托法替尼治療關節(jié)病型銀屑病的研究進展

高英麗 栗玉珍

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院皮膚科，哈爾濱，150000

關節(jié)病型銀屑病(psoriatic arthritis, PsA)是一種以累及關節(jié)、附著點及皮膚為特征的慢性炎癥異質性疾病，其主要病理表現(xiàn)為滑膜炎、進行性軟骨和骨質破壞[1]，如不及時治療將給患者帶來不可逆的關節(jié)損傷。當前的治療方法有常規(guī)抗風濕藥物及生物制劑等。雖然生物制劑有效安全，但是有一定局限性，比如價格高昂、注射給藥方式、藥物的存活率會隨著時間推移而下降等[2]。近年來，隨著人們對PsA細胞內途徑的認識不斷增強，發(fā)現(xiàn)了托法替尼這類JAK抑制劑能夠有效緩解PsA患者的病情，拓寬了口服藥物靶向治療PsA的新途徑。

1 托法替尼的藥物特點

JAK是一個細胞內、非受體酪氨酸激酶家族，通過JAK-STAT通路傳遞細胞因子和生長因子產生的信號。細胞因子與其受體結合時，受體構象發(fā)生改變，與受體胞內部分結合的JAK被激活，活化的JAK使受體胞內區(qū)域的特定酪氨酸殘基及STAT磷酸化，磷酸化的STAT自身二聚化并隨后遷移到細胞核中，在細胞核中它們與特定的DNA結合位點結合，調節(jié)基因轉錄[3]。目前識別的JAK亞型有四種：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。托法替尼作為一種JAK抑制劑，主要抑制JAK1、JAK3，對JAK2有輕度抑制。作為JAK3抑制劑，它能阻斷白細胞介素(IL)2、IL4、IL15和IL21等細胞因子，阻斷JAK1和JAK2的能力可抑制干擾素γ、IL6以及IL12和IL23的信號傳導[4]。托法替尼在體內吸收快、半衰期短，其蛋白結合率約為40%，主要與白蛋白結合，藥物在血漿和紅細胞中平均分布。托法替尼的主要清除機制是70%的肝臟代謝和30%的腎臟排泄。代謝主要由CYP3A4介導， CYP2C19也在一定程度參與。臨床推薦劑量是5 mg日2次口服。輕度肝腎損害患者不需要調整劑量，中度肝腎或重度腎損害的患者仍然可以服用該藥，劑量減少為5 mg日1次，重度肝損害患者不宜用藥。對于同時服用CYP3A4抑制劑或CYP2C19抑制劑，如酮康唑、氟康唑的患者，劑量應減少到5 mg日1次[5]。

