阿爾茨海默病的診療規(guī)范（2020年版）

國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳

1 概述

阿爾茨海默病是一種起病隱襲、呈進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床特征主要為認(rèn)知障礙、精神行為異常和社會(huì)生活功能減退。一般在65 歲以前發(fā)病為早發(fā)型，65 歲以后發(fā)病為晚發(fā)型，有家族發(fā)病傾向被稱為家族性阿爾茨海默病，無家族發(fā)病傾向被稱為散發(fā)性阿爾茨海默病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，目前全球約有5000 萬人患有癡呆癥，其中阿爾茨海默病是最常見的類型。阿爾茨海默病可能的危險(xiǎn)因素包括：增齡、女性、低教育水平、吸煙、中年高血壓與肥胖、聽力損害、腦外傷、缺乏鍛煉、社交孤獨(dú)、糖尿病及抑郁障礙等。

2 病理、病因及發(fā)病機(jī)制

阿爾茨海默病患者大腦的病理改變呈彌漫性腦萎縮，鏡下病理改變以老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元減少為主要特征。老年斑中心是β淀粉樣蛋白，神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要組分是高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白，即tau 蛋白。在阿爾茨海默病的發(fā)病中，遺傳是主要的因素之一。目前確定與阿爾茨海默病相關(guān)的基因有4 種，分別為淀粉樣前體蛋白基因、早老素1 基因、早老素2 基因和載脂蛋白E 基因。其中，前3 種基因的突變或多態(tài)性與早發(fā)型家族性阿爾茨海默病的關(guān)系密切，載脂蛋白E 與散發(fā)性阿爾茨海默病的關(guān)系密切。目前比較公認(rèn)的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制認(rèn)為β淀粉樣蛋白的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動(dòng)因素，其可誘導(dǎo)tau 蛋白過度磷酸化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過程。同時(shí)，阿爾茨海默病患者大腦中存在廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)異常，包括乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類及神經(jīng)肽等。

3 臨床特征與評(píng)估

3.1 臨床特征 一般將阿爾茨海默病患者的癥狀分為“ABC”三大類。A（activity）是指生活功能改變：發(fā)病早期主要表現(xiàn)為近記憶力下降，對(duì)患者的一般生活功能影響不大，但是從事高智力活動(dòng)的患者會(huì)出現(xiàn)工作能力和效率下降。隨著疾病的進(jìn)展，工作能力的損害更加突出，同時(shí)個(gè)人生活能力受損的表現(xiàn)也越發(fā)明顯。在疾病晚期，患者在包括個(gè)人衛(wèi)生、吃飯、穿衣和洗漱等各個(gè)方面都需要完全由他人照顧。B（behavior）是指精神和行為癥狀：即使在疾病早期，患者也會(huì)出現(xiàn)精神和行為的改變，如患者變得主動(dòng)性缺乏、活動(dòng)減少、孤獨(dú)、自私、對(duì)周圍環(huán)境興趣減少、對(duì)周圍人較為冷淡，甚至對(duì)親人也漠不關(guān)心，情緒不穩(wěn)、易激惹。認(rèn)知功能的進(jìn)一步損害會(huì)使精神行為癥狀惡化，可出現(xiàn)片斷的幻覺、妄想（多以被偷竊和嫉妒為主）；無目的漫游或外走；睡眠節(jié)律紊亂，部分患者會(huì)出現(xiàn)晝夜顛倒情況；撿拾收藏廢品；可表現(xiàn)為本能活動(dòng)亢進(jìn)，如性脫抑制、過度進(jìn)食；有時(shí)可出現(xiàn)激越甚至攻擊行為。C（cognition）是指認(rèn)知損害：阿爾茨海默病的神經(jīng)認(rèn)知損害以遺忘為先導(dǎo)，隨后會(huì)累及幾乎所有的認(rèn)知領(lǐng)域，包括計(jì)算、定向、視空間、執(zhí)行功能、理解概括等，也會(huì)出現(xiàn)失語(yǔ)、失認(rèn)、失用。

3.2 臨床評(píng)估 如果懷疑患者存在癡呆的可能，建議對(duì)患者進(jìn)行以下評(píng)估：

3.2.1 完整的體格檢查，包括神經(jīng)科檢查。

3.2.2 精神狀況檢查。

3.2.3 認(rèn)知測(cè)評(píng) 認(rèn)知功能篩查（簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表或蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表）、生活能力評(píng)估、癡呆嚴(yán)重程度評(píng)估、認(rèn)知功能的總體評(píng)估，以及專門針對(duì)某個(gè)特定認(rèn)知維度的評(píng)估如記憶力評(píng)估（霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)修訂版）、語(yǔ)言能力評(píng)估（波士頓命名測(cè)驗(yàn)）、注意力/工作記憶評(píng)估（數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)）、視覺空間能力評(píng)估（畫鐘測(cè)驗(yàn)）、執(zhí)行功能評(píng)估（連線測(cè)驗(yàn)）等。

