中藥凝膠貼膏工藝進(jìn)展研究

鄭毅 陸子璇 李毅翔 王晨 張林炤 周天龍

【摘要】本文主要探究的內(nèi)容是對中藥凝膠貼膏的研究，中藥凝膠貼膏相比其他的貼膏劑來說，擁有更加突出的效果及其獨(dú)特優(yōu)勢。不但載藥量能得以保證，其與皮膚接觸感舒適，改進(jìn)了對皮膚的刺激性，其優(yōu)點(diǎn)多，如貼敷舒適，不粘汗毛，重復(fù)使用，易吸收，低過敏等。隨著科技的發(fā)展，中藥凝膠貼膏的應(yīng)用也越來越廣泛，在醫(yī)療領(lǐng)域中，對治療疾病起到了重要作用，效果顯著，未來發(fā)展和普及前景廣闊。

【關(guān)鍵詞】中藥;凝膠貼膏;工藝;影響因素;進(jìn)展

基金項(xiàng)目：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（16041200023）;

中藥凝膠貼膏（原中藥巴布劑或中藥凝膠膏劑）是中藥與合適的親水性基質(zhì)均勻混合后涂布于背襯材料而制成的貼膏劑。與傳統(tǒng)中藥貼膏相比，其具有較好的親和性、滲透性、耐汗性、重復(fù)粘貼性等特點(diǎn)，同時(shí)具有對皮膚無明顯的致敏性和刺激性，貼著舒適，水合程度較高、保濕性能好，有利于促進(jìn)所含藥物的滲透和吸收，生產(chǎn)中不使用有機(jī)溶媒，環(huán)境污染小，無“三廢”排放等優(yōu)點(diǎn)，有利于保障生產(chǎn)操作者的身體健康。國內(nèi)凝膠膏劑發(fā)展歷史

凝膠膏劑起源于日本，20世紀(jì)70年代，隨著日本醫(yī)藥化工原料的發(fā)展，高分子材料得到廣泛應(yīng)用，以傳統(tǒng)泥罨劑為基礎(chǔ)，開發(fā)出了以水溶性高分子聚合物為主要基質(zhì)的凝膠青劑，并于20世紀(jì)80年代打入歐美市場，同期被引入我國始稱巴布劑。由于當(dāng)時(shí)設(shè)備、基質(zhì)材料短缺，相關(guān)文獻(xiàn)資料缺乏交流，加之制劑普遍存在黏彈性不夠、穩(wěn)定性差等問題，國內(nèi)凝膠膏劑多年來一直沒有得到發(fā)展。1995年由國家中醫(yī)藥管理局立項(xiàng)，中國中醫(yī)研究院中藥研究所承擔(dān)的中藥巴布劑劑型研究，解決了巴布劑技術(shù)上的難題，這是國內(nèi)最早由國家立項(xiàng)對中藥巴布劑進(jìn)行系統(tǒng)研究的課題。1999年國內(nèi)第一個(gè)藥準(zhǔn)字凝膠膏劑外用膏藥復(fù)方紫荊消傷膏上市，開啟了國內(nèi)凝膠膏劑的先例。《中國藥典》2000年版一部附錄中正式收錄巴布膏劑，并規(guī)定了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！吨袊幍洹?010年版一部附錄將巴布膏劑更改為凝膠膏劑，并增加了微生物限度檢查項(xiàng)。

國內(nèi)目前批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品有幾十個(gè)，已有一些獲國藥準(zhǔn)字號，如復(fù)方紫荊消傷膏、祛風(fēng)骨痛巴布膏等，多數(shù)目前還是以中藥藥械類產(chǎn)品或保健品形式銷售，如通痹骨?？蛋筒紕?。

1.工藝基本流程

中藥凝膠貼膏劑制作過程中，為保持物料混合均勻通常粉碎后使用，制備過程需水相和油相，水相以增黏劑聚乙烯吡咯烷酮等浸泡水中溶解，油相以聚丙烯酸鈉等骨架材料溶于保濕劑如甘油等中，水相與油相混合軟化后加入藥物或根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定加入水相或油相混合，控制混合時(shí)間可得黏附性適宜凝膠貼膏。