2 托法替尼治療PsA的機制研究

Fiocco等[6]證實JAK-STAT通路信號在關節(jié)炎癥部位被激活，在PsA患者滑液(SF)T細胞中發(fā)現(xiàn)JAK1、磷酸化STAT3(PSTAT3)和PSTAT1的表達增加。Gao等[7]通過實驗發(fā)現(xiàn)托法替尼抑制PsA原代滑膜成纖維細胞(PsAFLS)和離體PsA滑膜組織中pSTAT3、pSTAT1表達，進一步證明托法替尼對PsA滑膜組織STAT信號有調節(jié)作用，對促炎癥介質IL6、IL8、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、核因子κB細胞(NFκBp65)及基質金屬肽酶(MMP)3產生及表達也有抑制作用，誘導細胞因子信號轉導抑制因子3的表達(SOCS3)，與此同時托法替尼抑制了PsA原代滑膜成纖維細胞的侵襲，這些都與關節(jié)的破壞有關。對此Raychaudhuri等[8]提出另外一種看法：認為托法替尼的作用機制可能是抑制PsA的IL23/IL17細胞因子軸,通過實驗證實托法替尼明顯抑制IL23誘導的信號蛋白JAK2和STAT3的磷酸化及Th17細胞。已有研究報道IL23/IL17細胞因子軸的激活是PsA骨破壞、附著點炎及病理性新骨形成中的一個關鍵致病因素[9]。還有研究以一種過度骨形成為特征的炎癥性疾病為研究對象，發(fā)現(xiàn)IL17A通過JAK2/STAT3途徑參與成骨細胞的分化，這提示托法替尼也可能以一種獨立的IL17介導方式在PsA中發(fā)揮作用[10]。近期Pérez-Baos等[11]為探索托法替尼對JAK/STAT依賴的關節(jié)內信號轉導的影響，構建兔的抗原誘導性關節(jié)炎模型，證實托法替尼顯著降低兔滑膜pSTAT1、SOCS1、MMP-1、MMP-3，MMP-13的表達水平，同時IL6、干擾素γ和腫瘤壞死因子(TNF)的表達也顯著降低，但該實驗中pSTAT3、NFκBp65未見減少，對SOCS3沒有觀察到有任何影響，這與之前Gao等實驗結果有些不同，可能與治療的早晚有關。Nielsen等[12]在一項體外實驗中發(fā)現(xiàn)托法替尼在滑膜成纖維細胞(FLSS)主導的滑膜細胞亞群培養(yǎng)中效果更好， IL6在以FLSS為主的滑膜微環(huán)境中處于中心位置，抑制JAK1和JAK2可調節(jié)IL6產生，而TNFα在對阻止炎性破骨細胞的形成方面更加有效，因此炎癥微環(huán)境中細胞亞群的不同可能決定了藥物的療效。PsA發(fā)病機制復雜，托法替尼作為阻斷JAK/STAT信號轉導通路的抑制劑可能通過多種途徑治療PsA，但是目前針對性PsA模型的實驗較少，具體JAK-STAT通路是如何與人類銀屑病發(fā)病機制有關的多條通路相互作用，目前也尚未完全清楚[13]。

3 托法替尼治療PsA的臨床研究

已證明托法替尼可有效治療PsA，一項III期臨床實驗中Mease等[14]對以前使用傳統(tǒng)合成抗風濕藥物反應不足的患者進行研究(opal broaden)，服用托法替尼3個月后，患者在5 mg和10 mg劑量下達到主要終點ACR20的比例分別為50%、61%，而安慰劑為33%，阿達木單抗組為52%；與安慰劑(-0.18)相比，托法替尼 5 mg(-0.35)、10 mg(-0.40)HAQ-DI評分有所改善，阿達木單抗組分數變化為-0.38；PASI75評分5 mg(43%)和10 mg(44%)優(yōu)于安慰劑(15%)。另一項III期臨床實驗Gladman等[15]對先前TNF抑制劑反應不充分患者觀察(Opal Beyond)，托法替尼5 mg(50%)、10 mg(47%)治療3個月達到ACR20的比例優(yōu)于安慰劑(24%)，與安慰劑(-0.14)相比，5 mg、10 mg組HAQ-DI值與基線相比平均變化為-0.39、-0.35。此外兩種劑量的托法替尼治療三個月后ACR50優(yōu)于安慰劑，而ACR70并不優(yōu)于安慰劑。與5 mg劑量組相比，托法替尼10 mg(43%)PASI75應答優(yōu)于安慰劑(14%)。由此可見Opal Broaden中的患者顯示出更明顯的治療反應，在復合終點中，阿達木單抗與托法替尼的療效相當。在這兩項Ⅲ期隨機對照實驗中，患者服用托法替尼3個月，疾病活動性、關節(jié)和皮膚評估、身體功能、軀體疼痛和整體健康評分等次要療效指標改善均超過安慰劑，Opal Broaden中這些指標的改善程度托法替尼劑量組與阿達木單抗組相似，可見托法替尼不僅改善PsA患者癥狀，對其后續(xù)身體功能性及生活質量有著較為持久的改善。在評估托法替尼對放射學結果的影響上，超過90%的患者實現(xiàn)了放射學無進展[16]?？偟膩碚f，服用托法替尼治療PsA療效確切，同時關節(jié)疼痛可以得到快速緩解[17,18]。這些實驗結果為托法替尼治療PsA提供了有意義的證據[19，20]。

