肝硬化心肌病診斷評估分析

肝硬化是引起門脈高壓和肝功能損傷的一種常見疾病，門脈高壓常導(dǎo)致高動力循環(huán)，從而引起心動過速和脈壓下降等臨床反應(yīng)，心排血量的增高和外周血管舒張均會影響心功能。在早期肝硬化階段，病人心臟在形態(tài)學(xué)上不會出現(xiàn)明顯變化[1]。有研究報道，通過尸檢發(fā)現(xiàn)部分肝硬化病人的心臟明顯擴(kuò)大[2]，并且肝硬化病情進(jìn)展可能會影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能，最終誘發(fā)嚴(yán)重的心血管病變。一些肝硬化病人會出現(xiàn)進(jìn)行性心功能受限，這種情況被稱為肝硬化心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)，并且由于高心排血量和低全身血管阻力，病人在休息時沒有任何臨床癥狀。2005年，世界胃腸病學(xué)大會，首次提出CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于心臟多普勒超聲技術(shù)，CCM的本質(zhì)是沒有明顯結(jié)構(gòu)異常的一種亞臨床心功能受限，目前，許多研究認(rèn)為由心功能受限而引起的神經(jīng)-體液反射產(chǎn)生的各種物質(zhì)均與肝硬化嚴(yán)重程度相關(guān)[3]。現(xiàn)階段肝移植術(shù)后心源性死亡率依舊很高，然而常規(guī)心臟多普勒超聲無法對病人的預(yù)后做出準(zhǔn)確評估。組織多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)和斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖(speckle tracking echocardiography，STE)等新方法對于早期發(fā)現(xiàn)并診斷肝硬化病人心功能受限起著至關(guān)重要的作用，心肌標(biāo)志物也可用于幫助診斷，但是它們用于評估肝硬化病人的心功能受限仍舊存在爭議。心血管疾病引起的心力衰竭被認(rèn)為是繼肝移植后的第三大死亡原因，但最新的肝移植前評估指南僅提供了評估心血管疾病的方法，并沒有給出任何關(guān)于心血管疾病的治療建議[4-5]。2019年提出的CCM診斷標(biāo)準(zhǔn)首次納入心血管影像技術(shù)，然而最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍舊存在不足之處[6]。

1 CCM的定義

2005年首次提出了CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，定義為在沒有其他已知的心臟疾病的肝硬化病人伴慢性心功能受限，收縮功能障礙和/或舒張功能障礙，并伴隨心電圖異常。2019年新提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，CCM包含了各種類型的心肌結(jié)構(gòu)改變，收縮和舒張功能受限，并且可伴心電圖異常；僅表現(xiàn)在病人心功能需求增加時表現(xiàn)出臨床癥狀，而在休息時無明顯癥狀[8-10]。

1.1 2005年指南診斷標(biāo)準(zhǔn) 收縮功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項(xiàng)即可)：①壓力測試中收縮反應(yīng)減弱(主要表現(xiàn)為基礎(chǔ)心排血量增加時，如機(jī)體運(yùn)動過后或受到藥物等刺激時，心排血量增高不明顯)；②左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<55%。舒張功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項(xiàng)即可)：①減速時間>200 ms；②等容舒張期>80 ms；③E/A<1。其他支持標(biāo)準(zhǔn)：心電圖(electrocardiography，ECG)異常；變時性反應(yīng)異常；電機(jī)械不同步；QT間期延長；左心房擴(kuò)大；心肌質(zhì)量增加；腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)增高；N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)增高；肌鈣蛋白I(troponin I)增高。

1.2 2019年指南診斷標(biāo)準(zhǔn) 收縮功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下任意一項(xiàng)即可)：①左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%；②整體縱向變應(yīng)(global longitudinal strain，GLS)絕對值<18%或>22%。晚期舒張功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(滿足≥3個條件)：①間隔舒張早期二尖瓣環(huán)流速(e′)<7 cm/s；②E/e′比值>15；③左心房容積指數(shù)>34 mL/m2；④三尖瓣反流速度>2.8 m/s。需要進(jìn)一步驗(yàn)證的支持標(biāo)準(zhǔn)：變時性反應(yīng)異常；心電圖變化；電機(jī)械不同步；心肌質(zhì)量變化；血清標(biāo)志物；心臟擴(kuò)大；心臟核磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMRI)。

