腦淀粉樣血管病臨床及影像學研究進展

姚迎葉，韋紫君，張云云

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是以Aβ淀粉樣物質在皮質和軟腦膜血管壁的漸進性沉積為特征的一種腦小血管病，發(fā)病率隨年齡增高?；谑瑱z數據，在1 113例平均死亡年齡88.5歲的老年人中，78.9%存在CAA病理改變[1]。目前診斷CAA主要依據2010年改良波士頓診斷標準，即以尸檢病理為金標準，以臨床資料和多種出血相關的影像學特征為次選標準[2]。近年來，通過轉基因小鼠模型、先進的神經成像技術和臨床觀察，人類對CAA的理解不斷加深。本研究就CAA的臨床和影像學表現進行綜述，旨在為CAA的臨床識別和用藥風險評估提供參考。

1 臨床表現

CAA被認為是老年人腦出血的重要原因。近年來，除了對CAA相關腦出血有了更深入的認識，其他關于CAA臨床表現的研究也大量涌現。

1.1 腦出血 CAA最常見的臨床表現是腦出血，通常為反復的、多發(fā)性的腦葉出血。針對腦出血的研究發(fā)現，大約4/5的原發(fā)性腦出血歸因于小血管疾病，如動脈硬化或CAA[3]。有研究發(fā)現，CAA相關腦出血病人的年齡明顯大于高血壓相關腦出血病人[4]。一項源于我國71家醫(yī)院的研究數據顯示，974例經手術治療的自發(fā)性腦出血病人，其中367例(37.7%)患有不同程度的CAA[5]。有研究系統分析了CAA與腦出血的關系，發(fā)現CAA與腦葉出血有顯著相關性，但與其他部位的腦出血無關[6]。在影像表現上，伴CAA的腦葉出血病人相對無CAA者多見“指狀突起”(血腫引起的延伸，也稱作“分葉狀/多結節(jié)狀外觀”)[7-8]。在臨床表現上，CAA相關腦出血與其他原因引起的腦出血類似，如頭痛、癲癇、意識障礙、運動感覺障礙等急性發(fā)作的神經癥狀。

1.2 認知障礙 CAA對于認知障礙的作用獨立于腦出血。有研究顯示，166例腦出血病人中，腦出血前認知障礙的患病率為24.7%，與“很可能的CAA”診斷(依據改良波士頓診斷標準)相關[9]。有研究指出，經病理診斷的CAA病人中，60%存在認知障礙[10]。兩個大型單中心隊列研究顯示，即使在沒有新的腦出血的情況下，CAA伴腦出血幸存者患癡呆癥的風險較非CAA伴腦出血者高[11]。CAA認知障礙的臨床表現不同于阿爾茨海默病，與血管性癡呆更相似。CAA病人的大腦神經網絡連通性易受到損傷，表現為某些依賴大腦廣泛區(qū)域之間快速交流的神經功能減退，例如：信息處理速度、執(zhí)行功能和步態(tài)[12-13]。Reijmer等[14]用匹茲堡復合物B標記的正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PiB-positron emission computed tomography，PiB-PET)定量檢測淀粉樣物質，用腦網絡功能圖評價腦網絡連通性，發(fā)現CAA組腦網絡的整體效率降低，枕葉、頂葉和顳葉后部的神經網絡紊亂最明顯，具體表現在信息處理速度降低、執(zhí)行功能和步態(tài)障礙，而不是記憶減退。大腦連通性降低與淀粉樣物質總數相關。有研究發(fā)現，CAA相關腦出血病人言語智力(閱讀、書寫和日常會話能力)和執(zhí)行功能受損相對非CAA相關腦出血病人明顯[15]。

1.3 短暫局灶性神經功能缺損(transient focal neurological episodes，TFNE) 與CAA相關的短暫局灶性神經功能缺損發(fā)病率尚不明確，有研究認為，短暫局灶性神經功能缺損與皮層表面含鐵血黃素沉積(cortical superficial siderosis，CSS)、急性皮層凸面蛛網膜下腔出血(convexity sub-arachnoid hemorrhage，CSAH)有關。有研究回顧性分析62例年齡為(66.2±14.1)歲的非動脈瘤和非創(chuàng)傷性急性皮層凸面蛛網膜下腔出血病人，31例(50%)為“很可能的CAA病人”，其中26例(83.9%)的首發(fā)癥狀是短暫局灶性神經功能缺損[16]。Calviere等[17]對23例有急性皮層凸面蛛網膜下腔出血表現的“很可能的CAA病人”進行回顧性分析，發(fā)現18例(78.3%)病人有短暫局灶性神經功能缺損表現。李偉等[18]觀察16例以皮層表面含鐵血黃素沉積為特征的CAA病人，發(fā)現短暫局灶性神經功能缺損為最常見的臨床表現。短暫局灶性神經功能缺損可出現的癥狀很多，可以分為“陰性癥狀”和“陽性癥狀”兩類。“陰性癥狀”為“短暫性腦缺血”樣發(fā)作，表現為短暫的、突發(fā)的肢體無力或言語障礙或視力喪失?！瓣栃园Y狀”為視覺刺激現象或肢體抽動。有研究對25例有短暫局灶性神經功能缺損表現的CAA病人進行觀察，發(fā)現陽性和陰性癥狀同樣常見，分別為52%和48%[19]。有研究進行了CAA相關急性皮層凸面蛛網膜下腔出血與可疑短暫性腦缺血發(fā)作的臨床鑒別，發(fā)現前者更易出現擴散癥狀(發(fā)病時，癥狀蔓延到身體其他部位，通常持續(xù)幾分鐘)、感覺障礙(感覺的任何變化，包括陽性或陰性癥狀)和反復刻板性發(fā)作(4周內重復有性質相同的發(fā)作)[20]。

