維生素A缺乏致小兒貧血的機(jī)制研究進(jìn)展

王海偉， 穆亞平， 李玢

維生素A缺乏被認(rèn)為是發(fā)展中國家的公共衛(wèi)生問題[1]，2015年全球大約有2.5億學(xué)齡前兒童患有維生素A缺乏。在低收入及發(fā)展中國家，甚至高達(dá)10%～20%的孕婦及兒童患有維生素A缺乏[2]。因此維生素A缺乏被世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國兒童基金會確定為目前世界范圍三大微量營養(yǎng)素缺乏疾病之一[3]。作為全球性公共衛(wèi)生營養(yǎng)問題，其中學(xué)齡前期兒童(<5歲)、孕婦為易感人群。維生素A缺乏指血液中維生素A<0.70 μmol/L，亞臨床缺乏(維生素A 0.7～1.05 μmol/L)[4]。維生素A作為一種脂溶性維生素參與機(jī)體內(nèi)多種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)，兒童時(shí)期缺乏維生素A可導(dǎo)致干眼癥，降低機(jī)體抵抗力，增加機(jī)體感染的風(fēng)險(xiǎn)；成人期維生素A缺乏可導(dǎo)致夜盲癥及貧血，妊娠期缺乏甚至可造成胚胎畸形等[5]。本文就維生素A缺乏導(dǎo)致兒童貧血的可能發(fā)病機(jī)制做一簡要綜述。

1 維生素A的生理功能

維生素A是由美國科學(xué)家Elmer McCollum 和Marguerite Davis于20世紀(jì)首先被發(fā)現(xiàn)的[6]，又稱視黃醇，是一種脂溶性、易被氧化、性質(zhì)不穩(wěn)定的維生素，在人體的視覺系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化等方面發(fā)揮著極其重要的作用，主要以視黃醇、視黃醛、視黃酸(亦稱維甲酸RA)形式存在[7]，后者的代謝活性最強(qiáng)，維甲酸RA主要是通過維甲酸受體RARs信號(RA信號)通路發(fā)揮作用，是胚胎發(fā)育過程中有效的調(diào)節(jié)因子，也是成人機(jī)體穩(wěn)態(tài)維持的必不可少的生理調(diào)節(jié)途徑之一[8]。維生素A具有改善貧血的功能，結(jié)合Semba等[9]實(shí)驗(yàn)成果，維生素A可參與造血基因表達(dá)、誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞的合成、啟動(dòng)造血分化程序、調(diào)控促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)水平、維生素A調(diào)節(jié)促進(jìn)鐵釋放、維生素A提高機(jī)體免疫力，增加抗感染能力，減少感染性貧血的發(fā)生。

2 維生素A缺乏導(dǎo)致貧血的機(jī)制

2.1 破壞最初造血微環(huán)境，限制造血基因表達(dá) 在過去100多年前的研究已經(jīng)確定，脂溶性維生素A對胚胎細(xì)胞的增殖分化、器官的發(fā)生以及組織動(dòng)態(tài)的平衡發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。孕期嚴(yán)重的維生素A缺乏會導(dǎo)致胎兒發(fā)育停滯，甚至導(dǎo)致胎兒畸形[10]。胎兒期造血是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，大致分為三個(gè)階段；最先從卵黃囊開始，繼而在肝臟，最后在骨髓中呈現(xiàn)一個(gè)相對穩(wěn)定的造血時(shí)期[11]。最初的造血祖細(xì)胞(hematopoietic stem cell,HSC)是由卵黃囊提供的，約在胚胎10～14 d卵黃囊壁的中胚層間質(zhì)細(xì)胞分化為細(xì)胞團(tuán)，形成了造血系統(tǒng)的最初發(fā)育部位，亦成為“血島”[12]，隨后于胚胎的第30～37天，胎兒最原始的HSC來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有多種分化功能并于主動(dòng)脈-性腺-中腎區(qū)定向造血，隨后遷徙至肝、脾臟及胸腺等[13]。Gritz等[14]應(yīng)用動(dòng)物小鼠模型實(shí)驗(yàn)，證明了小鼠胚胎期卵黃囊內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)RARα受體，而維生素A/RA參與了這一信號通路表達(dá)，尤其是在CD34+、C-kit+、FIK-1+等細(xì)胞中表達(dá)，這些正是血源性內(nèi)皮細(xì)胞的來源，即最原始且具有多重分化功能的HSC。實(shí)驗(yàn)中他們進(jìn)行對照處理，發(fā)現(xiàn)缺乏維生素A組的胚胎小鼠大部分死亡，并且胚胎造血基因表達(dá)下調(diào)。由此可見維生素A參與胚胎造血相關(guān)基因的表達(dá)，并且RA信號對于最終的HSC的合成是必不可少的，而維生素A在發(fā)育性造血過程中最關(guān)鍵的步驟恰恰是催化主動(dòng)脈-性腺-中腎中的視黃醇轉(zhuǎn)變?yōu)榫S甲酸RA，進(jìn)而啟動(dòng)定向造血程序的進(jìn)行。