2 診斷方法

肝硬化病人可根據(jù)血清標(biāo)志物、心電圖和影像學(xué)等資料診斷是否患有心功能受限，該診斷不受肝硬化程度的影響，病人肝臟疾病的發(fā)展過程中常伴隨著心臟收縮功能障礙與舒張功能障礙[11]。2005年的CCM診斷標(biāo)準(zhǔn)僅納入傳統(tǒng)二維心臟多普勒超聲檢查。之后的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)二維心臟多普勒超聲僅可以鑒定終末期心功能受限，對于輕中度的心功能受限敏感性較差[8，10，12]。歐洲肝臟組織(European Association of the Study of the Liver，EASL)最新發(fā)布的指南認(rèn)為，所有需要肝移植的病人都要常規(guī)使用二維心臟多普勒超聲進(jìn)行術(shù)前評估和風(fēng)險分析[4]，僅使用傳統(tǒng)二維心臟多普勒超聲無法精確地評估心功能受限。因此，外科醫(yī)生依據(jù)EASL指南對肝移植病人進(jìn)行術(shù)前評估時難以精確診斷出CCM。2019年新的CCM診斷標(biāo)準(zhǔn)中包含了對新技術(shù)STE和TDI的使用，并且采納了更為先進(jìn)的舒張功障礙的診斷理念。

2.1 心臟多普勒超聲 當(dāng)前臨床中廣泛使用二維超聲心動圖測量左心室射血分?jǐn)?shù)來評估左心室收縮能力。休息時左心室射血分?jǐn)?shù)正常的病人，可以通過使用TDI和STE檢測心肌功能的微小改變。近期有研究表明大部分肝硬化病人伴有潛在的心臟收縮功能障礙，然而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化病人在休息時左心室射血分?jǐn)?shù)卻處于正常值范圍內(nèi)[13-19]。根據(jù)2015年的心臟超聲指南，使用二維超聲心動圖測量左心室射血分?jǐn)?shù)男性低于53%，女性低于54%可以診斷為收縮功能障礙[20]。肝硬化病人在后負(fù)荷降低并且前負(fù)荷增加的共同作用下，導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)與普通人相似[21]，鑒于肝硬化病人的臨床特點(diǎn)，使用射血分?jǐn)?shù)評估其心臟收縮功能的閾值應(yīng)該高于正常人，而非2019年制定的CCM診斷標(biāo)準(zhǔn)中的50%。近年來，三維超聲心動圖逐步應(yīng)用于臨床實(shí)踐當(dāng)中，但是三維超聲心動圖高度依賴于圖像質(zhì)量和病人配合度，這就限制了它在肝硬化病人中的適用性。心臟超聲造影(contrast echocardiography)可以改善心內(nèi)膜邊緣的檢測，從而更準(zhǔn)確地評估心臟的收縮功能，尤其適用于超聲探照角度較差的病人。然而針對肝硬化病人的相關(guān)研究甚少。

STE通過幀對幀地追蹤均勻分布于整個心肌的原始聲學(xué)斑點(diǎn)，描繪其幾何學(xué)形變，計算運(yùn)動軌跡，定量檢測心肌組織運(yùn)動的速度、應(yīng)變及應(yīng)變率[22]。在臨床中可以通過使用STE測量GLS來評估肝硬化病人心肌變化，并且已經(jīng)證實(shí)可以用于評估局部或整體的心肌功能。因此，STE可以廣泛用于評估肝硬化病人早期心功能受限[23]。美國超聲心動圖學(xué)會(American Society of Echocardiography，ASE)和歐洲心血管成像協(xié)會(European Association of Cardiovascular Imaging，EACVI)指南中規(guī)定；GLS絕對值>20%可視為正常[20]。一些關(guān)于STE的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化病人GLS的絕對值在已經(jīng)下降的情況下，其左心室射血分?jǐn)?shù)可依舊處于正常范圍之內(nèi)[18，24-26]。有研究發(fā)現(xiàn)無收縮功能障礙的肝硬化病人伴有不同程度左室舒張功能障礙時，他們之間GLS并未發(fā)現(xiàn)明顯的異常[17，27]。由此可知，通過GLS來評估收縮功能時不會受到舒張功能的影響。鑒于這種情況，2019年新的CCM診斷標(biāo)準(zhǔn)建議對左心室射血分?jǐn)?shù)正常的肝硬化病人使用STE來評估GLS。總之，對左心室射血分?jǐn)?shù)降低和沒有其他已知的心臟病且左心室射血分?jǐn)?shù)正常但GLS下降的病人應(yīng)考慮診斷為CCM。

