空氣污染對(duì)缺血性腦卒中的影響及作用機(jī)制研究進(jìn)展

霍 然綜述，谷有全審校

卒中是全球范圍內(nèi)的第二大死亡原因，缺血性腦卒中約占所有卒中病例的70%。找出卒中可干預(yù)的危險(xiǎn)因素并制定有針對(duì)性的干預(yù)措施具有重要的公共衛(wèi)生意義。除了高血壓、高脂血癥、糖尿病等傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素，空氣污染等環(huán)境危險(xiǎn)因素越來(lái)越受到人們的關(guān)注。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)空氣污染與缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性，并且空氣污染會(huì)對(duì)缺血性腦卒中預(yù)后產(chǎn)生不利影響?，F(xiàn)就國(guó)內(nèi)外關(guān)于空氣污染對(duì)缺血性腦卒中的影響及作用機(jī)制等研究證據(jù)進(jìn)行綜述。

1 空氣污染的分類(lèi)

空氣污染可按來(lái)源分為室外(或環(huán)境)空氣污染和家庭空氣污染。室外空氣污染在全球范圍內(nèi)普遍存在，它的排放來(lái)源包括交通、工業(yè)、農(nóng)業(yè)燃燒等。家庭空氣污染是由烹飪和取暖用爐具不完全燃燒生物質(zhì)和煤炭燃料而引起的，全球近一半人口暴露于因此導(dǎo)致的空氣污染中，主要來(lái)自中、低收入國(guó)家。

空氣污染按成分可大致分為顆粒污染物(particulate matter，PM)和氣態(tài)污染物。PM可根據(jù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑分為總懸浮顆粒(空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤100 μm，TSP)、可吸入顆粒物(空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤10 μm，PM10)、粗顆粒物(空氣動(dòng)力學(xué)直徑在2.5-10 μm之間，PMC)、細(xì)顆粒物(空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤2.5 μm，PM2.5)和超細(xì)顆粒物(空氣動(dòng)力學(xué)直徑<0.1 μm，UPM)，直徑越小，對(duì)機(jī)體的不利影響越顯著。氣態(tài)污染物包括一氧化碳(carbon monoxide，CO)、二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)、臭氧(ozone，O3)、二氧化硫(sulfur dioxide，SO2)等。PM由于其復(fù)雜的化學(xué)成分，比氣態(tài)污染物更具危害性，其暴露對(duì)缺血性腦卒中的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)氣態(tài)污染物。

2 主要空氣污染物的來(lái)源及對(duì)缺血性腦卒中的影響

2.1 PM 目前對(duì)PM的研究集中于PM2.5和PM10。PM2.5主要來(lái)源于工業(yè)生產(chǎn)、交通工具尾氣排放、輪胎磨損、灰塵、生物質(zhì)和煤炭燃燒等；PM10主要來(lái)自自然來(lái)源，如土壤、農(nóng)業(yè)、植物、火山和露天采礦。PM對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)病率和死亡率存在明確的負(fù)面影響，國(guó)內(nèi)外有大量研究證實(shí)PM2.5和PM10的長(zhǎng)期暴露和短期暴露都可顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)病率及死亡率[1～4]。有研究發(fā)現(xiàn)PM對(duì)缺血性腦卒中的不利影響在中國(guó)北方比南方更為顯著，可能是因?yàn)槲覈?guó)北方PM濃度總體上高于南方。老年人、男性更易因受到PM2.5的影響而發(fā)生缺血性腦卒中[5]。此外，與健康人相比，卒中患者可能更容易受到空氣污染的影響，PM暴露可能會(huì)引發(fā)卒中的復(fù)發(fā)和并發(fā)癥，并增加卒中死亡率[6]。

