慢性威脅肢體性缺血中醫(yī)藥介入治療研究進展

李志娟，莊百溪，馬魯波

慢性威脅肢體性缺血(chronic limb-threatening ischemia，CLTI)是指有缺血性靜息痛(>2周)，伴或不伴有組織缺失(潰瘍或壞疽)或感染，其踝動脈壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或趾動脈壓<30 mmHg[1]，屬于中醫(yī)學(xué)“脫疽”營養(yǎng)障礙期或壞死期。CLTI危害性大，1年死亡率約為25%，截肢率約為30%，5年死亡率超過50%[1]。發(fā)病機制尚不完全清楚，主要與血流動力學(xué)改變、炎癥和氧化應(yīng)激等有關(guān)[2]，并受糖尿病、吸煙、年齡、高脂血癥等影響[3]。中醫(yī)藥治療脫疽歷史悠久、內(nèi)容豐富，能多靶點、多層次改善病人癥狀，促進病人術(shù)后恢復(fù)，提高生活質(zhì)量。CLTI的中醫(yī)藥介入治療是目前研究的熱點，現(xiàn)綜述如下。

1 一般治療

CLTI主要的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，一般的預(yù)防策略對改善肢體事件、延緩病情進展具有重要意義。戒煙與定期鍛煉是提高跛行距離最顯著的方法[1]。糖尿病病人嚴格控制糖化血紅蛋白<7%，首選二甲雙胍治療[4]。高血壓病人建議目標血壓<140/90 mmHg，首選鈣拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療[1]。他汀類藥物可以改善CLTI病人的心血管預(yù)后，限制肢體不良事件的發(fā)生，推薦所有病人使用他汀類藥物[1]，建議低密度脂蛋白<1.8 mmol/L或較基線水平下降≥50%[5]。支架植入術(shù)后建議雙抗治療(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)至少1個月，只有符合抗凝指證時才給予長期抗凝治療[1]。此外，西洛他唑、前列環(huán)素類、鹽酸沙格雷酯等具有抗血小板和舒張血管特性的藥物，對改善血管內(nèi)皮功能和肢體缺血癥狀也具有一定意義，嚴重疼痛病人需給予適當止痛治療，潰瘍或壞疽合并感染者應(yīng)有針對性抗感染治療[6]。

2 介入治療

CLTI病人必須進行血運重建治療。介入治療借助外來器械，可快速恢復(fù)血流，改善肢體缺血癥狀，與開放手術(shù)相比療效相當[7]，并具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、可反復(fù)操作等優(yōu)勢，是目前大多數(shù)醫(yī)療中心治療的首選。

2.1 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)和(或)支架植入 PTA是發(fā)展最快、應(yīng)用最廣泛的介入技術(shù)之一，目前治療水平已經(jīng)達到足趾小血管。CLTI病變彌漫且鈣化嚴重，多累及膝下小血管，單純PTA血管開通成功率為73%～89%[8-9]。支架植入通過擠壓斑塊和有效的管壁支撐力，技術(shù)開通率可提高到95%以上[10-11]，但膝下病變1年初始通暢率僅有50%[12]。

2.2 藥涂球囊(drug-coated balloon，DCB)和藥物洗脫支架(drug-eluting balloon stents，DES) 載藥器械依賴于抗增殖藥物涂層的長時間作用來抑制血管內(nèi)膜增生，IN.PACT DEEP試驗[13-14]中DCB組和PTA組12個月、60個月免于臨床驅(qū)動的靶血管重建率分別為90.8%、70.9%和86.9%、76.0%，大截肢率分別為8.8%、15.4%和3.6%、10.6%，5年全因死亡率分別為39.4%和44.9%。PADI試驗[15-16]證明與PTA和(或)金屬裸支架相比，DES治療CLTI膝下病變6個月的通暢率更高，6個月、12個月截肢率更低，1年、3年和4年的維持通暢率(狹窄≤50%)更高，5年大截肢率較低(P=0.091)，無截肢和無事件生存率較高(P=0.043，P=0.041)。

2.3 斑塊定向切除(directional atherectomy，DA) 減容技術(shù)通過去除斑塊負荷，暴露新鮮內(nèi)膜，更有利于藥物吸收滲透，DEFINITIVE AR study試驗[17]發(fā)現(xiàn)DA聯(lián)合DCB膝下病變技術(shù)開通率明顯高于單純DCB組(89.6%與64.2%，P=0.004)，12個月血管造影一期通暢率分別為82.4%和71.8%(P=0.41)，這可能與樣本量太少有關(guān)。但DA后殘余管腔狹窄≤30%的病人在12個月通暢率方面有潛在優(yōu)勢，DA后殘余狹窄≤30%的病變，12個月血管造影通暢率為88.2%，超聲通暢率為84.2%。

2.4 生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS) BVS在植入初期避免血管急性回縮，隨著血管功能的自我修復(fù)，支架在體內(nèi)逐漸被降解吸收，不留異物[18]。DISAPEAR注冊試驗[19]中BVS血管開通率達100%，6個月、12個月一期通暢率分別為95%和86%，免于臨床驅(qū)動的靶血管重建率分別為98%和93%，免于大截肢率為98%，免截肢生存率分別為93%和85%，12個月傷口愈合率為79%。BVS雖臨床有效，但似乎需要更多的技術(shù)和研究數(shù)據(jù)支持。

3 中醫(yī)治療

中醫(yī)學(xué)認為脫疽多因外感寒邪、房事不節(jié)、過食膏粱厚味、情志不遂或外傷，致濕熱瘀毒阻滯經(jīng)脈，肢節(jié)失養(yǎng)而壞疽脫落。

