特應性皮炎泌汗異常的相關機制研究進展

黃瓊霄,田 歆,何素玲,李俊龍,劉玉梅

(廣州醫(yī)科大學皮膚病研究所 廣州市皮膚病防治所 皮膚科，廣東 廣州510095)

特應性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種常見的慢性、復發(fā)性和炎癥性皮膚病，常合并其他特應性疾病(如哮喘和過敏性鼻炎)。AD的主要臨床表現(xiàn)是反復濕疹性病變和劇烈瘙癢，嚴重影響生活質(zhì)量。發(fā)達國家兒童和成人AD患病率分別為10%-30%和2%-10%[1]。中國兒童AD患病率為12.94%[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病機制可能與全身免疫反應、皮膚微生物群失調(diào)、表皮屏障破壞等有關[3]。出汗被認為是所有年齡段中引發(fā)和加重AD的瘙癢等濕疹癥狀的主要因素[4]，特別是在運動、高溫、緊張或心理壓力的環(huán)境中[5]。近年來，關于AD泌汗異常的發(fā)病機制有幾種觀點，例如出汗量減少、汗液成分異常和汗液過敏[6]。目前國內(nèi)對于汗液引起AD癥狀加重的相關作用機制研究少有報道。因此，本文就綜述泌汗異常的相關發(fā)病機制展開綜述，為AD的治療管理提供新線索。

1 正常汗液的成分和功能

汗液是由外泌汗腺分泌的一種清澈、無味、低滲的溶液，主要由水和電解質(zhì)組成。汗液中含有對皮膚屏障有保護作用的物質(zhì)，如天然保濕因子(NMFs，如尿素、乳酸鈉、電解質(zhì)、游離氨基酸和吡咯烷酮羧酸)、抗菌肽(AMP，如皮膚素、β-防御素和凱薩林菌素)、分泌型免疫球蛋白(sIgA)、碳酸氫鈉、丙酮酸、蛋白酶和蛋白酶抑制劑等等[7]。出汗有助于皮膚保濕，維持角質(zhì)層屏障功能。其中，NMFs具有促進皮膚表面SC水合作用[8]?？咕耐ㄟ^抵抗皮膚表面的病原體，如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，維持皮膚菌群的平衡[9]。人體核心溫度升高，汗液排泄量增加，散熱加快，使得人體體溫維持在一定范圍[8]，因此，汗水具有保濕、免疫防御、體溫調(diào)節(jié)和維持電解質(zhì)平衡等作用。而汗液成分變化會影響皮膚的屏障功能。

2 AD患者泌汗異常的相關機制

2.1 AD患者汗液成分改變

2.1.1AD患者汗液pH值和鈉濃度變化 正常皮膚表面PH值范圍在4-6之間。皮膚酸堿度是皮膚屏障穩(wěn)態(tài)的中樞調(diào)節(jié)因子，也是一種重要的先天防御機制[10]。AD患者體溫升高時，汗液排出量增加，汗液中的碳酸氫鹽不能被完全吸收，從汗管漏出，使得汗液的pH值增加。當PH較高的汗液留在皮膚表面時，會促進角質(zhì)細胞層脫落，增加炎癥易感性[11]。Kesic等人認為絲聚蛋白的代謝產(chǎn)物游離氨基酸維持皮膚酸化，而AD患者由于基因突變，絲聚蛋白水平減少，使得皮膚PH值升高[12]。另外，為了證明NMFs含量異常與AD患者瘙癢癥狀有關，Sugawara等人研究了AD患者汗液來源的NMFs,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，AD患者的汗液中NMFs(鈉、鉀、乳酸、尿素和吡咯烷酮羧酸)水平顯著降低[13]。說明排汗障礙可能會降低AD患者的天然保濕因子(NMFs)水平，引起患者的汗液成分異常,導致皮膚干燥。然而， Ono和Murota等人比較了AD和健康受試者在桑拿房中出汗的特性，發(fā)現(xiàn)AD患者汗液的pH值和鹽濃度與健康受試者相同或略低于健康人，無統(tǒng)計學意義[14]。雖然研究結(jié)果沒有完全一致，但是AD患者出汗伴瘙癢時，沖洗或擦干皮膚表面多余的汗水依然可緩解癥狀。恢復酸性皮膚PH值有助于緩解AD患者癥狀。

