聚乙烯醇栓塞微球的理化性能研究①

張璐 姜月霞 張行 張凝 王健

摘 ? 要：通過(guò)觀察聚乙烯醇栓塞微球的外觀形態(tài)、粒徑大小，計(jì)算微球溶脹率，測(cè)量微球彈性、推注力，測(cè)定其在水溶液中的pH值，研究聚乙烯醇栓塞微球的理化性能，為聚乙烯醇栓塞微球的生產(chǎn)工藝提出優(yōu)化建議。結(jié)果顯示，聚乙烯醇栓塞微球的粒徑以及彈性的合格率均在80%以上，平均溶脹率為133%，pH值范圍為5.8～7.0。微球可順利通過(guò)微導(dǎo)管，每克微球的平均水分含量為5.97%。

關(guān)鍵詞：微球 ?聚乙烯醇 ?理化性能

中圖分類(lèi)號(hào)：G64 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文章編號(hào)：1674-098X（2019）09（a）-0094-03

聚乙烯醇栓塞微球是以聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）為藥物載體材料，將藥物分散或被吸附在其聚合物基質(zhì)中形成的栓塞球狀實(shí)體。在臨床上一般用于永久性栓塞治療[1]。

目前在市面上的PVA栓塞產(chǎn)品大多為國(guó)外品牌研發(fā)推廣，已知較為成熟的產(chǎn)品有Ivalon （ Nycomed/M-PACT）、Trufill （Cordis）、PVA （Cook）、Contour SE（Boston Scientific）[2]。聚乙烯醇栓塞微球在臨床方面的應(yīng)用主要在于腫瘤（例如原發(fā)性肝癌、宮頸癌等）、良性前列腺增生[3-5]等病癥上，并且取得顯著的治療效果。本文研究目的在于研究聚乙烯醇栓塞微球的理化性能，為聚乙烯醇栓塞微球的生產(chǎn)工藝提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)以及優(yōu)化建議，從而深入和擴(kuò)大聚乙烯醇栓塞微球的臨床應(yīng)用。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料

聚乙烯醇栓塞微球（自制）。

1.2 儀器設(shè)備

工業(yè)顯微鏡（型號(hào)：SK2610B SAIKEDIGITAL）、SK2010顯微測(cè)量系統(tǒng)、拉力試驗(yàn)機(jī)（型號(hào)：ZQ-2000，深圳新廣行檢測(cè)技術(shù)有限公司）、Super Test（東莞市智取精密儀器有限公司）、水分測(cè)定儀（型號(hào)：MB25，廣州市怡華新電子儀器有限公司）。

2 ?實(shí)驗(yàn)方法

2.1 PVA栓塞微球的外觀觀察

取干微球及用氯化鈉注射液浸泡30min后制成的濕微球，在工業(yè)顯微鏡下進(jìn)行外觀形態(tài)的觀察，記錄下微球外觀形態(tài)信息并拍照。

2.2 PVA栓塞微球的彈性測(cè)定

將PVA栓塞微球按不同粒徑分別在氯化鈉注射液中進(jìn)行充分溶脹30min、60min、90min、120min后，使用壓力測(cè)量器對(duì)溶脹后的微球進(jìn)行彈性測(cè)試。

2.3 PVA栓塞微球的粒徑

在顯微鏡下檢視總粒數(shù)及符合規(guī)定大小的粒數(shù)，并計(jì)算出兩者比例（%），同時(shí)按下列公式計(jì)算微球的平均粒徑：Dn=∑nidi/∑ni，其中Dn為微球平均粒徑，di為微球粒徑，ni為微球總數(shù)。

2.4 PVA栓塞微球的溶脹率

將氯化鈉注射液浸泡30min后制成的濕微球，用粒度分析軟件測(cè)量其粒徑，按公式，轉(zhuǎn)換成微球體積，再將同組粒徑大小的干、濕微球體積進(jìn)行比較，按公式計(jì)算微球的溶脹率：溶脹率（%）=。

2.5 PVA栓塞微球的推注力測(cè)定

取微球氯化鈉注射液中，浸泡10min、20min、30min，使其充分溶脹，與碘海醇注射液分別按照0：1、1：1、2：1、3：1的不同比例混合均勻，測(cè)定微球在微導(dǎo)管下的壓力變化情況。

2.6 PVA栓塞微球在水溶液中的pH值測(cè)定

將微球浸泡，放置24h、48h后，使用酸度計(jì)對(duì)微球浸提液進(jìn)行pH值的測(cè)定，繪制時(shí)間～pH值曲線(xiàn)關(guān)系圖。

