心肌淀粉樣變性的治療進(jìn)展

郭劉治，牛千玉，楊喜山

心肌淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）是由于運(yùn)甲狀腺素蛋白錯(cuò)誤折疊而形成的淀粉樣原纖維沉積在細(xì)胞外，導(dǎo)致神經(jīng)和心臟功能的進(jìn)行性損害，是一種罕見(jiàn)但尚未被充分診斷的疾病，由于缺乏特異性療法，變異型和野生型的運(yùn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性病（ATTR）患者的毀滅性預(yù)后未曾改變。幸運(yùn)的是，近年來(lái)出現(xiàn)了靶向治療，旨在干擾ATTR級(jí)聯(lián)反應(yīng)各個(gè)階段錯(cuò)誤折疊的甲狀腺素蛋白（TTR）的沉積?，F(xiàn)就這一領(lǐng)域的治療進(jìn)展綜述如下。

淀粉樣變性病是一組常染色體顯性遺傳性疾病，其中特定的前體蛋白在病理學(xué)上錯(cuò)誤折疊、聚集并形成淀粉樣原纖維，這些淀粉樣原纖維在包括心臟的各種器官的細(xì)胞外沉積，從而導(dǎo)致器官衰竭[1]。CA是一種浸潤(rùn)性心肌病，當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍壮练e物滲入心肌組織時(shí)發(fā)生。這種浸潤(rùn)過(guò)程導(dǎo)致進(jìn)行性心室壁增厚和舒張充盈異常，通常表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰和限制性心肌病[2]，當(dāng)疾病嚴(yán)重進(jìn)展時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)收縮功能障礙[3]，因此，早期診斷及治療至關(guān)重要。本文重點(diǎn)介紹了CA的藥物治療方面的最新進(jìn)展。

1 臨床類型

運(yùn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變性（ATTR-CA）的臨床類型較多，目前發(fā)現(xiàn)36種前體蛋白，每種蛋白表達(dá)各不相同，均有不同的器官受累和臨床表型[4]，其中常累及心臟引起CA的有5種：免疫球蛋白輕鏈（AL，也稱原發(fā)性淀粉樣變性）、免疫球蛋白重鏈、運(yùn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性?。ˋTTR）、血清淀粉樣蛋白A、載脂蛋白AI，其中最常見(jiàn)的是AL和ATTR型。根據(jù)有無(wú)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）基因突變又可分為變異型（ATTRv）和野生型（ATTRwt）[5]。

ATTRv曾稱為遺傳性/突變型ATTR，是一種常染色體顯性遺傳疾病[4]。已發(fā)現(xiàn)TTR基因有120多個(gè)致病突變，具有明顯的表型和地理異質(zhì)性，其臨床癥狀從神經(jīng)型到心臟型均有顯著不同。其表型異質(zhì)性取決于許多因素，例如特定的TTR突變位點(diǎn)、地理分布、遺傳模式等。最常見(jiàn)的是Val30Met引起的進(jìn)行性周圍感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多神經(jīng)病，而其他突變（Thr60Ala，Ile68Leu，Leu111Met和Val122Ile）僅引起浸潤(rùn)性心肌病[6]。相比之下，ATTRwt沒(méi)有特定的遺傳突變，且最常影響老年男性（約占病例的80%）。在3.4%的非洲裔美國(guó)人中發(fā)現(xiàn)與心肌病相關(guān)的最常見(jiàn)的變異是Val122Ile[7]，與非攜帶者相比，Val122Ile攜帶者在研究后期心力衰竭（心衰）的發(fā)生率顯著增加[8]，提示Val122Ile攜帶者主要因年齡而異。