TDI能直接獲取心肌組織運(yùn)動的速度、位移等，是一項(xiàng)高度適用于診斷舒張功能障礙的影像技術(shù)。通過使用TDI可以測量e′。目前，ASE推薦應(yīng)用E/e′來評估左心室充盈壓力(left ventricular filling pressure，LVFP)，并評價病人心臟舒張功能障礙程度[27]。研究表明，通過使用ASE的評估方法發(fā)現(xiàn)，肝硬化病人中舒張功能障礙的發(fā)生與死亡率有著密切的關(guān)系，并且E/e′也是死亡的獨(dú)立風(fēng)險因素[28-30]。有研究證實(shí)E/e′可以更加精準(zhǔn)地評估肝硬化病人的LVFP。然而，一項(xiàng)Meta分析表示沒有足夠的證據(jù)支持E/e′可以作為一個單獨(dú)可靠的數(shù)據(jù)來診斷射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭病人LVFP，因此，不能僅用E/e′一項(xiàng)檢查數(shù)據(jù)作為LVFP的診斷依據(jù)[31]。而另一項(xiàng)檢查數(shù)據(jù)，IVRT/TE-e′與E/e′相比在診斷LVFP中更具有優(yōu)勢，IVRT/TE-e′不受病人心臟前后負(fù)荷影響，并且與E/e′相比可以更好地預(yù)測心力衰竭病人的死亡率[19]。

左心房容積(left atrial volume，LAVi)增大可以作為肝硬化病人心力衰竭的指標(biāo)[32]，在2016年ASE指南中，LAVi是評估心力衰竭的一個重要指標(biāo)。此外，通過STE測量肝硬化病人左心房功能儲備與LVFP的相關(guān)性要高于LAVi和E/e′，并且可以提高病人心力衰竭的診斷率。因此，想要評估可以代表肝硬化病人舒張功能障礙程度的LVFP時，優(yōu)先選擇使用STE測量病人左心房功能儲備，其次，可以通過E/e′和LAVi來評估肝硬化病人的舒張功能。

在臨床中相較于有創(chuàng)檢查，通過無創(chuàng)檢查手段來測量精準(zhǔn)的LVFP依舊是一個難題。使用2009年ASE與歐洲心臟超聲協(xié)會(European Association of Echocardiography，EAE)和2016年ASE與EACVI，以及2016年胸部中心法則(Thorax Centre algorithm)提出的用于評估舒張功能障礙的分類指南進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，該研究對115例肝硬化病人進(jìn)行了為期至少6年的隨訪調(diào)查，旨在探究某些超聲心動圖數(shù)據(jù)的價值[33]。值得注意的是，在不同診斷指南之間左心室舒張功能障礙診斷檢出率有顯著差異，這也預(yù)示了對肝硬化病人舒張功能障礙的診斷會由于不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)而導(dǎo)致不同的診出率[34]。因此，達(dá)成一個更精準(zhǔn)的對休息時肝硬化病人舒張功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)是現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)。這個標(biāo)準(zhǔn)有助于預(yù)測肝硬化病人的死亡率，還可以評估病人是否適合行肝移植手術(shù)，最重要的是在無法行有創(chuàng)檢查的終末期肝硬化病人中評估LVFP，可成為病人后續(xù)治療的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2 負(fù)荷超聲心動圖 一些肝硬化病人僅僅在運(yùn)動時會出現(xiàn)呼吸困難等臨床癥狀，因此，傳統(tǒng)的在病人休息時進(jìn)行二維超聲心動圖檢測不能有效識別出病人的心臟異常。負(fù)荷超聲心動圖可以檢測出心功能需求增大時的功能障礙，可以作為肝硬化病人肝移植前心血管風(fēng)險評估的一部分，當(dāng)心率小于最大預(yù)測心率的85%時可以定為陽性結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，使用負(fù)荷超聲心動圖在晚期肝硬化病人中檢查的陽性率為26%～37%，在臨床工作中該檢查可作為肝硬化病人常規(guī)檢查的一部分[35-36]。

雖然部分病人在休息時左心室射血分?jǐn)?shù)是正常的，但是其心臟對于需求增加時是不耐受的。因此，負(fù)荷超聲心動圖在運(yùn)動障礙的肝硬化病人中有較高的適用性，因?yàn)樨?fù)荷超聲心動圖允許在運(yùn)動或藥物作用下對心臟功能進(jìn)行動態(tài)分析，并揭露在外科手術(shù)過程中可能發(fā)生的心血管事件概率[37-41]。負(fù)荷超聲心動圖可以通過使用多巴酚丁胺，運(yùn)動或者藥物負(fù)荷來完成[42-43]。在臨床中，終末期肝病病人由于肝臟功能長期處于失代償狀態(tài)，病人身體無法耐受常規(guī)檢查所需要的運(yùn)動量，因此，可使用藥物來模擬運(yùn)動負(fù)荷。需要注意的是，藥物模擬的運(yùn)動負(fù)荷并不能完全替代由運(yùn)動產(chǎn)生的復(fù)雜血流動力學(xué)改變和神經(jīng)激素分泌變化。負(fù)荷超聲心動圖陰性結(jié)果的病人其術(shù)后心血管事件發(fā)生的風(fēng)險較低，因此，這項(xiàng)檢查在肝移植病人術(shù)前評估中具有不可忽視的價值[35]。