2.2 干擾紅系祖細(xì)胞的合成，破壞紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性 早期的紅系造血為具有分化潛能的HSC分化為早期紅系祖細(xì)胞(burst forming unit-erythroid,BFU-E)和晚期紅系造血祖細(xì)胞(colony forming unit-erythroid,CFU-E)，兩者都是最初紅系造血的重要組成細(xì)胞[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道，白細(xì)胞介素-3和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)具有正向調(diào)控HSC和BFU-E增殖、分化的功能，且白細(xì)胞介素-3的調(diào)控效率高于GM-CSF[16]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)維生素A缺乏時(shí)，不僅導(dǎo)致HSC的合成受限，而且白細(xì)胞介素-3、GM-CSF的增殖障礙進(jìn)一步阻斷了HSC分化為BFU-E，BFU-E分化為CFU-E這一連鎖式的生化反應(yīng)，另外二者分泌增殖障礙破壞了紅細(xì)胞膜表面的N糖鏈合成、成熟過程，破壞了紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、紅細(xì)胞生成障礙，最終導(dǎo)致貧血[17]。

2.3 調(diào)控EPO水平，抑制造血 在紅系造血的過程中都依賴于EPO，它不僅能促進(jìn)紅系祖細(xì)胞正常發(fā)揮其生物功能，還能作為刺激物促進(jìn)血管的生長，關(guān)鍵是在正常紅細(xì)胞的發(fā)生成熟過程中起到絕對核心的調(diào)控作用[18]。EPO的水平主要受血紅蛋白濃度的影響，在排除其他因素的影響下，當(dāng)機(jī)體血紅蛋白濃度下降時(shí),低氧刺激作為誘導(dǎo)因子使EPO mRNA表達(dá)增加[19]。EPO作為一種糖蛋白激素，由腎臟的腎小管細(xì)胞分泌合成，眾所周知，成熟個(gè)體造血的主要器官在骨髓，EPO可促進(jìn)骨髓中紅細(xì)胞的形成，進(jìn)而完成造血活動(dòng)[20]。但是近來有研究發(fā)現(xiàn)，在胎兒肝紅細(xì)胞生成的早期階段，仍然需要EPO，它在維生素A的RAR/RXR視黃酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及缺氧誘導(dǎo)因子的共同作用下，使胎兒肝紅細(xì)胞成熟化趨于穩(wěn)定[21]。維生素A和低氧刺激共同影響并調(diào)節(jié)著EPO水平，當(dāng)維生素A充足而鐵含量不足時(shí)，維生素A可直接參與造血并誘導(dǎo)EPO代償性增加糾正貧血；當(dāng)維生素A缺乏和貧血因素同時(shí)存在時(shí)，雖然低血紅蛋白濃度會負(fù)反饋的刺激EPO生成增多促進(jìn)造血，但是當(dāng)僅有維生素A缺乏時(shí)，有效紅細(xì)胞合成會受到抑制，從而引起貧血[22]。

