臨床藥師參與心臟移植術(shù)后的用藥實(shí)踐

余雄杰，李 園，張 靜，王 鵬，龍艷麗，陳錦華（武漢科技大學(xué)附屬武漢亞洲心臟病醫(yī)院，湖北 武漢 430022）

心臟移植是治療終末期心臟病，尤其是頑固性心力衰竭和無(wú)法外科矯正的復(fù)雜先天性心臟病的有效方法[1]。心臟移植的成功依賴于其并發(fā)癥控制情況，且與術(shù)后的藥物治療息息相關(guān)?；颊咝g(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，易合并感染，而肺部感染是心臟移植術(shù)后最常見(jiàn)的感染，也是移植后生存率的一個(gè)主要決定因素[2]。免疫抑制劑與多種藥物存在相互作用，可能發(fā)生多種藥品不良反應(yīng)。本文通過(guò)報(bào)道臨床藥師參與1例心臟移植術(shù)后患者的藥物治療方案制定，探討臨床藥師實(shí)施全過(guò)程藥學(xué)監(jiān)護(hù)的切入點(diǎn)，以期為優(yōu)化藥物治療方案，促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，47歲，身高172 cm，體重85 kg，BMI 28.73 kg·m-2。因“反復(fù)喘氣不適5年，加重1個(gè)月余”入院。患者5年前開(kāi)始出現(xiàn)喘氣不適，不伴咳嗽、咳痰，無(wú)心慌、胸悶、腹脹、納差，無(wú)夜間不能平臥入睡，無(wú)端坐呼吸，無(wú)發(fā)熱、咯血等，多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“擴(kuò)張型心肌病”，予藥物保守治療后好轉(zhuǎn)出院。自2021年1月開(kāi)始上述癥狀逐漸加重，伴咳嗽咳痰，痰中帶血，呈鮮紅色，量約5 ～ 10 mL，每天10余次，伴心慌、胸悶、腹脹、納差，夜間不能平臥，有端坐呼吸，無(wú)發(fā)熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以藥物維持治療。住院期間共發(fā)生3次室速、室顫，經(jīng)搶救后心律恢復(fù)，現(xiàn)仍偶有室早。今患者為求進(jìn)一步診治，于2021年2月4日收入我院。

既往史：吸煙20余年，10支·d-1，戒煙1個(gè)月；飲酒10余年，約500 mL·d-1，戒酒5年，無(wú)藥物、食物過(guò)敏史，直系親屬無(wú)心臟病史及其他遺傳病史。

入院后查體：T 36.8 ℃，P 65次·min-1，R 17次·min-1，BP 108/51 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），SPO299%，神志清，頸軟，頸靜脈充盈，未聞及血管雜音，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干、濕性啰音。心前區(qū)無(wú)隆起，無(wú)震顫，心界擴(kuò)大，HR 65次·min-1，心律齊，偶有室早，心尖部可聞及3/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音，傳導(dǎo)局限。余正常。