2.2 CO CO的主要來(lái)源是機(jī)動(dòng)車(chē)輛尾氣排放，除此之外，吸煙也是常見(jiàn)的CO暴露來(lái)源。關(guān)于CO是否對(duì)缺血性腦卒中存在負(fù)面影響仍有較大的爭(zhēng)議性。有研究表明，在中國(guó)，CO日濃度每增加1 mg/m3，就會(huì)導(dǎo)致近23000人死于心血管疾病[7]。Liu等[7]在我國(guó)272個(gè)城市進(jìn)行的全國(guó)性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，即使低于中國(guó)現(xiàn)行的CO空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(4 mg/m3)，短期暴露于環(huán)境CO與卒中死亡率之間也存在顯著的關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)我國(guó)的全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn)，在單污染物模型中，CO和卒中死亡率之間存在顯著的相關(guān)性，但在調(diào)整了SO2和NO2后，這種相關(guān)性變得不顯著[8]。Tian等[9]則發(fā)現(xiàn)CO暴露對(duì)卒中發(fā)作有一定的急性保護(hù)作用。還有研究報(bào)告CO與卒中之間并無(wú)相關(guān)性[1]。

2.3 NO2NO2的主要來(lái)源是機(jī)動(dòng)車(chē)輛尾氣排放和工業(yè)生產(chǎn)排放，它也是二手煙污染的主要成分。世界衛(wèi)生組織空氣質(zhì)量指南指出，NO2日濃度增加與每日全因死亡率、心血管死亡率增加有關(guān)。大量國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，NO2短期暴露會(huì)增加缺血性腦卒中的發(fā)病率和死亡率[1，8]。并且，NO2濃度即使在低于中國(guó)國(guó)家環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(80 μg/m3)水平下，也與缺血性腦卒中發(fā)病率顯著相關(guān)。一項(xiàng)在我國(guó)272個(gè)主要城市進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，NO2與死亡率之間的關(guān)聯(lián)在我國(guó)南方、老年人和女性中較強(qiáng)[10]。此外，NO2的影響在寒冷季節(jié)比溫暖季節(jié)更顯著[11]。

2.4 O3O3主要由氮氧化物、揮發(fā)性有機(jī)化合物、CO等通過(guò)光化學(xué)反應(yīng)形成。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)、短期O3濃度升高都與缺血性腦卒中的發(fā)病率和死亡率增加顯著相關(guān)[12，13]。老年人、兒童、患有呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者和經(jīng)常在戶外活動(dòng)的人(特別是戶外工作者)更容易受到臭氧暴露的影響[12]。與寒冷季節(jié)相比，O3在溫暖季節(jié)對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病率的影響更強(qiáng)[14]，這可能是因?yàn)镺3形成反應(yīng)通常會(huì)隨著大氣溫度的升高而增強(qiáng)[12]。此外，女性比男性更易受到O3的不利影響[15]。

2.5 SO2SO2主要來(lái)自煤和石油等含硫燃料的燃燒。研究發(fā)現(xiàn)SO2與不利的健康影響?yīng)毩⑾嚓P(guān)，并且即使在濃度較低的情況下，也會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響。大量研究證明暴露于環(huán)境SO2會(huì)導(dǎo)致缺血性腦卒中的住院率及死亡率增高[1，16]，且SO2暴露與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)性在年平均氣溫和相對(duì)濕度較高的城市、老年人和受教育程度較低的亞群中更強(qiáng)[8]。相對(duì)于老年人和女性，SO2在18到64歲的成年人、男性中表現(xiàn)出較強(qiáng)的影響[1]。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，與溫暖季節(jié)相比，SO2在寒冷季節(jié)對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病率的影響更顯著[14]。

3 主要空氣污染物影響缺血性腦卒中的潛在機(jī)制

空氣污染影響缺血性腦卒中確切的機(jī)制還不完全清楚，但有大量研究發(fā)現(xiàn)空氣污染物暴露會(huì)引起與缺血性腦卒中相關(guān)的病理改變，如全身炎癥、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮受損、血栓形成、自主神經(jīng)功能失調(diào)等，以下進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