2.4 影響機(jī)體鐵代謝 在兒童時(shí)期大部分貧血的原因?yàn)闋I養(yǎng)性貧血，而大部分的營養(yǎng)性貧血為缺鐵性貧血，即生長發(fā)育需要量增加，攝入量減少等原因?qū)е卵彖F減少，鐵與原卟啉結(jié)合下降導(dǎo)致血紅素合成障礙，繼而發(fā)生貧血。其中在肝臟合成的一種激素——鐵調(diào)素，它能負(fù)反饋調(diào)節(jié)鐵的平衡，在鐵代謝過程中發(fā)揮著重要作用[23]，鐵調(diào)素作用于巨噬細(xì)胞膜轉(zhuǎn)鐵蛋白1(ferroportin 1，F(xiàn)pn1)，使鐵從細(xì)胞內(nèi)釋放到血液中，從而動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)血液中鐵的平衡[24]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)血清鐵含量不足時(shí)，F(xiàn)pn1負(fù)反饋的表達(dá)增加，促使細(xì)胞內(nèi)鐵向血液中釋放，進(jìn)而使血清鐵得到補(bǔ)充，改善貧血狀態(tài)。維生素A可通過調(diào)控鐵調(diào)素mRNA的表達(dá)，間接操控血清鐵的平衡。當(dāng)維生素A缺乏時(shí)，鐵調(diào)素表達(dá)減弱，連鎖式的Fpn1表達(dá)受抑制，細(xì)胞向血液運(yùn)輸鐵的能力降低，血清鐵下降，繼而導(dǎo)致貧血[25]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)對于營養(yǎng)性缺鐵性貧血的兒童采用維生素A聯(lián)合鐵劑的治療效果明顯高于單純鐵劑治療[26]，由此可知維生素A在鐵的代謝與平衡分布中發(fā)揮極其重要的作用。

2.5 降低機(jī)體免疫力，增加感染風(fēng)險(xiǎn) 兒童在生長發(fā)育的各個(gè)階段，由于機(jī)體免疫功能包括固有免疫和特異性免疫功能尚未發(fā)育成熟，容易受到病原感染侵害，嚴(yán)重或長期的慢性感染可導(dǎo)致貧血。近年來對于維生素A在抗感染能力方面受到了很大的關(guān)注，維生素A及其代謝產(chǎn)物維甲酸RA可參與細(xì)胞修復(fù)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增加抗感染的能力[27]。國外有研究，在一些營養(yǎng)不良患兒中，他們罹患感染的機(jī)會明顯多余正常兒童，其機(jī)體分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)處于較低水平，其中合并維生素A缺乏的患兒，其sIgA水平更低，該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為維生素A通過參與sIgA二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成，從而影響sIgA的分泌[28]。Hori等[29]發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在體內(nèi)主要參與免疫耐受，維生素A/RA可以上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平；同時(shí)可通過增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，進(jìn)一步調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡，使T細(xì)胞免疫處于穩(wěn)定狀態(tài)[30]。維生素A在兒童免疫功能方面的維持發(fā)揮著一定的作用，機(jī)體免疫功能穩(wěn)定，不僅能避免自身免疫性疾病的困擾，還能抵抗外界病原的侵害，減少感染性貧血的發(fā)生。

綜上所述，維生素A缺乏導(dǎo)致小兒貧血的機(jī)制大致可歸納為：(1)破壞最初造血微環(huán)境，限制造血基因表達(dá)；(2)干擾紅系祖細(xì)胞的合成，破壞紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性；(3)調(diào)控EPO水平，抑制造血；(4)影響機(jī)體鐵代謝，減少造血原材料的提供；(5)降低機(jī)體免疫力，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，以上這些機(jī)制都是相互關(guān)聯(lián)，相互影響并能夠相互轉(zhuǎn)化的。由于目前此領(lǐng)域的研究均限于細(xì)胞水平，因此對于維生素A缺乏導(dǎo)致貧血的研究進(jìn)展任重道遠(yuǎn)，可能未來基于對分子生物學(xué)水平的研究會有新的發(fā)現(xiàn)。