王玉巧等研究了復(fù)方傷痛寧凝膠貼膏制備工藝，將處方中的重樓、乳香、山柰等9味藥材粉碎成細(xì)粉，過篩備用，聚丙烯酸鈉（按4%比例）分散浸泡在蒸餾水中18 h作為A相，并分散于甘油中，再將混勻的藥粉均勻加入作為B相，取六水三氯化鋁、檸檬酸加入蒸餾水?dāng)嚢枞芙?，作為C相，將C相加入B相攪拌均勻，再將A相加入C相中強(qiáng)力攪拌均勻制得藥膏，涂布于無紡布上，在相對濕度為30% ～40%條件下交聯(lián)陳化24 h，得到復(fù)方傷痛寧凝膠貼膏。

為提高單位面積藥物含量，中藥材原料采用提取后浸膏或浸膏粉的方式加入。姜旭等[2]優(yōu)選了復(fù)方青風(fēng)藤巴布劑的基質(zhì)處方，將青風(fēng)藤、追風(fēng)傘等藥材粗粉70%乙醇回流提取3次，濾液濃縮至相對密度為1.25～1.30，以NP-700、甘羥鋁、EDTA-2Na、氮酮加入甘油攪拌均勻作為A相，以酒石酸于水中水浴60℃溶解作為B相，將提取后復(fù)方青風(fēng)藤提取液加入A相，將B相緩慢一次性加入A相，攪拌均勻后涂布于無紡布，50℃干燥2 h成型固化，即得復(fù)方青風(fēng)藤巴布劑。

2.基質(zhì)研究

凝膠膏劑的基質(zhì)原料，主要是親水性物質(zhì)。一般多采用不同分子量的多種聚合物復(fù)配，以期形成具有良好假塑性和黏性的膠質(zhì)。從近幾年的文獻(xiàn)報(bào)道來看，一般的基質(zhì)配方包含6～12種輔料。按作用不同凝膠膏劑基質(zhì)主要分為骨架材料、粘合劑、保濕劑和填充劑等。見表1。《中國藥典》2010版附錄制劑通則中要求：凝膠膏劑的常用基質(zhì)有聚丙烯酸鈉、甲基纖維素納、明膠、甘油、微粉硅膠等。

近年來國內(nèi)外新型高分子材料快速發(fā)展，為凝膠膏劑的研究提供了活力。Carbopol-980NF、Carbopol-U10、Visco-mateNP-700、7S、PVA等一批新材料的應(yīng)用解決了長期困擾凝膠膏劑制備內(nèi)聚力不強(qiáng)、黏彈性不夠、保濕性差等問題。菅原晉仁等[10]研究的丙烯酸酯聚合物（由丙烯酸酯和不同比例的球形二氧化硅聚合而成）還可制成具有長效黏性的凝膠膏劑。崔瑋等以殼聚糖/聚乙烯醇復(fù)合水凝膠體系為原料，通過戊二醛化學(xué)交聯(lián)得到水凝膠，用于凝膠膏劑基質(zhì)的制備，該殼聚糖/聚乙烯醇復(fù)合凝膠膏劑對皮膚不過敏、性能優(yōu)良。需要注意的是，基質(zhì)原料的不同品種、規(guī)格、產(chǎn)地、甚至不同廠家生產(chǎn)的同一品種，均對凝膠膏劑基質(zhì)的成型影響很大，其原因可能與聚合物分子量和立體構(gòu)型等不同有關(guān)。

3.質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量評價(jià)是任何一項(xiàng)產(chǎn)品均不可或缺的流程，而產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)良是中藥凝膠貼膏賴以生存與發(fā)展的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段，國內(nèi)凝膠貼膏質(zhì)量評價(jià)的準(zhǔn)則主要包括感官指標(biāo)、理化指標(biāo)和生物學(xué)指標(biāo)3個(gè)方面。