3.1 PM 目前關(guān)于PM的致病途徑假說(shuō)中最為流行的是炎癥和氧化應(yīng)激理論，該理論認(rèn)為，PM進(jìn)入肺部后首先引起局部炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，此后PM本身和/或炎癥介質(zhì)進(jìn)入循環(huán)對(duì)肺外器官產(chǎn)生影響，造成全身性炎癥和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集、血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生或進(jìn)展、胰島素抵抗和血脂異常等[17，18]。還有研究認(rèn)為PM的全身影響可能源于肺自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活，促進(jìn)自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，進(jìn)一步導(dǎo)致血管收縮和心率變異性增加，從而增加心源性腦栓塞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]。PM2.5還可能與卒中的危險(xiǎn)因素表現(xiàn)出疊加和/或交互作用，如增加高血壓的發(fā)病率及血管損害、促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展等[18]。此外，還有一些新的研究結(jié)果有待進(jìn)一步論證，例如，Le等[20]發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露能增加白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)2和TLR4的表達(dá)，提示PM2.5可通過(guò)激活TLR介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。Li等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，短期PM暴露會(huì)導(dǎo)致DNA甲基化，相關(guān)位點(diǎn)涉及胰島素抵抗、葡萄糖和脂質(zhì)代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、血小板活化以及細(xì)胞存活和凋亡等功能，表明PM通過(guò)誘導(dǎo)DNA甲基化的發(fā)生產(chǎn)生全身反應(yīng)。Huang等[22]發(fā)現(xiàn)，附著于PM的放射性核素釋放出的γ射線會(huì)導(dǎo)致血液中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和IL-6增加，提示帶有放射性核素的PM可通過(guò)低水平輻射導(dǎo)致全身炎癥。

3.2 CO CO可迅速結(jié)合血紅蛋白，形成碳氧血紅蛋白，進(jìn)而減少機(jī)體氧氣輸送。其對(duì)人體不良健康反應(yīng)的其他機(jī)制包括心臟功能障礙、肌紅蛋白功能受損、活性氧的產(chǎn)生和呼吸鏈末端氧化酶的中斷等[23，24]。CO對(duì)線粒體功能的劑量依賴性調(diào)節(jié)可導(dǎo)致線粒體膜電位改變、線粒體活性氧產(chǎn)生、促凋亡和促炎性介質(zhì)釋放[25]。Lee等[26]發(fā)現(xiàn)，短期暴露于CO與纖維蛋白原、鐵蛋白、CRP升高顯著相關(guān)，長(zhǎng)期暴露于CO則與白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加顯著相關(guān)。增加CO暴露還可能會(huì)促進(jìn)血小板的激活，導(dǎo)致凝血功能增強(qiáng)、纖溶活性降低[27]。Xu等[28]在健康成年人中的實(shí)驗(yàn)表明CO暴露可能與心臟復(fù)極異常有關(guān)。Tang等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，CO暴露會(huì)導(dǎo)致心率變異性降低。此外，CO暴露可導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇顯著降低及功能障礙，提示CO可能在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中起到作用[30]。近年來(lái)，一些研究發(fā)現(xiàn)低水平CO可以產(chǎn)生抗炎作用及神經(jīng)保護(hù)作用，CO對(duì)機(jī)體影響上表現(xiàn)出的差異性可能是因?yàn)镃O在低濃度時(shí)顯示出細(xì)胞和組織保護(hù)作用，高濃度時(shí)則產(chǎn)生細(xì)胞毒性[25]。

