腸系膜與克羅恩病關(guān)系的研究進(jìn)展

何慧 蔡利軍 施易輝 芮曉薇

炎癥性腸病是一種慢性的、反復(fù)的、累及消化道的非特異性炎性疾病，其發(fā)病機(jī)制為環(huán)境因素、遺傳因素與免疫因素之間相互作用，啟動(dòng)了難以停止的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸道黏膜的一系列病理改變，如黏膜屏障損傷、潰瘍、炎性增生等?？肆_恩?。–rohn's disease，CD）作為炎癥性腸病常見(jiàn)的一種亞型，研究腸系膜在其發(fā)病過(guò)程中的意義、明確腸系膜組織的病理改變對(duì)腸道炎癥發(fā)展是否有積極推動(dòng)作用，對(duì)于腸系膜的靶向治療均可能提供一個(gè)新的方向。此外，內(nèi)鏡檢查具有一定局限性和禁忌證，而腸系膜標(biāo)本的獲取也較困難，因此通過(guò)CT、MRI檢查觀察腸系膜脂肪組織（mesenteric adipose tissue，MAT）、淋巴管等改變或手術(shù)標(biāo)本的病理改變以及細(xì)胞因子的變化來(lái)評(píng)估CD活動(dòng)性和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，從而指導(dǎo)臨床藥物治療及手術(shù)治療也許是一條可行的路徑。結(jié)合相關(guān)研究，本文將從腸系膜的解剖、腸系膜改變、CD的活動(dòng)性評(píng)估、治療等方面作一綜述。

1 腸系膜的解剖

腸系膜現(xiàn)在已成為一個(gè)公認(rèn)的組織器官，其解剖具有重要的生理意義[1]。腸系膜的形成：腹膜是構(gòu)成腹腔的漿膜，為封閉的囊狀結(jié)構(gòu)，囊壁即腹膜，囊腔即腹膜腔；胚胎時(shí)期腹膜腔內(nèi)臟器均在腹膜后，隨著時(shí)間推移，中腸和部分后腸向前移動(dòng)，逐漸被后腹膜完全包裹覆蓋，進(jìn)而延伸成為腸系膜。腸系膜包括小腸系膜、闌尾系膜、橫結(jié)腸系膜、乙狀結(jié)腸系膜等，升結(jié)腸、降結(jié)腸一般無(wú)系膜，其中最主要的是小腸系膜。不同層系膜之間有神經(jīng)、血管、淋巴結(jié)、淋巴管和脂肪存在。CD通常根據(jù)位置分類(lèi)，即回腸型、結(jié)腸型、回結(jié)腸型和上消化道型。腸系膜組織分布與腸道部分病變位置在解剖上相臨近，因此之所以腸系膜的病變會(huì)對(duì)CD產(chǎn)生重要影響，這種特殊分布可能是十分重要的因素。

2 腸系膜與CD的關(guān)系

腸系膜病變與CD在解剖位置和組織學(xué)上的關(guān)系非常密切。CD病變可累及全消化道，多見(jiàn)于末端回腸和臨近結(jié)腸，其組織學(xué)特點(diǎn)為：縱行潰瘍，可深達(dá)黏膜下層甚至肌層；非干酪樣肉芽腫，可發(fā)生在腸壁各層和局部淋巴結(jié)；全壁性炎癥反應(yīng)改變，伴固有膜底部和黏膜下層淋巴細(xì)胞聚集、黏膜下層增寬、淋巴管擴(kuò)張及神經(jīng)節(jié)炎。Coffey等[2]發(fā)現(xiàn)在CD疾病進(jìn)程中，黏膜和腸系膜病變呈地形性耦合，黏膜潰瘍總是局限于腸系膜邊緣。另外，受影響的腸道和鄰近的腸系膜異常的嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性。在腸系膜過(guò)渡區(qū)，腸系膜由正常變?yōu)楫惓?，腸道黏膜的變化與腸系膜的變化同時(shí)發(fā)生。就組織體積而言，最大的腸系膜區(qū)域是回結(jié)腸區(qū)域，而CD最常見(jiàn)的類(lèi)型是回腸型和結(jié)腸型，可用腸系膜特性來(lái)解釋。