3.1 感官指標(biāo) 感官指標(biāo)是指將已制備的中藥凝膠貼膏貼于受試者身體某一部位，觀察機(jī)體對凝膠貼膏和所含藥物的感覺以及敷貼后皮膚的應(yīng)激反應(yīng)來判斷其質(zhì)量的優(yōu)劣，如凝膠貼膏的外形、對皮膚的黏附性、刺激性、親和性及對關(guān)節(jié)活動(dòng)的追隨性等。朱文翔等通過安全性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，麻芥平喘巴布劑在研究過程中未發(fā)生急性毒性反應(yīng)，對家兔完整或破損皮膚無任何刺激性反應(yīng)，且對豚鼠完整皮膚無明顯致敏作用，可作為安全劑型于臨床推廣應(yīng)用。揭晶等以外觀、刺激性等為主要考察指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)優(yōu)化處方制成的丹皮酚巴布劑外觀良好、黏附性強(qiáng)，對皮膚無明顯刺激性，滿足合格產(chǎn)品的多項(xiàng)要求。這些研究或指標(biāo)對凝膠貼膏質(zhì)量評價(jià)雖有一定指導(dǎo)意義，但均偏于主觀，存在影響因素較多、個(gè)體間差異大等問題，缺乏充分的說服力，往往需配合其他客觀指標(biāo)來共同評價(jià)。

3.2 理化指標(biāo) 《中華人民共和國藥典（2015年版）》第四部將凝膠貼膏（原巴布膏劑或凝膠膏劑）與橡膠貼膏統(tǒng)一歸類為貼膏劑，并規(guī)定其理化指標(biāo)主要包括黏著性、賦形性、穩(wěn)定性、藥物釋放度等。李文逸等對咳喘靈凝膠膏劑的黏著力和賦形性進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，該指標(biāo)既能反映凝膠膏劑的黏性大小，也能從多方面考察貼劑的外觀性狀及多次揭貼后的完整性。張燕通過對六神巴布劑中的膽酸含量釋放進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，膽酸含量的測定可作為六神巴布劑定性、定量鑒別方法，且該方法穩(wěn)定、可靠，能起到控制本品質(zhì)量穩(wěn)定的作用。

3.3 生化指標(biāo) 隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，中藥凝膠貼膏的相關(guān)檢測方法更加科學(xué)化，如高效液相色譜法、氣相色譜法和薄層色譜法等被國內(nèi)學(xué)者廣泛應(yīng)用于對凝膠貼膏的質(zhì)量檢測和評價(jià)。李倩等通過藥理研究證實(shí)，細(xì)芥化痰平喘巴布貼具有祛痰、止咳、平喘的作用，這為其在臨床治療兒童過敏性咳嗽、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘等病癥提供了藥效學(xué)依據(jù)。韓毅等通過高效液相色譜法測定敷胸巴布貼中大黃蒽醌類成分的有效含量，結(jié)果表明該法精確度高且重復(fù)性好，適于敷胸巴布貼的質(zhì)量控制。

因此，中藥凝膠貼膏產(chǎn)品的質(zhì)量評價(jià)是一個(gè)多維體系，不能簡單以單個(gè)指標(biāo)或單層次進(jìn)行評價(jià)，需要針對中藥凝膠貼膏的不同作用展開全面分析，選取不同方法、多指標(biāo)、多維度進(jìn)行綜合評價(jià)。

4.存在問題及解決方法

中藥凝膠膏劑的研究在我國起步于20世紀(jì)80年代初期，盡管凝膠膏劑技術(shù)正在制藥領(lǐng)域得以快速普及，但由于缺乏系統(tǒng)性和較深層次的技術(shù)研究，目前中藥凝膠膏劑在新產(chǎn)品開發(fā)及市場占有率方面遠(yuǎn)未形成規(guī)模，也缺乏相關(guān)的文獻(xiàn)資料交流，其發(fā)展還存在著一些問題。國內(nèi)凝膠膏劑基質(zhì)品種和規(guī)格相對單一，藥用規(guī)格品種較少，是制約凝膠膏劑發(fā)展的重要原因。因此建議根據(jù)市場需求，開發(fā)藥用高分子材料和相關(guān)輔料，積極引入國內(nèi)外高分子科學(xué)最新研究成果，拓寬凝膠膏劑基質(zhì)輔料品種和規(guī)格，加速凝膠膏劑的基質(zhì)發(fā)展。

