針刺調節(jié)偏頭痛靜息態(tài)疼痛相關腦功能網(wǎng)絡的fMRI 研究

劉姍姍，王 波，詹松華

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院①針灸科，②放射科，上海 201203）

偏頭痛是由于血管舒縮功能障礙引起的一種特發(fā)性的頭痛疾病，表現(xiàn)為反復發(fā)作的單/雙側搏動性頭痛，持續(xù)4～72 h，常伴惡心嘔吐、畏光畏聲等癥狀，與勞累、情緒波動、天氣變化相關。其發(fā)病率高，遷延難愈，嚴重影響患者的工作效率和生活質量［1］。大量國內外臨床研究［2-4］表明，針刺治療偏頭痛效果顯著。近年來，隨著神經(jīng)影像學技術的發(fā)展，越來越多的功能影像學證據(jù)證明偏頭痛不再是單純的血管神經(jīng)疾病，而是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病［5-6］。為探究針刺治療偏頭痛的療效機制，本研究利用fMRI 觀察偏頭痛異常腦功能網(wǎng)絡的存在及針刺干預調節(jié)的作用，為針刺治療偏頭痛的療效機制提供客觀依據(jù)。

1 fMRI 的概念及原理

腦fMRI 是在原有MRI 基礎上形成的一種影像學技術，目前臨床上應用范圍最廣的為基于血氧水平依賴的功能MRI（BOLD-fMRI），是基于神經(jīng)元活動對激活腦區(qū)血氧水平改變產生的MRI 信號變化來反映腦區(qū)活動狀況的活體檢測技術，不僅能夠對人腦功能進行動態(tài)活體觀察，而且可同時獲得腦結構像和功能像，使解剖定位與功能定位準確匹配［7］。目前，腦fMRI 主要有任務態(tài)和靜息態(tài)2 種模式，任務態(tài)主要適用于個體研究，可直接反映大腦在執(zhí)行任務時產生的效應，但受任務設計的影響較大，且研究的基線水平難以控制［8］。而靜息態(tài)是指受試者在清醒的靜息平躺狀態(tài)下、大腦無特定思維活動時，通過MRI獲取大腦內相關腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)的調節(jié)活動，無需任何設計和指令操作，具有無創(chuàng)性、易配合、可重復等優(yōu)點，能夠全面探究大腦在靜息狀態(tài)下各個區(qū)域的功能及相互聯(lián)系、多個區(qū)域組成的神經(jīng)網(wǎng)絡，以及全腦的工作機制與規(guī)律［9］。靜息態(tài)fMRI 簡單易行，患者配合度高，更適合針刺效應的觀察，現(xiàn)已廣泛運用于針刺臨床療效機制的觀察。

2 偏頭痛相關異常靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡的研究

Raichle 等［10］于2001 年發(fā)現(xiàn)，大腦內有多個獨立的、空間連貫的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡，包括默認模式網(wǎng)絡（default mode network，DMN）、感覺運動網(wǎng)絡（sensorimotor network，SMN）、背側注意網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡、額頂網(wǎng)絡等。目前國內外學者已運用靜息態(tài)fMRI 對這些腦網(wǎng)絡進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者多個靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡均存在異常。

DMN 是維持人腦基本狀態(tài)的一個最重要的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡，與內外環(huán)境的監(jiān)測、維持意識的覺醒、情緒的加工、自我內省、情景記憶的提取等功能密切相關，且與涉及疼痛處理的腦區(qū)具有廣泛的聯(lián)系［11］。在靜息狀態(tài)下，偏頭痛患者的DMN 常存在多個特定腦區(qū)功能連接度降低的特征性變化。Yu 等［12］通過對比偏頭痛患者與健康受試者的靜息態(tài)fMRI掃描結果發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者存在前扣帶回、前額葉皮質、眶額皮質和輔助運動區(qū)等腦區(qū)局部一致性顯著降低的現(xiàn)象，且與病程呈負相關。張勇等［13］研究證實，偏頭痛患者的內側前額葉皮質、前扣帶回、楔前葉、內側顳葉和頂下小葉等腦區(qū)與后扣帶回的功能連接度降低。Tessitore 等［14］對偏頭痛患者的DMN 進行深入研究，結果顯示與健康對照組相比，偏頭痛患者DMN 的前額葉和顳葉功能連接度降低，推斷這些異常變化是患者對偏頭痛疾病狀態(tài)長期適應的特征性改變。說明偏頭痛的疼痛調節(jié)過程與認知、情緒相關的DMN 中的扣帶回、額葉、顳葉等多個特定腦區(qū)存在特異性聯(lián)系。

靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡除了DMN 之外，還存在著多個其他腦功能網(wǎng)絡，且多與疼痛的整合處理緊密相關。多項研究［15-16］表明，偏頭痛患者相較于健康受試者，DMN、執(zhí)行控制網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡這3 個靜息態(tài)腦網(wǎng)絡存在腦功能連接降低的現(xiàn)象，且與疼痛程度及發(fā)病頻率呈顯著相關性。Russo 等［17］首次報道了額頂網(wǎng)絡的功能連通性與偏頭痛發(fā)作的疼痛強度呈負相關，這可能與偏頭痛患者不良反應的應激反應有關。Maleki 等［18］發(fā)現(xiàn)高頻率發(fā)作的偏頭痛相較于低頻率發(fā)作的偏頭痛患者，SMN 與常見疼痛處理區(qū)域的功能連接性顯著增強，且伴隨其內結構的改變。Amin等［19］在誘導偏頭痛發(fā)作的研究中發(fā)現(xiàn)，突顯網(wǎng)絡、SMN 和DMN 中存在異常的腦網(wǎng)絡功能連接。

在大腦靜息態(tài)功能網(wǎng)絡中，疼痛的整合主要與DMN、感覺運動網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡、額頂網(wǎng)絡緊密相關，而下行疼痛調節(jié)主要涉及中腦導水管旁灰質區(qū)（periaqueductal gray，PAG）。導水管周圍灰質又稱中腦中央灰質，是包繞在中腦導水管周圍的灰質狀結構，是中腦極其重要的部分，在痛覺傳導的功能定位上具有雙重作用，既作為痛覺信息上行傳遞的中繼站，將痛覺信息傳遞至大腦高級中樞完成痛覺信息的上行傳遞，也作為大腦高級中樞下行傳遞疼痛信息的交匯點，接收下行的痛覺調制信息并傳遞至延髓及脊髓完成下行痛覺信息的功能調節(jié)，是調節(jié)疼痛信息的關鍵腦區(qū)［20］。多項研究［21-22］發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者相較于健康受試者存在PAG 與額葉、扣帶回、顳葉、丘腦等與疼痛調節(jié)相關腦區(qū)功能連接減弱的現(xiàn)象，推測PAG 與靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡的低連接狀態(tài)引起了下行疼痛抑制系統(tǒng)功能異常，明確了PAG 在偏頭痛患者頭痛的發(fā)生及調節(jié)過程中發(fā)揮至關重要的作用。

此外，有學者［23］將與疼痛相關的網(wǎng)絡整合，提出“疼痛矩陣”的概念，該矩陣主要包括丘腦、杏仁核、島葉、后頂葉皮層、前額葉皮層、扣帶皮層、導水管灰質、基底核、小腦皮層、第一軀體感覺皮層、第二軀體感覺皮層、運動感覺輔助區(qū)等。這些腦區(qū)主要涉及疼痛的產生、整合處理、下行調節(jié)等過程，且大多與靜息態(tài)腦網(wǎng)絡重合，但仍缺乏對其特異性的研究，若以后的研究能證明疼痛矩陣中腦區(qū)所構成的復雜網(wǎng)絡具有特異性，將能界定疼痛腦功能網(wǎng)絡。

以上研究表明，偏頭痛靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡均存在單個或多個疼痛相關腦區(qū)功能的異常，且與疼痛發(fā)作反復刺激相關。但現(xiàn)階段對于偏頭痛fMRI 的研究多集中于單個腦功能網(wǎng)絡上，而大腦對于疼痛的處理是多網(wǎng)絡腦區(qū)協(xié)同完成的，因此對于偏頭痛腦功能網(wǎng)絡整合處理模式的完整性及規(guī)律仍缺乏明確的闡述。

3 針刺對偏頭痛相關腦功能網(wǎng)絡的調節(jié)

針刺作為一種安全有效且不良反應小的非藥物治療手段，被廣泛應用于國內外偏頭痛防治中。大量國內外臨床隨機試驗［24-25］證實了針刺治療偏頭痛急性發(fā)作及預防性治療療效顯著，可明顯減少頭痛頻率、頭痛程度及持續(xù)時間。近年來隨著神經(jīng)影像技術的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)針刺能增強下行疼痛抑制系統(tǒng)（關鍵腦區(qū)PAG）、情感處理（前扣帶皮層、杏仁核）、記憶（海馬）相關腦區(qū)的連接性，證實了針刺可對大腦靜息態(tài)連通性產生持續(xù)作用從而調節(jié)疼痛［26-27］，但對針刺治療偏頭痛的效應機制尚不明確?，F(xiàn)階段利用fMRI 技術多從穴位特異性、針刺效應等方面來闡述針刺治療偏頭痛的療效機制。