2 影像學表現

2010年改良波士頓診斷標準常用于CAA的診斷，其中描述了CAA的特征性影像學表現，如局限于腦葉、皮質或皮質-皮質下的多發(fā)/單發(fā)性出血(包括小腦)和彌漫性腦表面鐵質沉著[21]。近年來，一些新發(fā)現的CAA影像學特征補充了改良波士頓診斷標準的內容，便于臨床應用。

2.1 腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs) 腦微出血在核磁共振梯度回波T2＊加權像(gradient recalled echo T2＊-weighted imaging，GRE-T2＊WI)上表現為均勻信號丟失，直徑小于10 mm的圓形或卵形病變[22]。核磁共振敏感性加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)聯合PiB-PET發(fā)現腦微出血的嚴重程度與淀粉樣蛋白沉積的量密切相關[23]。腦微出血作為CAA的放射學標志物，主要缺點是檢測技術對腦微出血的數量及位置判斷有影響。目前，SWI和高場強磁共振(MRI)對于CAA伴腦微出血的觀察具有相對優(yōu)勢。在9例CAA病人中，Cheng等[24]用GRE-T2＊WI鑒定出1 146個腦微出血，而用MRI的SWI序列可鑒別出1 432個腦微出血。有研究對5例波士頓標準“很可能的CAA”病人進行7 T和1.5 T MRI檢查，發(fā)現高場強7 T MRI可鑒別出位于腦葉的170個腦微出血中有169個位于皮質區(qū)，而常規(guī)1.5 T MRI僅觀察到腦葉中的76個腦微出血，且65.8%(50/76)腦微出血不能準確定位皮質或皮質旁[25]。有研究對CAA與腦微出血之間的關聯性提出質疑。K?vari等[26]對118例平均死亡年齡81歲的病人大腦進行解剖，發(fā)現腦微出血在頂葉和額葉多見，CAA病變在枕部最常見，而且CAA的存在或嚴重程度與腦內任何區(qū)域的微量出血之間無明顯位置相關性。Martinezramirez等[27]評估了嚴格的腦葉腦微出血對CAA診斷的準確性，在醫(yī)院和普通人群中，“可能的CAA”(≥2個嚴格的腦葉微出血)的陽性預測值分別為87.5%和25.0%，因此，腦微出血在一般人群中的診斷價值受到質疑。

2.2 皮層表面含鐵血黃素沉積、急性皮層凸面蛛網膜下腔出血 皮層表面含鐵血黃素沉積表現為蛛網膜下腔、軟腦膜和大腦半球淺層中血液分解殘余物的線性沉積。皮層表面含鐵血黃素沉積是CAA常見和特異的影像學表現。Linn等[2]研究結果顯示，病理確診的38例CAA病人中有23例(60%)觀察到皮層表面含鐵血黃素沉積，而非CAA相關腦出血病人中沒有發(fā)現皮層表面含鐵血黃素沉積。皮層表面含鐵血黃素沉積通常是先前的急性皮層凸面蛛網膜下腔出血或腦凸表面慢性出血所致。皮層凸面蛛網膜下腔出血病人皮層表面含鐵血黃素沉積的發(fā)生率高于非皮層凸面蛛網膜下腔出血病人[28]，皮層凸面蛛網膜下腔出血、皮層表面含鐵血黃素沉積均與短暫局灶性神經功能缺損有關[29]。同樣是出血性改變，CAA病人的皮層表面含鐵血黃素沉積、皮層凸面蛛網膜下腔出血可能對腦出血有預測價值。Wilson等[30]對20例可能CAA病人隨訪19個月，結果提示懷疑CAA并伴有急性皮層凸面蛛網膜下腔出血病人有可能成為未來腦出血的高危人群。Beitzke等[31]對38例MRI檢查具有CAA影像學特征的病人進行平均2年的隨訪，發(fā)現15例(39%)發(fā)生了復發(fā)性皮層凸面蛛網膜下腔出血，14例(37%)出現了腦出血，在22個新的腦出血病灶中，17個發(fā)生在先前皮層凸面蛛網膜下腔出血或皮層表面含鐵血黃素沉積的部位。