輔助檢查：WBC 9.7×109·L-1，N% 69%，其余基本正常；ALT 108.1 U·L-1；PCT 0.06 ng·mL-1，尿酸433 μmol·L-1，肌酐107 μmol·L-1；凝血功能示：PT 20.4 s，INR 1.88，F(xiàn)IB 4.94 g·L-1。心臟彩超示：左心擴(kuò)大（左室明顯），右房擴(kuò)大，室間隔、左室壁運(yùn)動(dòng)普遍明顯減低，左室收縮功能明顯減低，二尖瓣極重度關(guān)閉不全，三尖瓣輕度反流，主肺動(dòng)脈及分支增寬，肺動(dòng)脈高壓。X線胸片示：肺淤血，雙肺多發(fā)、散在斑片狀密度增高影。主動(dòng)脈結(jié)凸，肺動(dòng)脈段凹，左室增大。入院診斷：擴(kuò)張型心肌病、心臟擴(kuò)大、室性早搏、心功能Ⅳ級(jí)。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后多次發(fā)作室速，經(jīng)緊急搶救后呼吸循環(huán)相對(duì)穩(wěn)定。完善相關(guān)檢查后，于2021年2月7日行急診原位心臟移植術(shù)，2月8日，患者T 38.8℃，WBC 15.2×109·L-1，N% 94%，PCT 14.12 ng·mL-1，予以美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合利奈唑胺（0.6 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，加用嗎替麥考酚酯膠囊（0.25 g，q 12 h）和注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，q 8 h，ivgtt）。2月9日，加用他克莫司膠囊（0.5 mg，q 12 h），調(diào)整嗎替麥考酚酯膠囊劑量為0.5 g，q 12 h。停用甲潑尼龍琥珀酸鈉，換用醋酸潑尼松片（45 mg，q 12 h）。因供體攜帶乙肝病毒，加用恩替卡韋分散片（0.5 mg，qd）治療。2月11日，痰培養(yǎng)回報(bào)葡萄牙假絲酵母菌，對(duì)氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈敏感；大便鏡檢見(jiàn)真菌，加用氟康唑膠囊（150 mg，qd）抗感染治療。醋酸潑尼松片減量（40 mg，q 12 h），測(cè)得他克莫司血藥濃度1.92 ng·mL-1。2月14日，肌酐314 μmol·L-1，PCT 0.68 ng·mL-1，臨床藥師建議調(diào)整美羅培南給藥劑量為0.5 g，q 12 h，ivgtt。2月16日，患者T 36.7 ℃，WBC 10.9×109·L-1，N% 89%，肌酐292 μmol·L-1，PCT 0.06 ng·mL-1，藥師建議停用美羅培南，換用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。調(diào)整醋酸潑尼松片為35 mg，q 12 h。2月20日，他克莫司血藥濃度1.30 ng·mL-1，建議增加他克莫司給藥劑量，醫(yī)師采納，調(diào)整他克莫司劑量為1 mg，q 12 h。調(diào)整醋酸潑尼松片劑量為20 mg，q 12 h。2月26日，患者G試驗(yàn)陽(yáng)性，GM試驗(yàn)陰性。3月5日，患者間斷咳痰，CRP 41.68 mg·L-1，PCT 0.38 ng·mL-1，G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)均為陰性。他克莫司血藥濃度3.28 ng·mL-1，予以伏立康唑（400 mg，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療，增加他克莫司給藥劑量（早1.5 mg，晚2 mg）。3月7日，患者無(wú)發(fā)熱，咳嗽咳痰明顯減少，他克莫司血藥濃度19.8 ng·mL-1，WBC 7.1×109·L-1，N% 67%；CRP 18.14 mg·L-1，肌酐164 μmol·L-1。停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。他克莫司減量（1 mg，q 12 h）。3月9日，患者精神體力尚可，無(wú)發(fā)熱，肺部聽(tīng)診未聞及干濕性啰音。肌酐212μmol·L-1，尿酸278 μmol·L-1?；颊哐寮◆?，臨床藥師建議將注射用伏立康唑換為口服劑型（0.2 g，q 12 h），恩替卡韋減量（0.25 mg，qd）。3月15日，他克莫司血藥濃度14.54 ng·mL-1，調(diào)整給藥劑量為早1 mg，晚1.5 mg。3月17日，患者無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽咳痰，復(fù)查肺部CT：右肺上葉后段少許滲出，較前減少。雙側(cè)少量胸腔積液，較前有所吸收。3月19日，他克莫司血藥濃度6.01 ng·mL-1，再次調(diào)整他克莫司劑量（1.5 mg，q 12 h）?；颊卟∏榉€(wěn)定，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗感染治療方案的制定

感染是心臟移植術(shù)后導(dǎo)致死亡的主要并發(fā)癥之一，術(shù)后感染可能的病原菌有肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等，一旦發(fā)生感染，死亡率較高[3]。術(shù)后抗感染的經(jīng)驗(yàn)治療以覆蓋上述可能的病原菌為主，治療過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及藥物對(duì)患者靶器官的影響。