中藥凝膠膏劑多為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜。因此需要開展經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的研究與開發(fā)，從中藥中尋找新的高效透皮吸收促進(jìn)劑及輔料，加強(qiáng)促滲劑與被促中藥復(fù)方藥物之間的配伍關(guān)系及增進(jìn)作用、作用機(jī)理研究。

目前凝膠膏劑生產(chǎn)技術(shù)還不成熟，不同廠家輔料配比和工藝千差萬別，無一種公認(rèn)的基質(zhì)制備工藝，科研單位對于這一新興技術(shù)還缺乏理論指導(dǎo)。因此各科研機(jī)構(gòu)應(yīng)積極加強(qiáng)相關(guān)文獻(xiàn)交流，學(xué)習(xí)國外，尤其是日本先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，加大對工藝基礎(chǔ)研究的投入，進(jìn)行系統(tǒng)和深層次的技術(shù)研究，盡快掌握凝膠膏劑制備關(guān)鍵技術(shù)。

5.展望

目前對藥物與各組分之間的相互作用進(jìn)行系統(tǒng)分析的研究較少，這方面的研究是確保凝膠貼膏發(fā)揮療效的途徑之一，引進(jìn)和開發(fā)適用于中藥凝膠貼膏的高分子材料同樣刻不容緩。確定公認(rèn)科學(xué)的指標(biāo)參數(shù)、制訂完善的制備工藝標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對于凝膠貼膏質(zhì)量的控制至關(guān)重要。積極吸納皮膚病學(xué)和外用貼膏劑、貼劑相關(guān)研究進(jìn)展，開發(fā)透皮促進(jìn)新技術(shù)與新輔料，重視細(xì)胞毒性的評價(jià)同樣必不可少。

此外，還應(yīng)選用先進(jìn)的中藥提取分離技術(shù)，使基質(zhì)處方中的中藥提取物富集有效成分并減少重量與體積;引進(jìn)和制造更加自動(dòng)化、一體化、規(guī)范化的制劑硬件設(shè)備，通過使用正確的方法與軟件，得出便于成型又能保持藥效的最優(yōu)基質(zhì)處方，并逐步實(shí)現(xiàn)貼膏的質(zhì)量可控。

近年來，隨著我國藥劑學(xué)的迅速發(fā)展，中藥凝膠貼膏的臨床療效日益凸顯，并以其獨(dú)特優(yōu)勢成為21世紀(jì)藥品開發(fā)中最引人注目的領(lǐng)域之一。作為新型外用制劑，中藥凝膠貼膏避免了肝臟首過效應(yīng)和胃腸道降解的影響，生物利用度高，血藥濃度穩(wěn)定，具有易攜帶、使用方便、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。隨著國內(nèi)對中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的重視，相關(guān)研究已從主觀評價(jià)過渡到客觀與科學(xué)的評價(jià)體系，增強(qiáng)了臨床療效的可靠性和說服力。另外，我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)擁有悠久的外治療法歷史和豐富的中藥凝膠貼膏應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。因此，更深入地開展中藥凝膠貼膏相關(guān)研究及拓展其應(yīng)用領(lǐng)域顯得至關(guān)重要。可在新技術(shù)、新設(shè)備和新工藝的指導(dǎo)下，將辨證組方和藥物歸經(jīng)等理念貫穿始終，針對基質(zhì)原料和透皮促進(jìn)劑的不同作用，制訂統(tǒng)一完善的綜合評價(jià)體系。同時(shí)，應(yīng)在逐步解決中藥凝膠貼膏存在的問題和增強(qiáng)臨床療效的基礎(chǔ)上研發(fā)出更加符合患者需求及高質(zhì)量的中藥凝膠貼膏新劑型，以為其市場的進(jìn)一步開拓奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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作者簡介：鄭毅（1987-），男（漢族），主治醫(yī)師，主要研究方向：中醫(yī)藥治療皮膚病，