2.1.2AD患者汗液葡萄糖含量變化 葡萄糖是汗液的代謝產(chǎn)物之一。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(GLUT2)在AD患者的汗腺腔中高度表達[14]。為研究汗液葡萄糖含量變化與AD患者發(fā)病機制是否有關，Murota等人用核磁共振波譜的代謝組學分析檢測了汗液中的代謝產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)AD患者汗液中的葡萄糖水平顯著高于健康受試者。特別是在AD急性加重期，葡萄糖濃度較高，與病情嚴重程度顯著相關[14]。因此推測，汗液葡萄糖增加可能會破壞皮膚屏障或影響皮膚微生物群，使AD患者瘙癢易感性的增加[15]。

2.1.3AD患者汗液DCD和sIgA含量變化 汗液中含有抗微生物的 抗菌肽(Dermcidin，DCD)和分泌型免疫球蛋白(sIgA)，在免疫防御中發(fā)揮重要功能。其中，DCD是具有廣泛活性的抗菌肽。產(chǎn)生于皮膚外分泌腺，分泌到皮膚表面，可以對抗皮膚表面病原體，如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，保持皮膚微生物群平衡[9]。Rieg等人報道，與健康對照組相比，AD患者汗液中的DCD顯著減少[16]。Imayama等人表明AD患者的汗液中sIgA水平明顯低于健康對照組[17]。AD患者汗液DCD和sIgA 減少，機體對病原體的天然免疫反應減弱，可能導致皮膚感染和金黃色葡萄球菌定植的風險增加。由于菌群定植或感染，影響宿主皮膚屏障和免疫應答，可能會增加AD患者瘙癢癥狀。

2.2 AD患者出汗量減少

2.2.1定量催汗軸突反射試驗 AD患者的出汗量明顯減少，出汗?jié)摲谘娱L，逐漸出現(xiàn)無汗狀態(tài)，導致熱潴留、皮膚干燥，并增加對某些病原體感染的易感性,進而加重皮炎癥狀[7]。針對AD出汗異常的具體機制，Eishi等人[18]通過定量催汗軸突反應試驗(QSART)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，AD患者皮損部位和非皮損部位的軸突反射間接排汗量(AXR)均顯著減少，潛伏期顯著延長，并且皮損部位減少量更大。這種異常出汗反應可通過局部皮質(zhì)類固醇治療改善。筆者推測，可能原因是AD患者自主神經(jīng)功能異常。Akiko等人[19]通過QSART(乙酰膽堿離子導入法)實驗，也得出相同結(jié)論。Akoko等人還發(fā)現(xiàn)AD受試者直接排汗量正常。因此，可以認為AD患者出汗減少和皮膚干燥是由于發(fā)汗神經(jīng)功能障礙所致。

2.2.2汗液滲漏 汗液轉(zhuǎn)移到皮膚表面而不發(fā)生滲漏對皮膚的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有重要作用，AD患者此功能受損。Yamaga等人對20例AD患者和14例健康者進行催汗刺激后，用免疫組織化學檢測汗液DCD，發(fā)現(xiàn)AD患者的DCD異位分布在汗腺裝置周圍的真皮，而健康者的DCD僅在汗腺官腔中檢測到，表明AD患者可能存在汗液滲漏[20]。關于泄漏屏障的精確組成部分，有研究表明，上皮細胞間的緊密連接結(jié)構(TJs)，在細胞旁間隙和胞質(zhì)膜小葉之間形成屏障，能調(diào)節(jié)關鍵物質(zhì)的選擇性轉(zhuǎn)運[21-22]。TJs主要由claudins聚合而成。Yamaga等人通過動物模型實驗，發(fā)現(xiàn)表達 claudin-3 的 TJs 基因負責維持汗腺器官的水屏障，AD 皮損中 claudin-3 表達的降低，導致汗液滲漏[20]。因此，提高claudin-3的表達水平，可能可以防止AD患者出汗量減少。

2.2.3汗孔堵塞 當皮膚表面長時間暴露在恒定濕度下，汗孔將被角蛋白堵塞，汗液無法排到皮膚表面，進而出現(xiàn)少汗癥，導致汗腺周圍出現(xiàn)炎癥和瘙癢，又稱為“汗潴留綜合征”[23]。此外，Maryam等人[24]研究發(fā)現(xiàn)，汗液管可被葡萄球菌及其生物膜所堵塞，導致汗液分泌減少，皮膚出現(xiàn)瘙癢性粟粒樣皮疹，并推測導管阻塞炎癥反應的介質(zhì)可能與葡萄球菌生物膜反應的Tolllike 2受體有關。長時間暴露在過度潮濕的環(huán)境中可能是出汗能力下降的原因。因此，如果多余的汗液殘留在皮膚表面，應該用淋浴器沖洗或用濕毛巾擦掉，并盡可能更換濕衣服。