2.7 PVA栓塞微球的水分測(cè)定

取微球約1.0g，放入快速水分測(cè)定儀的托盤(pán)中，設(shè)定儀器溫度為110℃，時(shí)間為原始時(shí)間，記錄測(cè)定結(jié)果。

3 ?實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 外觀

如圖1所示，PVA微球的顏色為類(lèi)白色或白色，顏色差異不大，且多為半透明。微球外表面光滑，為規(guī)則的球型或類(lèi)球型，無(wú)明顯褶皺。在分散性方面，無(wú)明顯凝集現(xiàn)象，且容易分散。如圖2所示，在0.9%氯化鈉注射液中浸泡30min后制成的濕微球外觀較干微球而言變化不明顯，但微球間的凝集現(xiàn)象增加。將干微球與濕微球分別置于顯微鏡下進(jìn)行觀察，如圖3、4所示，兩者外觀差異并不明顯，但濕微球的凝集現(xiàn)象明顯增加，且體積大于干微球體積。

3.2 彈性

不同粒徑的濕微球在浸泡10min后的原始數(shù)據(jù)及壓縮至原體積的50%時(shí)的數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。微球的浸泡時(shí)間與彈性成正比;微球的粒徑與彈性也成正比。即使微球的粒徑及浸泡時(shí)間均有所不同，但壓縮至原體積的50%的微球的外觀均未有破損的情況出現(xiàn)，且在解除壓力后，可迅速回彈。

3.3 粒徑

干微球在工業(yè)顯微鏡下進(jìn)行檢視后所得數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。微球粒徑范圍越大，在生產(chǎn)與制備過(guò)程中的合格率越低，推測(cè)其原因?yàn)槲⑶蜻^(guò)篩時(shí)，篩網(wǎng)的孔徑過(guò)大，同時(shí)微球有些許凝集的現(xiàn)象出現(xiàn)從而導(dǎo)致過(guò)篩效果不理想。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及計(jì)算公式得，三組不同粒徑范圍的干微球的平均粒徑分別為197.8μm、388.2μm、678.9μm。

3.4 溶脹率

三組微球在浸泡前后的粒徑、體積及溶脹率見(jiàn)表4。三組微球的平均溶脹率為133.7%。體積法測(cè)得結(jié)果的趨勢(shì)與稱(chēng)重法結(jié)果趨勢(shì)相同。

3.5 推注力

在不同浸泡時(shí)間下，以不同的比例與造影劑均勻混合后的微球在微導(dǎo)管中的壓力見(jiàn)表5。

3.6 pH值

將在水浴恒溫振蕩器內(nèi)放置24h、48h的微球浸提液取出，使用酸度計(jì)進(jìn)行pH值的測(cè)定。24h的浸提液pH值為6.84，48h的浸提液pH值為5.82。時(shí)間-pH值曲線(xiàn)關(guān)系見(jiàn)圖 5。可見(jiàn)不同的浸泡時(shí)間越長(zhǎng)，微球在水溶液中的pH值減小，總體范圍在5.8～7.0之間。

3.7 水分含量

測(cè)得微球的水分含量為5.97%。

4 ?結(jié)果

所測(cè)的PVA栓塞微球的外觀上無(wú)明顯缺陷與差異，粒徑合格率超過(guò)80%，以及在經(jīng)過(guò)壓縮后的微球均未出現(xiàn)破損情況。微球溶脹率在103%～220%范圍內(nèi)，平均溶脹率為133.7%。在微導(dǎo)管內(nèi)可順利進(jìn)行推注。pH值在5.8～7.0左右。

參考文獻(xiàn)

[1] 趙成如，史文紅，金剛.醫(yī)用介入栓塞材料[J].中國(guó)醫(yī)療器械信息，2007（8）：1-6，10.

[2] Laurent A. Microspheres and nonspherical particles for embolization.[J].Techniques in Vascular and Interventional Radiology，2008，10（4）.

[3] 姚日生.藥用高分子材料[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008.

[4] 寧海波，劉雷，盧海明，等.聚乙烯醇栓塞微球在原發(fā)性肝癌經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)中的臨床應(yīng)用[J].大醫(yī)生，2017，2（4）：51-53.

[5] 李曉宏.聚乙烯醇基載藥復(fù)合栓塞微球的制備與表征[A].中國(guó)化學(xué)會(huì)高分子學(xué)科委員會(huì).中國(guó)化學(xué)會(huì)2017全國(guó)高分子學(xué)術(shù)論文報(bào)告會(huì)摘要集——主題F：生物醫(yī)用高分子[C].2017.