3.3 NO2NO2短期暴露會(huì)導(dǎo)致氣道炎癥和全身炎性反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能受損、血液黏度增高[10]。環(huán)境中的NO2還可與O3相互作用產(chǎn)生活性氧，引發(fā)氧化應(yīng)激[31]。Lee等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，短期暴露于NO2后纖維蛋白原減少、鐵蛋白升高，而長(zhǎng)期暴露于NO2后纖維蛋白原增加，可能是因?yàn)槎唐诒┞队诃h(huán)境空氣污染后，急性高凝狀態(tài)導(dǎo)致了纖維蛋白原消耗，長(zhǎng)期炎癥狀態(tài)則導(dǎo)致纖維蛋白原升高。長(zhǎng)期NO2暴露可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，并可導(dǎo)致甘油三酯和總膽固醇升高、胰島素抵抗[32]。此外，NO2暴露可引起心臟復(fù)極異常，長(zhǎng)期暴露在NO2中與房顫呈正相關(guān)。Li等[33]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NO2可對(duì)大腦產(chǎn)生興奮性毒性，并可損害突觸可塑性，從而誘發(fā)神經(jīng)元損傷、延緩卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

3.4 O3作為強(qiáng)氧化劑，O3會(huì)對(duì)呼吸道細(xì)胞造成氧化損傷，誘導(dǎo)肺部的免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎性介質(zhì)釋放并進(jìn)入血液，啟動(dòng)或傳播全身炎癥反應(yīng)，造成血管損傷、靜脈血栓形成、血液凝固性增高等病理改變，促進(jìn)頸動(dòng)脈壁增厚、頸動(dòng)脈斑塊形成等[34，35]。此外，研究發(fā)現(xiàn)急性暴露在環(huán)境O3中可誘導(dǎo)心臟自主神經(jīng)功能紊亂，長(zhǎng)期O3暴露與房顫呈正相關(guān)。Henriquez等[36]發(fā)現(xiàn)，急性O(shè)3吸入可激活交感-腎上腺-髓質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺軸，提示神經(jīng)內(nèi)分泌激活導(dǎo)致循環(huán)激素增加對(duì)O3誘導(dǎo)的炎癥起介導(dǎo)作用。

3.5 SO2SO2是一種強(qiáng)呼吸道刺激物和支氣管收縮劑，吸入氣態(tài)SO2可以誘發(fā)局部和全身炎癥及氧化應(yīng)激、損傷血管內(nèi)皮、誘發(fā)血液高凝、增加心率變異性。例如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[37]發(fā)現(xiàn)，低濃度的SO2短期暴露后，小鼠血液中的血小板、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的比例顯著增加。Sang 等的研究表明，SO2呈濃度依賴性地上調(diào)健康大鼠及大腦皮質(zhì)內(nèi)的內(nèi)皮素-1、環(huán)氧合酶-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、細(xì)胞黏附分子-1的mRNA和蛋白質(zhì)水平，且上述炎性介質(zhì)在腦缺血模型大鼠中的增加更顯著[38]。Xu等[28]發(fā)現(xiàn)，SO2暴露與心臟復(fù)極異常有關(guān)。近年的一些研究發(fā)現(xiàn)，SO2可通過(guò)體內(nèi)含硫氨基酸的新陳代謝產(chǎn)生，作為內(nèi)源性信號(hào)分子調(diào)節(jié)多種離子通道，是維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受各種損傷的重要調(diào)節(jié)因子，因此推測(cè)其對(duì)機(jī)體的影響與濃度相關(guān)[39]。

4 小 結(jié)

空氣污染被普遍認(rèn)為是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，但其關(guān)聯(lián)性仍存在爭(zhēng)議，尤其是在CO、SO2等氣態(tài)污染物中。并且，空氣污染對(duì)機(jī)體的影響可能受到性別、年齡、季節(jié)、氣候、地域等差異的影響，但目前尚無(wú)定論。空氣污染可能通過(guò)全身炎癥、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、心率變異性增加等多種機(jī)制影響缺血性腦卒中，但具體作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。目前有關(guān)空氣污染對(duì)缺血性腦卒中影響及作用機(jī)制的研究有限且不一致，尤其是在空氣污染較為嚴(yán)重的中、低收入國(guó)家和地區(qū)。期待未來(lái)對(duì)這一主題進(jìn)行進(jìn)一步研究，以指導(dǎo)制定切實(shí)可行的統(tǒng)一防治策略，有效減輕缺血性腦卒中負(fù)擔(dān)。