腸系膜中包含豐富的脂肪組織、淋巴管等結(jié)構(gòu)，而越來(lái)越多的證據(jù)表明，這些均與CD的炎癥活動(dòng)關(guān)系密切[3]。CD是一種慢性跨壁和全身性疾病，由腸道黏膜炎癥反應(yīng)進(jìn)展導(dǎo)致全消化道病變的假說(shuō)可能無(wú)法解釋CD的全部發(fā)病機(jī)制，目前致病途徑理論主要基于“由外到內(nèi)”的模式，即先是腸道病變、黏膜及黏膜下病變、肌層病變，最后是腸系膜異常和腸外表現(xiàn)。腸系膜的異常改變也會(huì)影響腸道炎癥的發(fā)展，這種雙向的影響模式可能更符合實(shí)際，腸系膜的病變可能比想象中要發(fā)生的更早，即腸系膜病變對(duì)CD的發(fā)展起到促進(jìn)作用[1-2]。

2.1 MAT改變 CD的標(biāo)志性特征是匍匐脂肪，也稱(chēng)為蠕動(dòng)脂肪或爬行脂肪[4]。CD手術(shù)患者可見(jiàn)到MAT明顯增生和腸系膜增厚的特征，但與肥胖患者比較，CD患者腸系膜脂肪細(xì)胞的體積明顯縮小，主要表現(xiàn)為增生，而CD非手術(shù)患者借助影像學(xué)檢查可觀察到腸壁外脂肪的堆積[5]。MAT不僅具有內(nèi)分泌作用，也有免疫作用。活化的脂肪組織與分泌多種免疫調(diào)節(jié)性脂肪因子的脂肪細(xì)胞組成一個(gè)復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，從而形成局部免疫應(yīng)答。來(lái)源于MAT的細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）、趨化因子（趨化因子配體-2、單核細(xì)胞趨化蛋白-1）、補(bǔ)體（補(bǔ)體-1q、補(bǔ)體-3a）、模式識(shí)別受體（Toll樣受體、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白-1、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白-2）、脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素）在血清或組織中的高表達(dá)可通過(guò)誘導(dǎo)和激活炎癥信號(hào)通路，直接或間接發(fā)揮促炎作用[6-9]。有學(xué)者根據(jù)乳糜瀉患者腸系膜組織樣本中含有更多的脂肪細(xì)胞來(lái)源的趨化因子而提出一種機(jī)制：腸系膜脂肪細(xì)胞在炎癥刺激下產(chǎn)生關(guān)鍵的趨化因子可影響三級(jí)淋巴器官（tertiary lymphoid organ，TLO）的形成[10]。慢性炎癥是TLO新生的常見(jiàn)促進(jìn)因素，由于TLO帶有大量免疫細(xì)胞，因此其可能啟動(dòng)局部免疫反應(yīng)并最終影響疾病的進(jìn)程[11]。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞中脂肪酸去飽和酶2的低表達(dá)與CD患者的慢性炎癥呈正相關(guān)。脂肪酸去飽和酶2的高表達(dá)可伴有促炎性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的顯著減少和炎癥細(xì)胞因子或脂肪因子的表達(dá)減弱。組織病理學(xué)和分子層面的異常表現(xiàn)均表明MAT與炎癥發(fā)展密切相關(guān)。近期有研究表明CD患者腸道菌群向MAT的易位可能促進(jìn)了蠕動(dòng)脂肪的形成，蠕動(dòng)脂肪初始可能起到對(duì)正常腸道組織的保護(hù)作用，但其無(wú)限制的增生則產(chǎn)生促炎作用[13]。爬行脂肪位于漿膜和固有肌之間，除免疫細(xì)胞外，脂肪細(xì)胞本身對(duì)鄰近的細(xì)胞和組織可能產(chǎn)生重要影響。來(lái)源腸系膜脂肪細(xì)胞的彈性蛋白mRNA表達(dá)與結(jié)腸纖維化因子的mRNA表達(dá)呈正相關(guān)，腸道狹窄的CD患者中脂肪細(xì)胞的彈性蛋白和血清彈性蛋白表達(dá)均顯著增加，故彈性蛋白水平可能有助于識(shí)別CD腸道狹窄[14]。蠕動(dòng)脂肪對(duì)人腸肌細(xì)胞增生有一定促進(jìn)作用，影響CD的狹窄形成[15]。