安全性方面托法替尼在臨床批準的劑量下耐受性良好。在開始使用托法替尼之前，需要對患者進行潛伏性或活動性結核、病毒性肝炎感染篩查。主要的不良事件是感染，嚴重感染(SIES)發(fā)生率增加是具有免疫調節(jié)作用藥物的公認風險，最常見的不良反應是上呼吸道感染、鼻咽炎和腹瀉。帶狀皰疹、腫瘤、血栓、心血管事件、胃腸道穿孔、實驗室檢查的異常在服藥人群中也有一定的發(fā)生率。母乳喂養(yǎng)和懷孕是禁忌。綜合三期和長期擴展研究中安全性的分析及與實際觀察數據的比較，托法替尼治療PsA與其他系統(tǒng)療法的安全性相似，但托法替尼增加了帶狀皰疹感染率[14，15，21]，引起血栓栓塞的風險增加，但在統(tǒng)計學上與接受TNF抑制劑的患者相比無明顯差異[22]，因此在有高危血栓形成風險的患者中應謹慎應用。針對帶狀皰疹感染率的增加美國銀屑病基金會醫(yī)學委員會提出：重組帶狀皰疹疫苗應該接種給所有大于50歲的銀屑病和PsA患者及年輕的高?；颊遊23]。雖然在一些觀察研究中，看到血脂水平呈劑量依賴性增加10%～15%，但6個月時沒有明顯的進一步變化。從對服用托法替尼患者心血管事件和全因死亡率影響的Meta分析來看，短期服用風險沒有增加。此外每天兩次10 mg托法替尼似乎可以降低除靜脈血栓栓塞外的心血管和全因死亡的風險?？梢娡蟹ㄌ婺嶂委烶sA的安全性較好，然而安全性問題依然存在，心血管、腫瘤事件發(fā)生潛伏期較長，需要更為長期的觀察和更大的患者群體評估[24-26]。

4 托法替尼對PsA共病的影響

除關節(jié)和皮膚表現(xiàn)外，大多數PsA患者不只患有一種共病，如心血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、肥胖、炎癥性腸病、葡萄膜炎等[27]。共病可能影響PsA的治療選擇。一些體外實驗顯示托法替尼對原代培養(yǎng)的人主動脈內皮細胞具有血管保護作用，抑制LPS激活的巨噬細胞對乙?；兔芏戎鞍椎臄z取，具有動脈硬化的保護作用[28-31]。 Hanauer等[32]報道托法替尼治療潰瘍性結腸炎起效迅速，3天內大便次數和腸道出血癥狀有明顯改善，但在治療克羅恩病方面作用有限[33]。Bako等[34]證實同時使用托法替尼和阿司匹林抑制JAK-STAT和NF-κB信號通路后，能夠改善糖尿病大鼠模型的胰島素抵抗和高血糖癥。而一項研究顯示服用托法替尼1年后，實驗人群平均體重增加3 kg，但內臟肥胖指數明顯下降，對心血管有積極的影響，此前Moisan等[35]揭示在托法替尼的影響下白色脂肪組織中產生了新一代的棕色脂肪，它的產生與肥胖、BMI、高血糖呈負相關，這些實驗提示托法替尼可能成為能改善代謝綜合征、2型糖尿病、心血管風險的藥物[36]。還有研究表明托法替尼能夠改善免疫介導的小鼠肝損傷[37]，對難治性葡萄膜炎和鞏膜炎有良好的臨床療效[38]，以上這些證據為托法替尼治療PsA合并共病方面提供了一定的理論基礎。

5 總結

JAK抑制劑的發(fā)現(xiàn)為PsA患者提供了一種新的選擇，托法替尼可能通過多種細胞因子及與其他通路相互作用發(fā)揮廣泛的藥理作用，不僅對PsA患者有良好的臨床應用，在其他免疫介導的疾病中也有很好的療效，因此托法替尼這種JAK抑制劑未來可能有更好的應用前景。但是藥物的安全性問題依然存在，未來對這類藥物改造使其更高效、安全的作用于靶點，這些問題可能讓我們有更大的探索空間。