綜合考慮到所有超聲心動圖數(shù)據(jù)的優(yōu)勢和局限性，對肝硬化病人心臟評估的方法亟須完善。對于可以配合的肝硬化病人優(yōu)先選用三維多普勒超聲來測量左心室射血分?jǐn)?shù)，無法配合完成檢查的病人則可以選用傳統(tǒng)二維多普勒超聲。在評估射血分?jǐn)?shù)正常的肝硬化病人左心室功能障礙時，優(yōu)先選用STE。關(guān)于舒張功能的診斷不應(yīng)該僅僅依賴于一個單獨(dú)的指標(biāo)，應(yīng)該采用多指標(biāo)法，這樣可以更細(xì)致地對舒張功能障礙的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。心臟超聲造影在診斷肝硬化心肌病中的優(yōu)勢有待進(jìn)一步研究。

2.3 心電圖 QT間期延長(>440 ms)是肝硬化病人最常見的心電圖表現(xiàn)，也是2005年CCM診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。有研究認(rèn)為，在超過50%的終末期肝病病人中可以看到QT間期延長，但是它在預(yù)測不良結(jié)果中的作用學(xué)術(shù)界仍未達(dá)成共識[44]。Salgado等[45]在一項(xiàng)對79例肝硬化病人為期12個月的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，心室復(fù)極過程中從T峰值到終點(diǎn)的時間間隔(TpTe)<50 ms與不良結(jié)果有關(guān)，敏感性為90%，特異性為57% (P<0.05)。Huang等[46]在對1 727例接受肝移植的病人進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，心房顫動在終末期肝病中是非常常見的，它的發(fā)生率隨著ESLD評分的增加而增加；并且心房顫動的發(fā)生與圍術(shù)期發(fā)生心血管事件和不良預(yù)后密切相關(guān)[47-48]。在臨床工作中對肝硬化和肝移植病人進(jìn)行評估時，需要重點(diǎn)關(guān)注TpTe與心房顫動，對于QT間期則有待進(jìn)一步的研究。

2.4 CMRI CMRI是一種評估左心室功能和心肌改變的無創(chuàng)檢查。T1圖像提供了心肌纖維化的診斷和預(yù)后價值，并且與心力衰竭的舒張功能障礙息息相關(guān)，因此，在診斷CCM中具有潛在價值。T2加權(quán)像心肌中高信號是急性心肌炎或心肌受到損傷的標(biāo)志。增強(qiáng)CMRI可以發(fā)現(xiàn)在無臨床癥狀的情況下心肌發(fā)生的改變。心肌細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction，ECVf)和纖維化的檢測，可以用來評估肝移植的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)ECVf隨著Child Pugh分級的增加而增加，ECVf>31.2%表示肝移植術(shù)后不良事件風(fēng)險較大[49]。CMRI在診斷肝硬化病人心肌對藥物應(yīng)激反應(yīng)降低中具有較高的敏感性。相比于其他的無創(chuàng)檢查手段來說，CMRI可以更靈敏地識別早期心功能受限狀態(tài)下功能受損的心肌細(xì)胞[50]。CMRI是一項(xiàng)無輻射、無創(chuàng)可以提供心功能綜合評估的檢查手段。CMRI在診斷CCM的心功能受限中比傳統(tǒng)方法更加靈敏。但仍需要更多的前瞻性研究確定CMRI對肝硬化病人心臟評估和對肝移植術(shù)前評估的潛在巨大優(yōu)勢。

2.5 血清心肌標(biāo)志物 臨床中診斷心力衰竭常用的生物標(biāo)志物有肌鈣蛋白I、NT-proBNP、BNP，它們在肝硬化病人體內(nèi)的水平也有所上升。BNP、NT-proBNP與終末期肝病和門靜脈高壓的嚴(yán)重程度有關(guān)，并且這兩個標(biāo)志物的分泌也反映腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活。肌鈣蛋白I的濃度與肝硬化嚴(yán)重程度和總體死亡率密切相關(guān)[51]。然而肌鈣蛋白I與CCM的相關(guān)研究甚少，目前，對于CCM診斷的臨界值學(xué)術(shù)界仍未達(dá)成共識。