2.3 異常汗液反應

機體在運動、環(huán)境溫度升高和情緒激動時均會刺激交感神經(jīng)促進汗液分泌，該過程由乙酰膽堿(Ach)調(diào)節(jié)，并可被組胺抑制[7]。汗液反應是指機體受到刺激后產(chǎn)生的汗液量。刺激誘導出汗的方法包括包括熱刺激、乙酰膽堿刺激和腎上腺素能刺激[6]。但是由于汗液刺激方案的不同或汗液收集和測量的方法不同，汗液異常反應一直存在矛盾的研究結(jié)果。

2.3.1熱刺激 熱刺激誘導出汗可通過使用溫水浴來刺激皮膚[25]，引起體內(nèi)熱應激。Bothorel等人研究了內(nèi)外熱刺激對出汗反應的影響，發(fā)現(xiàn)AD患者和健康者的出汗量無統(tǒng)計學差異，表明AD患者的體溫調(diào)節(jié)機制仍然完整。然而，Parkkinen等人發(fā)現(xiàn)在環(huán)境溫度增加到33℃時，AD患者出汗延遲，出汗量與對照組相比減少了50-60%[26]。此外，Shimoda-Komatsu等人用印模技術研究了熱刺激引起的有感出汗反應，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者汗珠數(shù)量比健康者減少，隨后出現(xiàn)脊部代償性多汗癥，可能是汗腺滲漏到真皮所致[27]?？偠灾?，熱刺激引起異常汗液反應與體溫調(diào)節(jié)障礙是否有關尚無定論，但AD患者皮膚具有不同程度的汗腺功能損傷。

2.3.2膽堿能刺激 出汗與交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮有關。AD患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的催汗功能受損[28]。Shimoda-Komatsu研究表明，與健康對照組相比，急性 AD 患者乙酰膽堿刺激的出汗量明顯減少。組胺作為乙酰膽堿磷酸化的靶點，通過抑制糖原合成酶激酶 3β(GSK3β)的磷酸化抑制汗液分泌，使得AD患者出汗減少[28-29]。

2.3.3腎上腺素能刺激 腎上腺素能刺激外分泌腺同樣抑制AD患者的出汗反應。Kiistala等人對AD患者和健康受試者的背部皮膚皮內(nèi)注射腎上腺素后，AD受試者的出汗反應明顯減少，皮膚干燥的AD受試者出汗最少[30]。

2.4 汗液過敏

AD患者汗液中含有皮膚表面過敏原，各種過敏原可能通過汗液滲透到皮膚中破壞皮膚屏障。隨后，汗液中含有的過敏原可通過肥大細胞脫顆粒而誘發(fā)瘙癢[14]。Hide等人探討AD患者皮膚與健康人自體汗液刺激試驗(ASST)反應的差異[31]，研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，AD患者的ASST陽性率顯著增高，并將AD患者皮膚對自體汗液抗原組胺釋放試驗的陽性反應稱為“汗液過敏”[32]。實際上，這種陽性反應不是因為患者對汗液過敏；是對汗液衍生蛋白混合的馬拉色菌球形抗原(MGL 1304)的反應[33]。Takahagi等人根據(jù)組胺釋放試驗中汗液抗原的陽性反應，通過IgE介導的嗜堿性粒細胞釋放組胺誘導I型超敏反應，表現(xiàn)為風疹和AD癥狀加重[33]。Yoshiko等人對47例患者進行組胺釋放實驗(HRT)和嗜堿性粒細胞活化試驗(BAT)，結(jié)果顯示，與HRT相比，BAT試驗顯示出更高的靈敏度和陰性預測值，以及更少的無反應者。使用BAT 可以作為自體汗液皮膚試驗(AswST)的替代試驗[34]。雖然確切的機制還不完全清楚，但AD患者更容易對某些共生微生物抗原產(chǎn)生Ⅰ型超敏反應，導致瘙癢加劇和出汗刺激。

3 結(jié)語

綜上所述，AD癥狀加重與泌汗異常關系密切。關于AD患者泌汗異常的機制很多，哪個是主要的發(fā)病機制目前仍沒有定論。AD患者出汗后，角質(zhì)層的pH值升高，皮膚屏障受損引起皮膚炎癥和瘙癢，因此，AD患者平時應避免使用中性或堿性肥皂或洗發(fā)水。提倡在出汗后及時沖洗掉汗液并更換衣服，以免皮膚表面過多的汗液引起瘙癢。洗澡后持續(xù)使用潤膚劑，可以幫助改善皮膚屏障和降低汗抗原穿透皮膚的能力?？傊?，了解出汗在AD發(fā)病機制中的作用，可以更好的指導患者的日常護理和治療。