系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴抑郁的共病機(jī)制及治療關(guān)系研究進(jìn)展

李婷 陶明

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種累及多臟器、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。Persson等[1]早在20世紀(jì)就提出SLE患者比其他疾病導(dǎo)致的皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟等病變患者，更易對日常生活中的應(yīng)激性事件作出反應(yīng)。最近一項Meta分析顯示SLE患者中抑郁患病率達(dá)35.0%[2]。SLE伴抑郁的相關(guān)癥狀主要有睡眠障礙、易疲倦、無助感、興趣喪失、易激惹等[3]；病因尚不明確，目前主要認(rèn)為與社會心理因素（低發(fā)病年齡、經(jīng)濟(jì)壓力大、外在形象改變、受教育程度低、社會家庭關(guān)系差等）和疾病本身特征（如病程長、病情反復(fù)、激素用量大、軀體癥狀等）有關(guān)。關(guān)于疾病活動性與抑郁發(fā)生的關(guān)系目前存在爭議?；粼录t等[3]和Knight等[4]認(rèn)為抑郁與疾病活動度增加相關(guān)，但Huang等[5]卻得出相反的結(jié)論，這可能是由于受到橫斷面研究的限制且未考慮混雜因素影響導(dǎo)致的。另有研究表明，遺傳基因、抗核糖體P蛋白抗體、大腦區(qū)域灌注不足、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性等與SLE伴抑郁的發(fā)生相關(guān)[6-7]，這對于探索SLE患者抑郁預(yù)防與治療的新方法具有重要意義。SLE可以促進(jìn)抑郁的發(fā)生，抑郁也同樣會增加SLE發(fā)生的風(fēng)險。Roberts等[8]通過多年隨訪發(fā)現(xiàn)，有抑郁癥病史的婦女患SLE的風(fēng)險明顯增加。Alsowaida等[9]發(fā)現(xiàn)合并抑郁會降低服藥依從性，由此導(dǎo)致SLE病情加重。因此，本文從SLE伴抑郁的共病機(jī)制及兩者治療的互相影響等方面作一綜述，為臨床診治提供參考。

1 SLE伴抑郁的共病機(jī)制

SLE伴抑郁的共病機(jī)制主要與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor,GR）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）、炎癥及免疫機(jī)制有關(guān)。

1.1 5-HT 抑郁癥與神經(jīng)遞質(zhì)存在密切聯(lián)系，其中抑郁癥患者5-HT水平明顯下降。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者存在5-HT 1A受體基因啟動子區(qū)低甲基化，導(dǎo)致受體過度表達(dá)、5-HT水平升高[10]。5-HT作為一種炎性介質(zhì)，可以促進(jìn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，增加血管通透性，可能是SLE發(fā)病機(jī)制之一。

1.2 GR 抑郁癥患者長期處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）軸功能亢進(jìn)，糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）水平持續(xù)升高[11]。這是抑郁癥典型的病理生理改變，GR在抑制HPA軸過度激活的過程中起重要調(diào)節(jié)作用[12]。抑郁癥患者存在GR水平下調(diào)，導(dǎo)致GC無法完成由GR介導(dǎo)的HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)，又進(jìn)一步增加了GC分泌，形成惡性循環(huán)[13]。GC在GR的介導(dǎo)下，可以使淋巴細(xì)胞中CD4+/CD8+下降，B細(xì)胞抗體減少，使基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制，淋巴細(xì)胞活性下降，細(xì)胞因子釋放減少，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)的發(fā)生。如果GR表達(dá)水平降低，抗原刺激后免疫亢進(jìn)，就會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。目前GC治療是SLE的主要治療方法，但一些患者對大劑量GC治療反應(yīng)很差，甚至無反應(yīng)，稱為GC抵抗。關(guān)艷春等[14]證實SLE患者GR的α信使RNA低表達(dá)，且與GC抵抗密切相關(guān)。由此可知，SLE和抑郁癥患者都存在GR水平的下調(diào)，其中GC抵抗與GR低表達(dá)密切相關(guān)。