早期對于針刺治療偏頭痛的研究多關注針刺的即刻效應，從即刻效應角度證明穴位的特異性，闡明針刺療效機制。郭太品［28］對偏頭痛患者與健康受試者行fMRI 掃描，發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)下針刺太沖穴對腦的激活強度更大，即穴位在疾病狀態(tài)下可能具有更強的反饋調節(jié)作用。任毅［29］通過觀察針刺足臨泣對健康受試者及偏頭痛患者DMN 的特征性影響發(fā)現(xiàn)，針刺對健康受試者DMN 的調節(jié)作用趨于泛化，而對無先兆的偏頭痛患者DMN 的調節(jié)作用更具有特異性，表現(xiàn)為對偏頭痛患者功能連接度降低的DMN 腦區(qū)的正向增強作用。以上研究結果均證明了穴位在不同狀態(tài)下呈現(xiàn)出不同特異性效應，針刺經(jīng)穴具有特異性激活偏頭痛疼痛相關腦區(qū)的效應，但缺乏這種特異性與臨床療效之間的關系。

為了更加契合臨床工作，更好地解釋針刺偏頭痛的療效機制，研究者在對單個特定穴特異性探究的基礎上，對針刺組穴治療偏頭痛療效及能否引起腦區(qū)特異性激活進行研究。張勇［30］探討4 周規(guī)范針刺治療對偏頭痛患者DMN 異常腦區(qū)的調節(jié)作用，結果顯示針刺后癥狀得到明顯改善，在雙側前扣帶回、后扣帶回、楔前葉、頂下小葉、前額葉皮質和內側顳葉等多個DMN 腦區(qū)的功能連接度顯著增強。針刺也可通過增加右側楔前葉與前扣帶回頭端皮質/前額葉內側皮質（rACC/mPFC）之間的功能連接來逆轉偏頭痛患者FPN 的低連接狀態(tài)，從而改善頭痛強度［31］。Li 等［32］通過比較偏頭痛患者和健康對照組PAG 的靜息狀態(tài)功能連接性，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者存在PAG 與rACC/mPFC 功能連接降低，針刺治療4 周后，發(fā)現(xiàn)降低的功能連接正?；?。Pei 等［33］通過真電針與假電針對比，發(fā)現(xiàn)持續(xù)的真電針刺激使得后扣帶回、楔前葉和島葉與PAG 之間的連通性顯著增強，表明電針可改善靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡關鍵腦區(qū)與下行疼痛抑制系統(tǒng)關鍵腦區(qū)PAG 的功能連接。另有研究［34］證明了針刺組穴可通過改善多個腦功能區(qū)的功能連接從而緩解偏頭痛的疼痛強度。針刺還可增強丘腦、腦島等腦區(qū)的局部一致性，通過對疼痛矩陣的雙向調節(jié)，調節(jié)疼痛信息整合處理過程，達到針刺治療偏頭痛的目的［35］。此外，針刺可能通過右腦島-邊緣系統(tǒng)-小腦的腦功能連接網(wǎng)絡發(fā)揮對偏頭痛的鎮(zhèn)痛效應［36］。這類研究多表明針刺組穴能夠激活與調節(jié)疼痛相關的腦區(qū)。與針刺單穴相比，針刺多穴對針刺偏頭痛療效機制的闡明更進一步。但臨床上對于針刺的選穴、頻率、方向、深度等因素仍缺乏標椎化方案，不同的針刺方案對針刺偏頭痛fMRI 研究的結果及可重復性存在一定偏差。

以上研究表明，針刺單穴或組穴均能特異性調節(jié)偏頭痛患者疼痛相關腦功能區(qū)，證明針刺經(jīng)穴存在特異性效應，針刺既有即刻鎮(zhèn)痛效應也有持續(xù)緩解疼痛的效應，并且是通過調節(jié)偏頭痛疼痛相關腦網(wǎng)絡及疼痛通路來發(fā)揮潛在的疼痛調節(jié)作用。

4 小結

功能影像學的不斷發(fā)展為偏頭痛患者腦功能網(wǎng)絡改變的研究提供了影像學支持，使得對偏頭痛的本質及針刺干預的療效機制有了更深的認識。目前關于針刺治療偏頭痛的療效機制研究已取得一些成果，針刺可通過調節(jié)偏頭痛疼痛相關腦功能網(wǎng)絡及疼痛通路發(fā)揮潛在的調節(jié)作用。但由于缺乏標準化的針刺方案，以及大腦中樞系統(tǒng)的復雜性，現(xiàn)階段針刺fMRI 的研究結果暫缺乏明確統(tǒng)一的論述，且多局限于觀察幾個與疼痛相關的獨立腦功能網(wǎng)絡，而缺少對腦功能網(wǎng)絡之間整合效應的觀察。針刺的治療作用可能是通過不同腦功能網(wǎng)絡之間的協(xié)同處理發(fā)揮效用的，這將是今后應用fMRI 研究針刺治療偏頭痛干預機制的主要方向。希望今后的研究能在標準化治療方案的基礎上探討針刺對大腦疼痛相關腦網(wǎng)絡的整合調節(jié)作用，從而更好地揭示針刺調節(jié)偏頭痛的療效機制。