3.1 內(nèi)治法

3.1.1 單味藥 現(xiàn)代研究表明中藥含有多種有效化學(xué)成分，具有廣泛的藥理活性。川芎生物堿川芎嗪能抑制血小板聚集，抗血栓形成，降低血液黏度，改善血液流變性[20]。丹參中的酚酸、丹參酮類成分可抑制氧化應(yīng)激、炎癥，改善內(nèi)皮功能，抗動脈粥樣硬化，抑制血小板活化，改善微循環(huán)[21]。水蛭的活性成分水蛭素有抗凝、抗血栓、抗炎、降脂、保護血管內(nèi)皮功能和抑制血管平滑肌增生、抗動脈粥樣硬化、舒張血管等作用，能有效改善下肢血供，促進創(chuàng)面愈合[22]。黃芪中的黃芪多糖等能提高抗氧化、抗炎癥損傷和細胞凋亡能力，降低紅細胞比容和血液黏度，促進血管新生、組織重塑，擴充血容量，增強免疫功能[23]。

3.1.2 中藥復(fù)方 侯玉芬認為濕熱瘀阻是CLTI的主要病機特點，治未病是保肢的前提，并將之分為4型：血瘀型以活血破瘀、通絡(luò)止痛為主，方選丹參通脈湯或脈榮湯；濕熱下注型以清熱利濕、涼血化瘀為主，方選八妙通脈湯或四妙勇安湯加減；熱毒熾盛型以清熱解毒、養(yǎng)陰活血為主，方選四妙勇安湯加蒲公英、板藍根、知母等；氣血虧虛型以健脾益腎、活血通絡(luò)為主，方選補陽還五湯加味[24]。劉文導(dǎo)等[25]納入43例CLTI病人并隨機分為兩組，觀察組用黃芪30 g、赤芍20 g、丹參15 g、當歸15 g、水蛭9 g、地龍10 g、三七粉3 g(沖服)、炙甘草6 g內(nèi)服，在跛行距離、靜息痛、踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)改善、管腔通暢等方面明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。況迎接等[26]納入45例病人以相同益氣活血中藥內(nèi)服聯(lián)合介入治療，6個月總有效率為95.6%，高于對照組的71.1%，間歇性跛行、靜息痛緩解有效，截肢(趾)發(fā)生率更低。

3.2 外治法

3.2.1 中藥外敷 將特定中藥制成糊狀貼敷于創(chuàng)面，有清熱解毒、祛腐生新、消腫止痛等功用。何澤等[27]以扶正解毒、通絡(luò)生肌膏外用(生黃芪50 g，大黃20 g，黃連20 g，黃芩20 g，黃柏20 g，當歸20 g，白芷20 g，沒藥10 g，冰片10 g)配合蠶食清創(chuàng)和西醫(yī)治療糖尿病足潰瘍病人總有效率為83.3%，結(jié)合內(nèi)服湯藥療效更佳，臨床總有效率達90.0%。楊洪杰等[28]在徹底清創(chuàng)基礎(chǔ)上以清熱解毒中藥濕敷(黃連300 g，黃芩200 g，黃柏200 g，紅花100 g，梔子200 g，大黃300 g，冰片30 g，地榆200 g)感染創(chuàng)面愈合時間明顯短于西藥組，可能機制與抑制Toll樣受體4表達、降低腫瘤壞死因子-α、白介素-1β及白介素-6水平，以及減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。劉艷玲等[29]納入19例尿毒癥合并缺血性足壞疽病人，創(chuàng)面外敷濕潤燒傷膏治療，所有病人創(chuàng)面均完全愈合，愈合時間為(29.25±7.32)d，機制可能為增加血管內(nèi)皮生長因子從而促進創(chuàng)面愈合。

3.2.2 針灸 針灸操作簡單，安全有效，具有通經(jīng)活絡(luò)、扶正祛邪等作用，配合艾灸的溫?zé)岽碳た稍鰪姕亟?jīng)散寒、活血化瘀的功效。李曉偉等[30]取穴足三里、陰陵泉、解溪、三陰交、申脈、太溪、昆侖、太沖、俠溪、八風(fēng)，發(fā)現(xiàn)針灸療法可通過調(diào)控血清胰島素樣生長因子-1、血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子水平，促進創(chuàng)面愈合。王曾敏等[31]用針灸治療糖尿病足病人，總有效率為90%。楊靜逸[32]取關(guān)元、陽陵泉、陰陵泉、懸鐘、太溪或氣海、足三里、豐隆、三陰交為主穴，壞疽周圍正常皮膚1～2個穴位為配穴，溫針灸治療總有效率為88.9%，機制為通過調(diào)控胰島素樣生長因子-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，從而保護神經(jīng)、促進創(chuàng)面愈合。

4 結(jié) 語

在歐洲或北美每年每100萬人中有500～1 000例新CLTI病人[3]，每年花費超過40億美元[33]，我國是吸煙和糖尿病人群大國，發(fā)病率更高，但防治意識較低，許多病人初次就診時已經(jīng)發(fā)展成為嚴重CLTI，預(yù)后不良。本病保守治療效果差，血運重建是保肢的唯一方法，首選介入治療。CLTI病理機制復(fù)雜，術(shù)后再狹窄、創(chuàng)面愈合緩慢、截肢率高是臨床不可規(guī)避的難題。中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善血液高凝狀態(tài)，抑制炎癥反應(yīng)，修復(fù)損傷動脈內(nèi)膜狀態(tài)，抑制內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞增殖和遷移，增加側(cè)支循環(huán)，改善微循環(huán)，對治療CLTI具有重要的作用。中醫(yī)藥介入治療是防治CLTI的重要方向。