終末期肝病病人因循環(huán)系統(tǒng)受到牽連引起心臟功能下降，從而激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管升壓素系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的激活會影響到體內(nèi)多種標(biāo)志物的水平，例如一氧化氮、內(nèi)皮素、腎上腺激素、血管緊張素和抗利尿激素等。這些存在于血清中的標(biāo)志物可能在評估獲患CCM的風(fēng)險分析中具有潛在價值。半乳糖凝集素-3(galectin-3)、和肽素(copeptin)、可溶性腫瘤抑制-2(suppression of tumorgenicity-2，ST-2)是目前研究較多的心肌損傷、炎癥和心肌纖維化標(biāo)志物[52]。然而Galectin-3和可溶性ST-2也被證實(shí)是肝臟炎癥和纖維化的標(biāo)志物，這就限制了它們作為CCM診斷標(biāo)準(zhǔn)的適用性。

事實(shí)上可以把CCM視為一種特殊類型的心力衰竭，BNP和NT-proBNP在診斷中起著重要作用。BNP與NT-proBNP均是在LVFP升高時由心室分泌產(chǎn)生的[53]。特別是在肝硬化失代償期，由于容量負(fù)荷過重導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生改變，因此，肝硬化病人體內(nèi)BNP和NT-proBNP總是處于高水平狀態(tài)，在診斷早期心功能受限時NT-proBNP被認(rèn)為是比BNP更好的診斷標(biāo)志物，因?yàn)樗陌胨テ诟L[54]。BNP和NT-proBNP與室間隔增厚、左心房擴(kuò)張和舒張功能障礙有著密切的聯(lián)系。在肝移植前它們處于相對較高的水平，而在移植術(shù)后又出現(xiàn)明顯改善，這表明肝功能的好壞與BNP和NT-proBNP有著緊密的聯(lián)系[55]。通常心力衰竭診斷中BNP>35 pg/mL，NT-proBNP>125 pg/mL被認(rèn)為是陽性指標(biāo)[56]，然而肝硬化病人體內(nèi)需要一個更高的閾值來診斷CCM。Qureshi等[57]對525例肝移植病人參與的研究表明，肝移植術(shù)后死亡組病人肝移植前BNP水平為114 pg/mL，高于肝移植術(shù)后存活組(56 pg/mL)，BNP高于136 pg/mL與肝移植術(shù)后死亡率增加相關(guān)。由此推斷，BNP與肝移植預(yù)后密切相關(guān)，因此，肝移植術(shù)前心臟評估時檢測BNP是非常必要的。

3 展 望

肝移植術(shù)是終末期肝病病人可行的治療方案，但是對于肝硬化心肌病病人是否行肝移植手術(shù)仍持有不同觀點(diǎn)。CCM被視為一種特殊類型的心力衰竭，其特征是收縮與舒張功能障礙。肝移植術(shù)對病人是重大應(yīng)激刺激，CCM會提高肝移植術(shù)后心血管事件的發(fā)生率，同樣對病人術(shù)后康復(fù)和死亡均有重要的影響。盡管2019年發(fā)表的CCM診斷共識從多方面重新定義了標(biāo)準(zhǔn)，目的是希望可以更有效地診斷疾病，然而仍有部分問題需要進(jìn)一步論證與改進(jìn)。隨著心臟超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，診斷無癥狀的心臟功能受限的方法不斷涌現(xiàn)，所以迫切需要優(yōu)化現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括TDI、STE和負(fù)荷超聲心動圖的陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)。舒張功能障礙的診斷與LVFP的評估應(yīng)該是多樣性的，而非單一指標(biāo)來診斷。關(guān)于CCM的研究仍舊處于起步階段，尋求快捷靈敏的診斷方法，探索高效有效的治療方法是未來肝硬化心肌病的研究重點(diǎn)。因此，在臨床中對于預(yù)行肝移植術(shù)且伴有CCM的病人應(yīng)快速做好預(yù)防措施，并第一時間開展治療，即便病人未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀也要積極預(yù)防和治療，減少并發(fā)癥的發(fā)生。未來醫(yī)學(xué)研究中，關(guān)于CCM的病理生理學(xué)特點(diǎn)和治療策略將是新的研究熱點(diǎn)，期待在未來醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步下，能夠制定出更加有效的診斷和治療策略。