2.2 腸系膜淋巴管變化 CD累及的病變腸道可發(fā)生淋巴性水腫，在腸道各層均可見(jiàn)臨近血管的異位淋巴細(xì)胞集落，是CD病變的另一特征[16]。淋巴細(xì)胞和肉芽腫性淋巴管炎是CD在病理學(xué)意義上的根本改變，其中淋巴管炎可能是造成CD的主要病因。在腸炎中經(jīng)常可以觀察到淋巴管生成、淋巴管擴(kuò)張和淋巴管引流減少，這可能與淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的高度聚集致區(qū)域淋巴管阻塞有關(guān)[17-18]。研究顯示，腸系膜淋巴結(jié)中存在肉芽腫而腸道本身不存在肉芽腫是回腸結(jié)腸切除術(shù)CD患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。亦有研究提示，腸系膜肉芽腫的存在影響CD患者手術(shù)后的復(fù)發(fā)，腸系膜肉芽腫可能與手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[20]，而淋巴管可能參與原發(fā)性CD病變中的肉芽腫性炎癥[21]。一項(xiàng)對(duì)34例CD患者結(jié)腸和回腸組織的研究發(fā)現(xiàn)53%標(biāo)本中的肉芽腫阻塞了腸各層的淋巴管，44%標(biāo)本中有擴(kuò)張的淋巴管完全被淋巴細(xì)胞堵塞[22]。因此CD患者淋巴管擴(kuò)張和黏膜下水腫可能是由淋巴管阻塞造成淋巴引流不良進(jìn)而造成的炎性浸潤(rùn)增加和慢性腸炎所致的。在炎癥性腸病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）受體可加重結(jié)腸炎癥，而由抗體介導(dǎo)的VEGF-C傳遞到發(fā)炎的結(jié)腸組織，可通過(guò)擴(kuò)大淋巴管網(wǎng)絡(luò)、降低免疫細(xì)胞密度、降低發(fā)炎結(jié)腸中炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，從而改善結(jié)腸炎癥[23]。CD患者淋巴管分布與腸系膜解剖位置臨近，淋巴管可能將活化的炎性細(xì)胞排入腸系膜淋巴結(jié)并將滲出的液體從間質(zhì)組織輸送到循環(huán)血液中，這在炎癥的消退中起到重要作用[24]。淋巴管形態(tài)異常和破裂導(dǎo)致的淋巴因子泄露可刺激脂肪組織增生，造成MAT肥大，并引發(fā)免疫反應(yīng)[25]。近端腸系膜淋巴管密度增加除了與疾病行為、腸壁厚度以及腸肉芽腫和蠕動(dòng)脂肪的存在相關(guān)外，還可以預(yù)示CD患者術(shù)后的早期臨床復(fù)發(fā)[26]。

3 CD活動(dòng)性評(píng)估

CD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腸鏡及組織活檢[27]，但該病易復(fù)發(fā)，常規(guī)內(nèi)鏡檢查耗時(shí)耗力，活檢具有一定的禁忌證和并發(fā)癥。而在血清學(xué)和影像學(xué)上對(duì)CD進(jìn)行活動(dòng)性評(píng)估操作便捷、費(fèi)用相對(duì)較低，還可避免因內(nèi)鏡檢查所致的侵襲性損傷，減輕患者痛苦。