2 臨床診斷

因CA的高表型異質(zhì)性，使其診斷難度增加。其診斷方法具體如下：心電圖最為簡(jiǎn)便快捷，典型特征為QRS波低電壓、假性梗死和胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良[2]，但ATTR-CA患者很少出現(xiàn)正常心電圖。超聲心動(dòng)圖可作為CA的初始檢測(cè)，結(jié)合心電圖（低電壓）和超聲心動(dòng)圖（左室間隔厚度高于正常上限，尤其＞12 mm）有助于該病診斷。心臟磁共振可顯示有關(guān)收縮功能和心臟結(jié)構(gòu)的詳細(xì)信息，較超聲心動(dòng)圖更為直觀，適用于所有疑診CA的患者。而心臟磁共振特征性追蹤技術(shù)不僅能反映整體應(yīng)變還可通過(guò)心內(nèi)膜和心外膜應(yīng)變對(duì)CA患者心肌功能進(jìn)行評(píng)估[9]。最近幾項(xiàng)研究證實(shí)，骨閃爍顯像技術(shù)檢測(cè)早期ATTR-CA比超聲心動(dòng)圖更為靈敏，心肌閃爍顯像劑（如99mTc-焦磷酸閃爍顯像）對(duì)ATTR-CA有更高的敏感性和特異性[10]。另有研究表明，淀粉樣蛋白質(zhì)特異性正電子發(fā)射斷層掃描示蹤劑，包括18-Fflorbetapir、8F-florbetaben和11-CPittsburghB復(fù)合物（PiB）均可作為心肌淀粉樣變性診斷方法[2]。最終，心內(nèi)膜活檢仍是診斷CA的金標(biāo)準(zhǔn)，主要特征為剛果紅染色陽(yáng)性。但因心內(nèi)膜活檢操作困難，危險(xiǎn)性高，很多醫(yī)院未開(kāi)展此項(xiàng)操作。

目前暫無(wú)血漿或尿液生物標(biāo)志物用于診斷ATTR，但有學(xué)者指出，超聲心動(dòng)圖肥厚表型患者血漿中高水平的利鈉肽和肌鈣蛋白水平升高的結(jié)合強(qiáng)烈提示CA，并提示診斷性檢查。最近報(bào)道提出了循環(huán)視黃醇結(jié)合蛋白4聯(lián)合心電圖和超聲心動(dòng)圖測(cè)量，可以協(xié)助從Val122Ile突變中識(shí)別出具有ATTR心臟淀粉樣變性的心衰患者[11]。

綜上所述，對(duì)于存在心功能不全癥狀或體征的患者，心電圖是首要診斷步驟，之后可行超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振檢測(cè)，對(duì)疑似心臟淀粉樣變性的患者，應(yīng)檢測(cè)其單克隆蛋白，陽(yáng)性者可行閃爍顯像或組織活檢明確診斷，如鑒定出與心肌病相關(guān)的ATTR，則進(jìn)行TTR基因分型。

3 藥物治療

3.1 抑制TTR基因表達(dá)

3.1.1 siRNA（patisiran）Patisiran是一種小干擾性RNA，被包裹在靶向肝臟的脂質(zhì)納米顆粒中，可阻止變體和wt TTR的表達(dá)。APOLLO 3期試驗(yàn)（NCT01960348）招募了225例ATTRv和多發(fā)性神經(jīng)病患者，使用patisiran（0.3 mg/kg iv，1/3 w，持續(xù)18個(gè)月）的患者其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善，嚴(yán)重不良事件在patisiran和安慰劑組中的發(fā)生率相似（28% vs.36%）。此外，與安慰劑組相比，在心臟亞組中，patisiran顯著改善了心臟結(jié)構(gòu)（平均左心室壁厚度減少）和功能（左室舒張末期容積減少），且N末端腦鈉肽前體水平顯著降低[12,13]。

3.1.2 反義寡核苷酸（inotersen）inotersen是TTR導(dǎo)向的反義寡核苷酸，可抑制變體和wtTTR的產(chǎn)生。一項(xiàng)評(píng)估了15例心臟ATTR患者（8例ATTRv，7例ATTRwt）的研究中，TTR濃度峰值降低范圍從39%～91%（平均72%），通過(guò)左室壁厚度、6分鐘步行距離和整體收縮應(yīng)變等方法評(píng)估疾病的穩(wěn)定性，結(jié)果表明該藥物治療耐受性良好，腎功能無(wú)變化，血小板減少率低[14]。一項(xiàng)為期66周的隨機(jī)試驗(yàn)—NEUROTTR的3期臨床試驗(yàn)（NCT01737398），評(píng)估了172例有ATTRv和多發(fā)性神經(jīng)病患者使用inotersen的有效性和安全性，最終證明inotersen耐受性良好，并減緩了神經(jīng)學(xué)評(píng)分的下降。根據(jù)這些結(jié)果，inotersen已獲得FDA批準(zhǔn)用于ATTRv相關(guān)性多發(fā)性神經(jīng)病患者。

