遲發(fā)型小兒惡性高熱1例報(bào)道

金立民，袁 博，侯 霖，李志文*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 1.麻醉科;2.泌尿外二科，吉林 長(zhǎng)春130021)

惡性高熱(MH)為一種亞臨床型，是具有遺傳性的肌肉病，遺傳方式表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，主要誘發(fā)因素為吸入型麻醉氣體和去極化肌松藥，病理生理特點(diǎn)為骨骼肌細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子濃度持續(xù)驟增，而臨床上則主要表現(xiàn)為骨骼肌高代謝綜合征。手術(shù)麻醉過(guò)程中發(fā)生爆發(fā)型MH臨床上較為常見，吉林大學(xué)第一醫(yī)院于2020年3月12日成功救治術(shù)后1 h發(fā)生的罕見遲發(fā)型MH 1 例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒男，1月19天，身高52 cm，體重4.9 kg。因喉中痰鳴1個(gè)月余，加重伴呼吸困難7天于2020年03月06日入本院小兒呼吸科。既往史及出生史：試管嬰兒，36周早產(chǎn)，出生體重2.69 kg，出生后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為“先天性喉骨軟化”，口服維生素D 400單位/日，否認(rèn)手術(shù)外傷史及家族遺傳病史。入院查體：四肢肌張力增高，肌力可，病理反射未引出。化驗(yàn)及輔助檢查(2020-03-05)：血常規(guī)：白細(xì)胞15.76×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 27%，淋巴細(xì)胞百分比61%，CKMB 48.8 U/L；肺CT：雙肺上葉炎癥，不除外雙肺下葉散在炎變；心臟彩超：卵圓孔未閉。臨床診斷：先天性喉軟化、肺炎、急性心肌損傷、卵圓孔未閉。

患兒擬于2020年03月12日全身麻醉下行鈥激光會(huì)厭成形術(shù)。術(shù)前考慮手術(shù)短小，麻醉時(shí)減少對(duì)聲門和氣管的刺激，旨在患兒快速蘇醒恢復(fù)正常反射，制定麻醉方案為保留患兒自主呼吸，吸入七氟醚誘導(dǎo)及維持，右美托咪定輔助鎮(zhèn)靜。

患兒2020-03-12-08：30入室，吸入6%七氟醚及6 L/min氧氣，3 min后開放上肢外周靜脈，改為3%七氟醚吸入維持麻醉。生命體征監(jiān)測(cè)，無(wú)創(chuàng)血壓(NIBP)85/40 mmHg，心率(HR)130次/分，血氧飽和度(SpO2)99%，考慮手術(shù)短小沒有進(jìn)行有創(chuàng)動(dòng)靜脈穿刺置管及體溫監(jiān)測(cè)。3%七氟醚復(fù)合3 L/min氧氣吸入的同時(shí)，負(fù)荷劑量右美托咪定5 μg 10 min泵入，后改為0.5 μg/kg.h持續(xù)泵入維持麻醉，戊乙奎醚0.1 mg、氫化潑尼松1 mg靜注。8:50手術(shù)開始，麻醉效果滿意，患兒沒有體動(dòng)及不良反應(yīng)發(fā)生。術(shù)中維持NIBP波動(dòng)于85/40 mmHg與75/35 mmHg之間，HR 130-160次/分，SpO296-99%。9:10手術(shù)順利結(jié)束，停止全部麻醉藥。10 min后患兒清醒，輕微哭鬧，NIBP 90/50 mmHg，HR 140次/分，SpO299%。觀察10 min，生命體征平穩(wěn)，呼吸道沒有分泌物，于9:30出手術(shù)室返回小兒呼吸科病房。