本例患者為急診心臟移植術(shù)后合并肺部感染，移植術(shù)后感染與距離手術(shù)的時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)，移植后第1個(gè)月感染的可能病原菌與院內(nèi)感染病原菌相似[4]。結(jié)合患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合考慮，經(jīng)過(guò)多學(xué)科協(xié)作小組討論確定經(jīng)驗(yàn)性使用美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療，以覆蓋所有可能病原菌。待病情控制后降階梯治療或根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行目標(biāo)抗感染治療[5]。同時(shí)，根據(jù)患者肝腎功能狀況調(diào)整給藥劑量及頻次。

2月12日，患者肌酐為314 μmol·L-1，計(jì)算肌酐清除率為28.37 mL·min-1，根據(jù)美羅培南的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，臨床藥師建議調(diào)整給藥方式為0.5 g，q 12 h。2月14日，痰培養(yǎng)示：念珠菌；2月15日，大便培養(yǎng)示假絲酵母菌> 95%，經(jīng)討論后加用氟康唑抗感染治療。患者血常規(guī)、PCT等指標(biāo)逐漸下降至正常，兩次痰培養(yǎng)均為陰性，臨床藥師結(jié)合患者體溫、血象、PCT等指標(biāo)及微生物培養(yǎng)結(jié)果分析，患者感染得到控制，建議停用美羅培南，換用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉降階梯治療。3月1日，患者發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃，復(fù)查肺部CT：右肺上葉前段、后段及下葉肺泡滲出合并感染。結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、臨床癥狀，考慮患者肺部感染加重，停用氟康唑，加用左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。3月5日患者仍有間斷咳嗽，血象略偏高，臨床醫(yī)師考慮使用廣譜抗菌藥物時(shí)間長(zhǎng)，真菌感染可能性大，加用伏立康唑抗真菌感染治療。

伏立康唑和他克莫司均通過(guò)CYP3A4代謝[6]，他克莫司是P-糖蛋白的底物，兩者合用時(shí)，伏立康唑可通過(guò)抑制肝臟內(nèi)CYP3A4酶的活性，使他克莫司在肝臟內(nèi)的消除受阻，造成體內(nèi)藥物蓄積[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，伏立康唑與他克莫司同時(shí)服用時(shí)，可使后者的血藥峰濃度及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積分別增高117%和221%[8]，因此，兩者合用時(shí)應(yīng)將他克莫司減至原劑量的1/3[9]，同時(shí)監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度谷值，根據(jù)血藥濃度的變化對(duì)用藥劑量進(jìn)行滴定。此外，還應(yīng)考慮患者的肝腎功能、胃腸道功能及合并用藥等因素的影響[10]。因此臨床藥師建議醫(yī)師減少他克莫司給藥劑量，并監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度谷值，醫(yī)師予以采納。

3.2 免疫抑制劑用藥的調(diào)整

他克莫司為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，是器官移植的基礎(chǔ)用藥之一[11]。但其治療窗窄，藥物療效、毒性與血藥濃度密切相關(guān)。本例患者心臟移植術(shù)后使用他克莫司治療，測(cè)定患者基因型為CYP3A5*1/*3（AG型），為中間代謝型，按其基因型給予初始劑量為0.15 mg·kg-1·d-1，需要根據(jù)血藥濃度來(lái)調(diào)整給藥劑量[12]?；颊咧委熯^(guò)程中使用伏立康唑抗感染，臨床藥師建議減少他克莫司給藥劑量，以減少該藥血藥濃度升高導(dǎo)致腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。建議被采納，臨床醫(yī)師將他克莫司用藥劑量由3.5 mg·d-1減至2 mg·d-1，同時(shí)監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，其血藥濃度谷值由19.8 ng·mL-1降至14.54 ng·mL-1。此外，在停用伏立康唑后，建議臨床醫(yī)生將他克莫司用量逐漸增至維持劑量，由2 mg·d-1增至3 mg·d-1，以避免他克莫司血藥濃度偏低，發(fā)生急性排斥反應(yīng)?；颊叱鲈?個(gè)月后隨訪，他克莫司用藥劑量為3 mg·d-1，其血藥濃度谷值在10 ～ 15 ng·mL-1波動(dòng)，達(dá)到該患者抗排異反應(yīng)治療的目標(biāo)血藥濃度谷值。

