滯留給藥和臨床診斷。

凝聚層是通過疏水力保持在一起并與其周圍的液體液-液分離的球形液滴，代表了一類新的藥物遞送載體，其在過去10年中作為小分子藥物和蛋白質的載體而發(fā)展[66]。貽貝分泌的黏附蛋白具有帶電特性，這些聚電解質蛋白會發(fā)生復雜的凝聚作用，以生成堅固的水下黏合劑，重組雜交黏附蛋白與HA的凝聚作用產生了微米大小的液滴，在磷酸鹽緩沖液中穩(wěn)定至少8 d，仍能保持其黏附性，可作為醫(yī)療器械包衣涂層，也易于整合到組織工程支架中，有望在將來作為藥物輸送載體或在藥物輸送環(huán)境中使用。

3 展望

本文介紹了目前研究最多、應用最廣泛的人工貽貝仿生黏附劑的合成方法，就合成仿貽貝聚合物的種類做了總結，通過對多肽-鄰苯二酚黏附蛋白共聚物、天然多糖-鄰苯二酚黏附蛋白聚合物、合成高分子-鄰苯二酚黏附蛋白聚合物等的介紹，比較和分析了不同接枝對象產物的優(yōu)勢和劣勢。天然多糖-鄰苯二酚黏附蛋白聚合物因其接枝對象為天然產物，取之自然、用之自然，制備條件相對溫和，產物綠色安全無毒、生物相容性好等特點使其在化學、生物醫(yī)藥材料領域應用廣泛。人工制備的可黏附水凝膠作為藥物載體，可以改變外用藥物的給藥方式，通過改善液體類外用藥物制劑的劑型，改變給藥對象的順應性問題，延長或改為持續(xù)性緩慢釋藥方式，豐富了藥物作用的類型。

貽貝仿生學技術在醫(yī)學領域的主要應用有組織黏合劑、膜材料和臨床診斷以及藥物載體等。因貽貝黏附聚合物具有獨特的生物相容性、抗菌、止血性能，使其具有更大優(yōu)勢作為新型組織黏合劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)縫合方式，這在整形外科手術領域發(fā)展迅速。因其良好的組織、細胞相容性，未來在體內組織黏合修復方面提供了新的可能。膜材料為生物組織支架表面改性提供了基礎，使得在體內與組織作用更為安全長久。修飾膜表面游離基團，可以使生物材料獲得新的功能，以彌補現(xiàn)有材料的不足，是醫(yī)學領域未來研究的熱點之一。靶向納米材料在腫瘤治療方面優(yōu)勢突出，可克服了現(xiàn)有腫瘤藥物功能單一、生物相容性差、毒副作用強等問題，盡管PDA在腫瘤靶向給藥系統(tǒng)中的開發(fā)和應用中還需要進一步驗證，但動物實驗表明它在實現(xiàn)腫瘤診斷與治療的“一體式”融合方面具有較大潛力。因此，將腫瘤靶向給藥系統(tǒng)中的PDA信息轉化為臨床實用信息，是藥學領域的重要一步。