術(shù)后約1 h，患兒在病房出現(xiàn)高熱，體溫39.8℃。給予退熱栓、地塞米松、口服退熱藥，呋塞米利尿，水合氯醛、魯米鈉鎮(zhèn)靜?；純何匆姾棉D(zhuǎn)，體溫升至40.2℃，心率200-220次/分，血氧飽和度95%，呼吸急促，精神狀態(tài)欠佳，伴有四肢強(qiáng)直。即時(shí)化驗(yàn)檢查：心肌損傷標(biāo)志物：肌紅蛋白192.9 ng/ml，肌鈣蛋白I 0.179 ng/ml，CKMB質(zhì)量19.70 ng/ml；BNP：835 pg/ml；血?dú)夥治觯篜H 7.22，PO2 53 mmHg，PCO2 45 mmHg，K+6.2 mmol/L，Ca++1.12 mmol/L，Lac 4.0 mmol/L，Glu 7.7 mmol/L。高度警惕惡性高熱可能，立即轉(zhuǎn)入本院小兒ICU科治療。

10：40小兒ICU交接時(shí)查體：體溫40.5 ℃，血壓 72/30 mmHg，心率206次/分，呼吸60次/分。一般狀態(tài)及反應(yīng)欠佳，皮膚黏膜略蒼白，口周無(wú)發(fā)紺，囟門平坦。三凹征陽(yáng)性。雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音。臍部有2 cm×2 cm膨出包塊，可回納。四肢肌張力增高，伴抖動(dòng)。神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)陽(yáng)性體征。補(bǔ)充臨床診斷：惡性高熱、臍疝。治療：丹曲林鈉、血液凈化、呼吸支持、對(duì)癥治療。

10:50小兒ICU立即行氣管插管機(jī)械通氣，橈動(dòng)脈、右側(cè)股靜脈穿刺置管，全身酒精擦浴、冰帽、冰敷物理降溫，靜點(diǎn)碳酸氫鈉糾正酸中毒、降血鉀及堿化尿液，呋塞米利尿。11:00通過(guò)中心靜脈注射丹曲林鈉12 mg，體溫逐漸開始下降38.6 ℃，血壓開始回升83/42 mmHg，心率下降至 172 次/分。復(fù)查血?dú)猓篜H 7.32，PO255 mmHg，PCO235 mmHg，K+5.2 mmol/L，Ca++1.10 mmol/L，Lac 4.3 mmol/L，Glu 9.0 mmol/L。11:30丹曲林鈉2 mg中心靜脈持續(xù)泵入，患兒生命體征明顯改善。馬上準(zhǔn)備為患兒行血液凈化治療，并且隨后幾天持續(xù)性血液凈化治療，各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。

術(shù)后第3日，患兒呼吸指標(biāo)明顯改善嘗試脫機(jī)。吸氧觀察30 min后，自主呼吸平穩(wěn)，SpO2100%，拔出氣管導(dǎo)管，改為面罩無(wú)創(chuàng)持續(xù)正壓通氣。術(shù)后第7日，患兒病情平穩(wěn)，乳酸正常，體溫正常，肌張力正常，拔除股靜脈插管后轉(zhuǎn)入小兒呼吸科普通病房。術(shù)后第12日復(fù)查纖維支氣管鏡檢查，提示：會(huì)厭成形術(shù)后，會(huì)厭運(yùn)動(dòng)良好，無(wú)明顯瘢痕，隨后出院。術(shù)后19日患兒及父母于北京行基因檢測(cè)分析，但未發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)性較高變異。

2 討論

MH是一種罕見可家族遺傳的肌肉病，大量文獻(xiàn)證實(shí)其誘發(fā)主要與吸入麻醉藥和去極化肌松劑相關(guān)，臨床表現(xiàn)為骨骼肌代謝異常增高，產(chǎn)生致死性高體溫和重癥酸中毒，死亡率在80%-90%[1]。誘發(fā)惡性高熱的全麻藥物：吸入麻醉藥：乙醚、氟烷、安氟烷、異氟烷、 地氟烷和七氟烷。去極化肌松藥：琥珀膽堿。其他：氯胺酮、利多卡因和氟哌啶醇。