3.3 多重用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.3.1 藥物相互作用及藥品不良反應(yīng)本例患者術(shù)后因肺部感染使用多種抗菌藥物治療，同時(shí)合并使用醋酸潑尼松片、嗎替麥考酚酯膠囊及他克莫司膠囊抗排異反應(yīng)治療，此外還使用西地那非片降肺動(dòng)脈高壓，奧美拉唑抑酸，苯磺酸氨氯地平片降壓，恩替卡韋片抗病毒感染等。合并用藥多，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)增加。他克莫司與抑制CYP3A4酶的藥物（如氟康唑、伏立康唑、氨氯地平等）合用時(shí)，會(huì)影響其體內(nèi)代謝，需要降低他克莫司的劑量[13-14]。西地那非為5型磷酸二酯酶的選擇性抑制劑，具有舒張血管，降低肺動(dòng)脈壓的作用，與氨氯地平合用時(shí)，可使血壓進(jìn)一步降低，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，根據(jù)血壓變化調(diào)整給藥劑量。治療過(guò)程中，尤其要關(guān)注免疫抑制劑可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如震顫、頭痛、昏迷、癲癇發(fā)作、腎毒性、骨髓抑制、感染、肝功能損害等[14-15]，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，根據(jù)臨床實(shí)際情況調(diào)整給藥劑量。

3.3.2 肝腎功能損傷時(shí)藥物劑量的調(diào)整本例患者術(shù)后出現(xiàn)腎功能損傷，血清肌酐值上升，同時(shí)合并使用免疫抑制劑，需密切監(jiān)測(cè)患者腎功能，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整他克莫司用藥劑量；對(duì)調(diào)整劑量無(wú)反應(yīng)而肌酐持續(xù)性升高的患者，應(yīng)考慮改用他種免疫抑制劑。同時(shí)，應(yīng)避免與腎毒性藥物合用，以降低潛在的疊加或協(xié)同腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)。本例患者因供體攜帶乙肝病毒，術(shù)后需口服恩替卡韋抗病毒治療。恩替卡韋不通過(guò)CYP450酶系統(tǒng)代謝，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌而排泄，半衰期長(zhǎng)，腎功能不全患者口服該藥后清除率隨肌酐清除率降低而降低，肌酐清除率小于50 mL·min-1時(shí)應(yīng)該調(diào)整恩替卡韋給藥劑量。本例患者術(shù)后出現(xiàn)腎功能不全，血清肌酐最高達(dá)300 μmol·L-1以上，臨床藥師建議根據(jù)患者腎功能復(fù)查結(jié)果減少恩替卡韋劑量為0.25 mg·d-1。

3.4 用藥教育

心臟移植術(shù)后需要長(zhǎng)期口服免疫抑制劑治療，且合并用藥多。出院時(shí)，臨床藥師為患者制定用藥指導(dǎo)單，告知患者各藥品的最佳服藥時(shí)間及相關(guān)注意事項(xiàng)[16]。出院后一周內(nèi)復(fù)查他克莫司血藥濃度、肝腎功能及血清電解質(zhì)等指標(biāo)，預(yù)防感冒，監(jiān)測(cè)血壓、血糖及血脂等指標(biāo)，如有上述結(jié)果異?；蛴锌人?、咳痰、胸悶等不適，需及時(shí)至醫(yī)院就診。

4 討論

心臟移植患者術(shù)后需要進(jìn)行長(zhǎng)期免疫抑制治療，合并用藥多，藥物相互作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高，同時(shí)免疫抑制劑的個(gè)體差異大，影響因素眾多，因此加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身藥學(xué)優(yōu)勢(shì)協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案，密切關(guān)注患者用藥反應(yīng)，聯(lián)合檢驗(yàn)科醫(yī)師加強(qiáng)對(duì)用藥后各項(xiàng)指標(biāo)的監(jiān)護(hù)與解讀，擬定移植患者用藥的監(jiān)護(hù)流程及要點(diǎn)，為心臟移植術(shù)后患者用藥提供更加優(yōu)化的治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù)策略。