1.3 BDNF BDNF是一種屬于神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)信使RNA的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)運、促進(jìn)神經(jīng)元生長和分化中具有重要作用。抑郁癥的發(fā)生與海馬及前額皮質(zhì)中低水平的BDNF有關(guān)，其病理生理機(jī)制主要是神經(jīng)可塑性的損傷。BDNF與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但涉及SLE的研究很少，少量研究報道了BDNF參與SLE的發(fā)病機(jī)制。Tian等[15]研究證實SLE患者血清BDNF水平較健康對照組明顯下降，且有狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神癥狀的SLE患者BDNF水平存在更顯著的降低，活動性比非活動性SLE患者的BDNF水平明顯降低。Tamashiro等[16]觀察到SLE患者血清BDNF水平升高，且隨著SLE活動的控制、精神癥狀的改善而增加。Zheng等[17]對208例SLE患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期SLE患者血清BDNF水平明顯高于健康對照組。針對上述研究結(jié)果的差異，田百玲等[18]觀察到血清標(biāo)本在解凍過后再次測量BDNF水平會發(fā)現(xiàn)明顯降低，所以推測BDNF的穩(wěn)定性較差。因此隨著樣本的長期保存，BDNF蛋白極有可能發(fā)生降解，導(dǎo)致健康對照組血清BDNF水平偏低。田百玲等也認(rèn)同SLE患者血清BDNF水平低于健康對照組的觀點。因此，筆者認(rèn)為SLE和抑郁患者BDNF水平均明顯下降。

1.4 炎癥及免疫機(jī)制 抑郁癥患者GC升高，進(jìn)而抑制炎癥所需的細(xì)胞因子產(chǎn)生，以免疫抑制的方式作用于免疫細(xì)胞。然而，在抑郁發(fā)作的情況下，免疫抑制作用不足以減少與抑郁相關(guān)的炎癥反應(yīng)，這可能是由于免疫細(xì)胞類固醇抗性減弱或下丘腦對這些細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子敏感性閾值降低[19]。抑郁癥患者血清中促炎性細(xì)胞因子水平升高，主要是IL-1、IL-6、IFN-γ和TNF-α。炎癥反應(yīng)會影響神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，改變情緒調(diào)節(jié)相關(guān)大腦區(qū)域的功能和結(jié)構(gòu)，直接或間接誘發(fā)抑郁癥狀[20]。

SLE患者免疫功能亢進(jìn)導(dǎo)致自身抗體過量產(chǎn)生，進(jìn)而引起免疫復(fù)合物沉積及炎癥細(xì)胞因子釋放。炎癥細(xì)胞因子主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，在體內(nèi)釋放后又可以反過來作用于各種免疫細(xì)胞。目前研究認(rèn)為SLE主要是由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。SLE患者Th2型細(xì)胞因子IL-6、IL-13水平明顯升高，且升高程度與SLE疾病活動度相關(guān)。除Th2細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子水平變化外，SLE患者還存在Th1誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子水平升高，包括 IL-12、TNF-α、IFN-γ。綜上所述，SLE 和抑郁患者均存在炎癥細(xì)胞因子水平升高和免疫功能失衡。

2 抑郁癥治療對SLE的影響

2.1 心理治療 研究表明，超過一半的SLE患者服藥依從性較差，約33%的患者在服藥5年后中止治療，而不依從的主要因素是抑郁[21]。SLE伴抑郁患者接受抗抑郁藥治療僅7%，說明患者對抑郁癥的認(rèn)識不足。因此，加強(qiáng)心理社會干預(yù)、指導(dǎo)應(yīng)對方式、調(diào)節(jié)健康情緒等有利于提高患者依從性，促進(jìn)其身心康復(fù)。目前臨床常見的心理治療有認(rèn)知行為療法、人際心理治療、家庭治療等。研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知行為療法能在改善焦慮、抑郁的同時，緩解患者疲勞、疼痛等軀體癥狀[22]。其他心理治療方法如支持性心理治療、正念減壓療法、簡明團(tuán)體心理治療等也能改善患者抑郁癥狀，減輕SLE癥狀[23-24]。然而，也有學(xué)者認(rèn)為心理干預(yù)并不能降低疾病活動度[25]。筆者認(rèn)為心理治療是治療SLE伴抑郁的重要輔助選擇，相較于藥物治療更能被患者所接受。