流行病學(xué)上，MH相對(duì)常見于兒童(兒童1/15000，成人1/50000)[2]，男性多于女性。Rosenberg等[1]報(bào)道 MH 的發(fā)病率為1∶10000 -1∶250000，而在有遺傳史高危人群中可高達(dá)1∶400。在先天性疾病如特發(fā)性脊柱側(cè)彎，斜視，上瞼下垂，臍疝等患者多見，在其他外科疾中也有散在報(bào)道。本病例患兒合并臍疝，符合先天性疾病的基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)：1998-2002年中國(guó)大陸地區(qū)曾發(fā)生MH 24例；1978-2004年發(fā)生MH 34例，死亡率高達(dá)73.5%；2004-2008年發(fā)生21例。

在分子生物學(xué)方面，大量MH的遺傳學(xué)研究顯示該病藍(lán)尼定受體-1(RYR1)基因異常[3]。RYR1基因位于19q12-13.2，編碼骨骼肌肌漿網(wǎng)鈣通道蛋白。其他基因包括：17q11.2，7q21-22，3q13.1，1q32。RYR1 基因是人體第19對(duì)染色體(19q13)上的一對(duì)編碼骨骼肌興奮-收縮耦聯(lián)反應(yīng)中調(diào)節(jié)鈣離子釋放的基因。2017年8月歐洲MH研究組(EMHG)公布RYR1的35種突變體，共37個(gè)基因位點(diǎn)作為MH的易感性的判斷依據(jù)。MH基因?qū)W機(jī)制復(fù)雜且尚未完全清楚，通過(guò)基因檢測(cè)可提供評(píng)價(jià)依據(jù)，但在分析突變過(guò)程中部分可出現(xiàn)假陰性，然而綜合利弊，基因檢測(cè)仍可以作為診斷輔助診斷MH的方法之一。

MH早期的臨床表現(xiàn)有適度通氣時(shí)潮氣末二氧化碳分壓增加；無(wú)法解釋的竇性心動(dòng)過(guò)速或心律失常通常是首發(fā)跡象[4]；肌肉僵直(咀嚼肌痙攣)；無(wú)明顯原因的體溫升高，高于38.8℃；代謝性和呼吸性酸中毒；大量出汗；血壓不穩(wěn)。晚期可表現(xiàn)為：高鉀血癥；體溫急劇升高，可超過(guò)43℃；肌酸磷酸激酶濃度升高；高肌紅蛋白血癥，肌紅蛋白尿；最后可進(jìn)展至DIC，腎臟，心臟衰竭。

MH臨床分為4型，①爆發(fā)型：體溫急劇升高，肌肉強(qiáng)直，嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂(如高鉀血癥，代謝性酸中毒，呼吸性酸中毒等)，心動(dòng)過(guò)速以及全身乏氧等突發(fā)危重表現(xiàn)，多數(shù)患者在數(shù)h內(nèi)死于頑固性心律失常和循環(huán)衰竭。24-36 h內(nèi)，上述癥狀可能再次發(fā)作。②咬肌痙攣型：應(yīng)用去極化肌松藥物(如琥珀膽堿)后可早期表現(xiàn)出咬肌僵硬，且實(shí)驗(yàn)室檢查可初步表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶(CPK)顯著升高。③晚發(fā)作型：較為罕見，多可在蘇醒期，如術(shù)后1 h之內(nèi)開始。本病例就是術(shù)后1 h發(fā)病，屬于罕見的晚發(fā)作型?？赡芘c手術(shù)麻醉時(shí)間短，七氟醚暴露時(shí)間短有關(guān)。④橫紋肌溶解型(單一型)：肌肉壞死程度較為嚴(yán)重，可出現(xiàn)于術(shù)后1天內(nèi)。

現(xiàn)階段全球共識(shí)診斷MH金標(biāo)準(zhǔn)是咖啡因-氟烷骨骼肌收縮試驗(yàn)；該試驗(yàn)一般在8歲以上、體重超過(guò)20 kg的患者中實(shí)施[5]。盡管患兒及父母術(shù)后的基因檢測(cè)分析未發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)性較高變異，但根據(jù)惡性高熱臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為66分(全身肌肉僵硬 15分、血清肌紅蛋白>170 μg/L 5分、血K+> 6 mmol/L 3分，異常的血碳酸含量升高15分，呼吸頻率加快10分，圍手術(shù)期體溫異常快速升高15分，異常的心動(dòng)過(guò)速3分)，發(fā)生惡性高熱可能性為6級(jí)：幾乎肯定?？纱_定惡性高熱的診斷。