3.1 血清標(biāo)志物評(píng)估 CRP是全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，CD活動(dòng)期時(shí)MAT是CRP的重要來(lái)源，CRP升高可提示CD的疾病活動(dòng)度高，但是需鑒別其他感染性疾病。鈣衛(wèi)蛋白是一種鈣結(jié)合蛋白，是中性粒細(xì)胞的主要胞質(zhì)蛋白之一，由于鈣衛(wèi)蛋白在糞便中是穩(wěn)定存在的，因此其可以作為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)胃腸道組織從而導(dǎo)致腸道炎癥的標(biāo)志[28-30]。MAT分泌的脂肪因子異常表達(dá)也在一定程度上可反應(yīng)炎癥的嚴(yán)重程度[7]。

3.2 影像學(xué)評(píng)估 CT和MRI也是消化道疾病的有效檢查方式，其無(wú)侵襲性損傷，不僅可評(píng)估腔內(nèi)腸道病變情況，也可評(píng)估腔外腸系膜病變情況[31]。CD患者腸系膜影像學(xué)表現(xiàn)為：血管增生（梳征）、淋巴管增生和脂肪密度增大[32]。CD緩解期，腸系膜的影像學(xué)改變可以預(yù)測(cè)腸道潰瘍的存在，具有較高的靈敏度和特異度。內(nèi)臟脂肪與術(shù)后CD的復(fù)發(fā)高度相關(guān)，較高的內(nèi)臟脂肪值和較高的腸系膜脂肪指數(shù)值均可預(yù)測(cè)CD更嚴(yán)重的內(nèi)鏡下病變，提升了CD患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[33]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)小腸MRI檢查有助于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，從而確定患有CD相關(guān)疾病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者[34]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI和擴(kuò)散加權(quán)成像，通過(guò)提供微循環(huán)信息反映腸壁的灌注和通透性，隨著疾病活動(dòng)進(jìn)展CD患者發(fā)炎的末端回腸可表現(xiàn)出血液灌注的增加和水?dāng)U散的受限，兩者結(jié)合使用可用于評(píng)估CD活動(dòng)性[35]。CT和MRI在CD診斷和治療隨訪中有不可替代的地位和價(jià)值，通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腸系膜的異常改變可以在一定程度上預(yù)測(cè)CD的活動(dòng)性復(fù)發(fā)。

4 CD的治療

CD的藥物治療主要使用氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等。輔助治療有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和益生菌，可調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道免疫功能、緩解腸黏膜炎癥。16.3%、33.3%、46.6%的CD患者在初次確診后的1、5、10年內(nèi)需要手術(shù)，因此手術(shù)治療也是CD患者不可缺少的治療方法[36]。

5 小結(jié)

CD是一種有終身復(fù)發(fā)傾向的炎癥性腸病，雖其發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，但不可否認(rèn)的是腸系膜在其發(fā)病過(guò)程中扮演了一個(gè)重要角色。腸系膜的脂肪組織、淋巴管、神經(jīng)、血管等改變均促進(jìn)了炎癥的進(jìn)展[3]。蠕動(dòng)脂肪、淋巴管密度增加與CD手術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，可見(jiàn)在影像學(xué)上觀察腸系膜和腸腔內(nèi)變化預(yù)測(cè)CD活動(dòng)性復(fù)發(fā)具有可行性。影像學(xué)檢查雖在很大程度上可以明確腸系膜的異常改變，但對(duì)腸系膜細(xì)微結(jié)構(gòu)的定位和定量不夠準(zhǔn)確。在CD的診斷和疾病嚴(yán)重程度角度，可以在排除其他感染和非感染疾病的基礎(chǔ)上通過(guò)腸系膜的病理變化來(lái)評(píng)估病情的輕重；而在治療手段角度，目前以腸系膜為靶點(diǎn)的唯一治療方法是外科手術(shù)。目前已知腸系膜與CD的發(fā)病相關(guān)，但腸系膜在CD發(fā)病時(shí)如何確切地參與整個(gè)發(fā)病過(guò)程的具體機(jī)制仍需繼續(xù)深入研究。未來(lái)，在傳統(tǒng)藥物治療或手術(shù)治療效果不佳的情況下，通過(guò)腸系膜的治療包括藥物或手術(shù)治療從而改善患者腸道免疫功能、緩解腸道黏膜炎癥，不失為一個(gè)好的治療方向。