3.2 穩(wěn)定TTR四聚體

3.2.1 選擇性穩(wěn)定劑（Tafamidis，AG10）Tafamidis可結(jié)合TTR四聚體的甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制其解離成單體。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（NCT01994889）中，多中心研究了Tafamidis在441例ATTR-CA（野生型或變異型）患者中的使用情況，結(jié)果顯示與安慰劑相比，Tafamidis降低了除NYHAⅢ級(jí)的心血管外其他患者的全因死亡率和心血管相關(guān)的再住院率，接受Tafamidis的患者功能能力（通過(guò)6分鐘步行試驗(yàn)測(cè)量）和生活質(zhì)量下降[15]。另Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Tafamidis對(duì)ATTR-CM、Val30Me與非Val30MeTTR淀粉樣變患者長(zhǎng)期有效，但對(duì)患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量有影響[15]。

AG10是一種新型穩(wěn)定化合物，其基序與Thr119Met變體的甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)相似，可特異性結(jié)合TTR四聚體并抑制TTR的解離。體外研究證明，AG10具有更強(qiáng)的TTR四聚體穩(wěn)定性[16]。一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)（NCT03458130）證實(shí)了AG10在ATTR-CA患者中的安全性和有效性，表明AG10耐受性良好，可使循環(huán)TTR水平升高，并誘導(dǎo)TTR接近完全穩(wěn)定[17]?，F(xiàn)今3期試驗(yàn)（NCT03860935）已啟動(dòng)，我們將等待其結(jié)果發(fā)布。

3.2.2 非選擇性藥物（Diflunisal）Diflunisal與甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合形成復(fù)合物，穩(wěn)定TTR四聚體，并在體外阻止淀粉樣蛋白原纖維形成。一項(xiàng)為期2年的3期隨機(jī)試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，Diflunisal可顯著降低神經(jīng)系統(tǒng)損傷的進(jìn)展并改善生活質(zhì)量，但對(duì)改善心臟狀態(tài)并無(wú)有益作用[18]，在使用中，需警惕此類非甾體抗炎藥物長(zhǎng)期應(yīng)用的副作用。

3.3 TTR淀粉樣蛋白干擾物

3.3.1 多西環(huán)素、?；切苋パ跄懰岫辔鳝h(huán)素（破壞TTR淀粉樣蛋白原纖維的形成）和牛磺熊去氧膽酸（減少非原纖維TTR沉積）均可有效降解非原纖維TTR沉積物[19]。在一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中，兩種藥物聯(lián)合治療已被證實(shí)可延緩ATTR淀粉樣變性病患者的疾病進(jìn)展[20]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT01855360）評(píng)估了多西環(huán)素和?；切苋パ跄懰崧?lián)合使用對(duì)ATTR-CA（野生型或變異型）患者疾病進(jìn)展的耐受性和療效，該試驗(yàn)最近已完成，但結(jié)果尚未發(fā)布。

3.3.2 表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）EGCG是綠茶中的主要多酚，可抑制TTR淀粉樣蛋白原纖維形成，并分解淀粉樣蛋白沉積物[21]。一項(xiàng)研究納入36例累及心臟及腎的AL患者接受EGCG治療，結(jié)果顯示患者的射血分?jǐn)?shù)、NTproBNP及心肌肌鈣蛋白T水平均有所改善，治療的耐受性良好[22]。

3.3.3 血清淀粉樣P成分血清淀粉樣蛋白P成分（SAP）是一種肝臟合成的血漿蛋白，可穩(wěn)定并保護(hù)淀粉樣蛋白原纖維免受蛋白水解。使用這些藥物組合進(jìn)行的I期試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果，顯示出肝臟和其他地方淀粉樣蛋白沉積的明顯減少[23]，同時(shí)沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良事件。

4 其他治療

肝移植可去除循環(huán)中的致病性TTR蛋白的主要來(lái)源，被認(rèn)為是ATTR-FAP治療的有效選擇，但之后可能存在進(jìn)行性心肌病發(fā)展的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)有ATTRv-CA的晚期心衰患者，心肝聯(lián)合移植可能是最可取的選擇。許多ATTR-CA患者有傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，需行心臟起搏治療有癥狀的房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過(guò)緩，但心臟起搏僅能緩解癥狀，對(duì)患者生存率無(wú)明顯有益作用[24]。

隨著新型有效藥物的出現(xiàn)，ATTR-CA正成為可治療的疾病，早期診斷及個(gè)體化治療具有重要意義。治療TTR相關(guān)心肌淀粉樣變的新型藥物正在臨床試驗(yàn)中，初步結(jié)果已顯示其有效性，臨床醫(yī)生需根據(jù)個(gè)體疾病階段和臨床表型量身定制藥物，以期提高療效，改善預(yù)后。