丹曲林是是一種作用于骨骼肌的肌漿網(wǎng)，抑制其鈣離子釋放，緩解肌肉強(qiáng)直的RYR1受體拮抗劑[6]。丹曲林于1979年被首次使用，隨即將MH的死亡率從80% 顯著降低至不足5%[7]。有丹曲林鈉的情況：①立即終止吸入性麻醉藥物和琥珀膽堿的應(yīng)用。②應(yīng)盡早啟動(dòng)治療。大孔徑通路靜脈注射丹曲林鈉，首次劑量2.5 mg/kg，一般不超過(guò)40 mg/kg，每4-6 h一次，或0.25 mg/kg.h靜脈輸注，持續(xù)至少24 h。停藥或延遲給藥方案(每8-12 h一次)指征：24 h期間代謝無(wú)異常表現(xiàn)；核心體溫明顯控制，低于38 ℃；CPK下降；無(wú)肌紅蛋白尿、肌肉僵硬。③對(duì)癥處理：立即降溫；糾正酸中毒、電解質(zhì)紊亂、心律失常；應(yīng)用血管活性藥物穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。目前尚無(wú)國(guó)產(chǎn)注射用丹曲林鈉，其臨床使用尚未獲批，全國(guó)僅少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)擁有備藥，且其臨床應(yīng)用在法律和倫理方面仍有較高風(fēng)險(xiǎn)。因此國(guó)內(nèi)丹曲林現(xiàn)階段僅限MH緊急搶救使用，且須取得患者家屬的知情同意，并經(jīng)相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)備，獲得許可批準(zhǔn)[8]。

在突發(fā)情況無(wú)丹曲林鈉備藥的情況：在行上述處理同時(shí)，應(yīng)積極聯(lián)系相關(guān)?？茣?huì)診，及時(shí)啟動(dòng)血液凈化治療，以達(dá)到快速調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境的目的。介于首次發(fā)病24-48 h內(nèi)復(fù)發(fā)率為25%，應(yīng)嚴(yán)密多手段實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并確保隨時(shí)對(duì)治療方案的最佳化調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)患者危險(xiǎn)期的平穩(wěn)過(guò)渡。另外，具備條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以緊急建立體外循環(huán)或者體外膜肺，既能快速糾正電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，又能快速降低體溫，對(duì)于MH是一種行之有效的急救方案[9]。

目前國(guó)內(nèi)MH的臨床案例和文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量存在上升趨勢(shì)，有學(xué)者認(rèn)為此現(xiàn)象可能與全麻的應(yīng)用日趨廣泛，在手術(shù)麻醉方式中占比逐漸增高有關(guān)[10]。對(duì)于MH易感者，關(guān)鍵是避免MH發(fā)作。仔細(xì)詢問家族麻醉史；充分評(píng)估患者對(duì)MH的易感性；避免高危可致MH的藥物應(yīng)用；神經(jīng)阻滯可作為高危人群應(yīng)用的麻醉方式。對(duì)于MH易感者，關(guān)鍵是避免MH發(fā)作：雖然術(shù)中平穩(wěn)，但術(shù)后仍緊密監(jiān)測(cè)觀察；若圍術(shù)期出現(xiàn)任何MH特異性表現(xiàn)，在經(jīng)上述積極處理至癥狀消失后，密切觀察為期12-24 h；另外，應(yīng)積極與MH患者及家屬溝通，并提倡實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)以輔助診斷；宣教MH相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)和注意事項(xiàng)，行定期隨訪，并囑其須于今后任何就診期間，均應(yīng)主動(dòng)告知為其治療和護(hù)理的醫(yī)務(wù)人員以避免危險(xiǎn)誘發(fā)因素的再次暴露。