2.2 藥物治療 抗抑郁藥如選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）、5-HT 及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRI）等均通過增加突觸間隙5-HT水平來改善抑郁癥狀。5-HT水平升高是SLE疾病的機(jī)制之一，因此對SLE伴抑郁患者進(jìn)行抗抑郁治療可能通過增加5-HT水平而加重SLE病情，但事實上抗抑郁藥可以通過其他機(jī)制改善SLE癥狀。Boulle等[26]通過對GR-i小鼠（一種缺少GR誘導(dǎo)HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型）使用新型抗抑郁藥阿戈美拉汀，發(fā)現(xiàn)能逆轉(zhuǎn)GR-i小鼠海馬細(xì)胞增殖缺陷，某些信使RNA可塑性標(biāo)記發(fā)生改變，神經(jīng)可塑性增強(qiáng)且有利于海馬功能恢復(fù)正常。SLE和GC抵抗患者與抑郁癥患者一樣，均存在GR水平下調(diào)，而抗抑郁藥可以上調(diào)GR水平，不僅有利于改善抑郁癥狀，也可能起到緩解SLE病情、改善GC抵抗的作用。此外，抗抑郁藥物干預(yù)后，患者海馬及前額皮質(zhì)中BDNF水平明顯回升。有文獻(xiàn)報道重性抑郁患者抑郁癥狀嚴(yán)重程度與血清BDNF水平呈正相關(guān)，經(jīng)抗抑郁藥治療后血清BDNF水平明顯升高[27]?？挂钟羲庍€能通過抗炎及免疫抑制作用改善SLE病情。動物實驗證實，SSRI和三環(huán)類抗抑郁藥能減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病的臨床癥狀，縮短小鼠自身免疫性腦脊髓炎、大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病程[28]；氟西汀、文拉法辛和莫洛貝胺可抑制小鼠體液免疫和細(xì)胞免疫，并減少巨噬細(xì)胞促炎介質(zhì)的釋放和抗原呈遞標(biāo)記的表達(dá)[29]。此外，一些抗抑郁藥也用作輔助鎮(zhèn)痛劑，可能改善SLE的一些軀體癥狀（如疼痛等），但需要進(jìn)一步研究證實。

研究表明，一些中藥（如烏靈膠囊等）也能提高補(bǔ)體、去甲腎上腺素和5-HT水平，降低IL水平，減輕SLE疾病活動度[30]。

2.3 物理治療 研究表明，單次無抽搐電休克治療會使患者產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)；但伴隨著治療次數(shù)的增加，細(xì)胞因子水平會逐漸正?；?，進(jìn)而糾正免疫失衡，這對SLE的轉(zhuǎn)歸可能有益[31]。卒中后抑郁患者經(jīng)低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）聯(lián)合藥物治療后，情緒障礙得到明顯改善，同時免疫功能得到調(diào)節(jié)，全身炎癥反應(yīng)降低[32]。目前針對SLE伴抑郁患者rTMS治療研究較少，關(guān)于rTMS治療能否改善免疫功能從而改善SLE癥狀有待進(jìn)一步研究明確。

2.4 運動療法 體育鍛煉可以通過影響促炎性細(xì)胞因子釋放來促進(jìn)神經(jīng)傳遞通路的改變，從而改善抑郁癥狀。一項Meta分析結(jié)果顯示，SLE患者經(jīng)治療性鍛煉后疲勞、抑郁等得到明顯改善[33]。Perandini等[34]研究發(fā)現(xiàn)有氧運動能減輕SLE患者的炎癥反應(yīng)，起到免疫調(diào)節(jié)的作用。

3 SLE治療對抑郁的影響

3.1 激素治療 激素是治療SLE最常用的方式，因疾病的特殊性，需要長期反復(fù)甚至高劑量使用，但激素相關(guān)精神神經(jīng)副反應(yīng)并不少見。有研究指出，短期激素治療導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生率為10%，而長期治療最終有50%的患者被診斷為抑郁障礙[35]。激素引起抑郁的機(jī)制可能與HPA軸功能失衡有關(guān)。

3.2 免疫抑制劑治療 免疫抑制劑也是治療SLE的常用藥物。針對抑郁的免疫失調(diào)機(jī)制，一些免疫抑制劑也逐漸被證實具有抗抑郁作用。研究表明，免疫抑制劑雷帕霉素能起到類似于抗抑郁藥的作用，有助于緩解抑郁癥狀[36]；烏司奴單抗可改善銀屑病患者焦慮、抑郁癥狀[37]。

3.3 非甾體抗炎藥治療 SLE治療中也會用到非甾體抗炎藥，其能抑制COX途徑，抑制前列腺素E2合成，降低炎癥細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)HPA軸的失調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生抗抑郁作用[38]。

4 小結(jié)

SLE與抑郁存在共同的發(fā)病機(jī)制，如GR、BDNF水平下調(diào)，免疫功能紊亂等。目前臨床醫(yī)生和患者對SLE伴抑郁的精神癥狀不夠重視，臨床上接受治療者往往較少。在治療方面，心理、藥物、物理及運動療法均能在改善抑郁的同時緩解SLE癥狀，其中抗抑郁藥物治療可能對激素抵抗的SLE患者有所幫助；但激素治療SLE不可避免會加重抑郁的發(fā)生，研究新的替代療法可能減少或避免激素的使用；免疫抑制劑和非甾體抗炎藥治療對SLE和抑郁的轉(zhuǎn)歸都有益處，可能作為SLE伴抑郁的推薦治療方案。