2.3 白質高信號(white matter hyperintensities，WMH) 白質高信號是一種普遍存在的衰老現象，但對比健康衰老者，診斷為CAA的個體白質高信號體積更大。蘇婭等[32]回顧分析28例很可能的CAA病人的白質損害，相對非CAA組，其腦網絡連接下降，白質高信號體積增加。Chen等[33]對26例(年齡≥55歲)很可能或可能的CAA病人隨訪1～2年，發(fā)現白質高信號每年增長的中位數是0.5 mL，并且白質高信號的進展與年齡或高血壓無關，與認知障礙病程有關，認知障礙組白質高信號每年增長中位數為5.0 mL，認知未受損組為每年0.3 mL。而對255例血壓正常老年人(年齡≥55歲)的研究顯示白質高信號每年增長的中位數僅0.05 mL[34]。目前CAA病人中白質高信號的具體機制尚不明確。

2.4 擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces，EPVS) EPVS又稱Virchow-Robin空間，是圍繞實質小血管的潛在空間，是一個在MRI上可見的非出血性標記物。EPVS與CAA聯系具體表現在腦白質EPVS與皮層表面含鐵血黃素沉積、腦微出血的相關性研究。Charidimou等[35]依據波士頓標準，對很可能或可能的CAA病人進行回顧性多中心隊列研究，發(fā)現61.2%的病例出現了較高程度的半卵圓中心EPVS，經多變量Logistic回歸分析，發(fā)現皮層表面含鐵血黃素沉積的存在是較高程度的半卵圓中心EPVS的獨立預測因子，基底節(jié)EPVS和皮層表面含鐵血黃素沉積之間則沒有關聯。Martinezramirez等[36]對89位基底節(jié)或白質EPVS的對象進行獨立危險因素的調查，發(fā)現增加的腦葉微出血計數是白質EPVS的獨立預測因子；高血壓是基底節(jié)區(qū)EPVS的獨立預測因子。與其他新興標志物一樣，EPVS需要分析出現時間、位置與臨床表現的相關性，以評估其作為CAA相關影像學表現的價值。

3 臨床用藥風險評估

3.1 他汀類藥物 他汀類藥物經常被用于改善血管功能障礙，但在懷疑有CAA診斷的腦出血病人中，不建議使用他汀類藥物。有研究發(fā)現，載脂蛋白ApoEε4/ε4或ApoEε2/ε4基因型者應用他汀類藥物與腦葉出血有關[37]，而載脂蛋白ApoE等位基因是目前確定的散發(fā)型CAA的基因危險因素。Reuter等[38]觀察他汀類藥物治療小鼠CAA，并未觀察到出血并發(fā)癥的風險升高，但是小鼠腦微出血數量減少不明顯，不足以為阿托伐他汀長期治療APP23轉基因CAA小鼠提供有益證據。

3.2 抗栓藥物 CAA病人使用抗栓藥物對腦出血的風險和對其他疾病的收益需要進行綜合評估，謹慎決定是否選用該藥物?？寡ㄖ委煹倪m應證，如心房顫動或血管閉塞性疾病，隨著年齡的增長而增加，就像CAA一樣。目前，美國心臟協會發(fā)表的一項聲明建議，即使存在腦葉微出血，心房顫動病人的常規(guī)指南推薦治療應保持不變，在抗凝時優(yōu)先使用口服非維生素K拮抗劑[39]。在一項Meta分析中，溶栓相關出血病理解剖分析顯示70%的病例存在CAA[40]。有研究觀察重組組織型纖溶酶原激活劑對CAA轉基因(APP23基因型)小鼠模型和野生型小鼠實驗性缺血性腦卒中的影響，發(fā)現兩組小鼠在死亡率和功能缺損方面差異均無統計學意義(P>0.05)，與野生型小鼠相比，APP23基因型在腦梗死區(qū)出現腦出血概率較高[41]。

4 小 結

根據改良波士頓診斷標準，目前CAA的診斷主要以血管淀粉樣沉積、腦葉出血、皮層表面含鐵血黃素沉積為主要依據，隨著對CAA癥狀特點和影像學表現的研究不斷深入，未來早期診斷有望成為現實。藥物干預CAA的收益與風險評估，需要建立在正確、高效的臨床診斷上。希望未來能更早、更合理地預防和治療這一疾病。