3.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 除常規(guī)生化項(xiàng)目（應(yīng)包括同型半胱氨酸）外，應(yīng)重點(diǎn)排除甲狀腺功能異常、維生素B12及葉酸缺乏、貧血、神經(jīng)梅毒等可能會(huì)影響認(rèn)知功能的軀體疾病。

3.2.5 腦電圖 用于除外克-雅病等。

3.2.6 腦影像 推薦磁共振成像（包括海馬相）除外腦血管病變及明確腦萎縮程度，亦可考慮通過氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層成像反映大腦不同部位的代謝水平。

3.2.7 阿爾茨海默病生物標(biāo)志物檢查 正電子發(fā)射斷層成像掃描顯示β 淀粉樣蛋白或Tau 成像陽(yáng)性。腦脊液中β 淀粉樣蛋白42 蛋白水平下降，總Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白水平升高。遺傳學(xué)檢查也可進(jìn)行基因突變的檢測(cè)。

4 診斷及鑒別診斷要點(diǎn)

阿爾茨海默病的診斷要點(diǎn)為：①起病隱襲，進(jìn)行性加重，出現(xiàn)工作及日常生活功能的損害；②以遺忘為主的認(rèn)知損害，同時(shí)還有非遺忘領(lǐng)域如語(yǔ)言功能、視空間、執(zhí)行功能等的進(jìn)行性損害；③出現(xiàn)人格、精神活動(dòng)和行為的異常改變。同時(shí)，在做出阿爾茨海默病診斷前，須排除其他常見的老年期神經(jīng)與精神障礙，如譫妄、老年期抑郁障礙、老年期精神病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及炎癥、血管性認(rèn)知損害和變性病如路易體癡呆、額顳葉癡呆等。

5 治療原則與常用藥物

5.1 治療原則 阿爾茨海默病的治療原則包括：①盡早診斷，及時(shí)治療，終身管理。②現(xiàn)有的抗阿爾茨海默病藥物雖不能逆轉(zhuǎn)疾病，但可以延緩進(jìn)展，應(yīng)盡可能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。③針對(duì)癡呆伴發(fā)的精神行為癥狀，非藥物干預(yù)為首選，抗癡呆治療是基本，必要時(shí)可使用精神藥物，但應(yīng)定期評(píng)估療效和副作用，避免長(zhǎng)期使用。④對(duì)照料者的健康教育、心理支持及實(shí)際幫助，可改善阿爾茨海默病患者的生活質(zhì)量。

5.2 改善認(rèn)知的藥物

5.2.1 膽堿酯酶抑制劑 ①多奈哌齊：通過競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿酯酶，從而提高神經(jīng)元突觸間隙的乙酰膽堿濃度。可每日單次給藥。常見的副作用包括腹瀉、惡心、睡眠障礙，較嚴(yán)重的副作用為心動(dòng)過緩。多奈哌齊的推薦起始劑量是5 mg/d，對(duì)藥物較敏感者，初始劑量可為2.5 mg/d，1 周后增加至5 mg/d，1 個(gè)月后劑量可增加至10 mg/d。如果能耐受，盡可能用10 mg/d 的劑量，使用期間應(yīng)定期復(fù)查心電圖。②卡巴拉?。簩侔被姿犷悾芡瑫r(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。日劑量大于6 mg 時(shí)，其臨床療效較為肯定，但高劑量治療時(shí)，不良反應(yīng)也相應(yīng)增多。目前卡巴拉汀的透皮貼劑已經(jīng)上市，使該藥物使用更加方便。

5.2.2 谷氨酸受體拮抗劑 美金剛作用于大腦中的谷氨酸-谷胺酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑。用法為初始劑量5 mg，第2 周加量至10 mg、第3 周加量至15 mg、第4 周加量至20 mg，每日1 次，口服。對(duì)腎功能有損害的患者，美金剛劑量應(yīng)酌減。

對(duì)中度或中重度的阿爾茨海默病患者，使用1 種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認(rèn)知、日常生活能力和社會(huì)功能，改善精神行為癥狀。2019 年11 月2 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。

5.3 針對(duì)精神行為癥狀的非藥物干預(yù) 針對(duì)精神行為癥狀的非藥物干預(yù)強(qiáng)調(diào)以人為本。采用非藥物干預(yù)措施可促進(jìn)和改善功能，促進(jìn)社會(huì)活動(dòng)和體力活動(dòng)，增加智能刺激，減少認(rèn)知問題、處理行為問題，解決家庭沖突和改善社會(huì)支持。面向患者的非藥物干預(yù)方法有環(huán)境治療、感官刺激治療、行為干預(yù)、音樂治療、舒緩治療、香氛治療、認(rèn)可療法、認(rèn)知刺激治療等多種形式。面向照料者的支持性干預(yù)同等重要。制定和實(shí)施非藥物干預(yù)技術(shù)時(shí)尤其應(yīng)注意個(gè)體化特點(diǎn)。

5.4 針對(duì)精神行為癥狀的藥物治療

5.4.1 抗精神病藥 主要用于控制嚴(yán)重的幻覺、妄想和興奮沖動(dòng)癥狀?？咕癫∷幨褂脩?yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。

利培酮起始劑量0.25～0.50 mg/d，最大劑量2 mg/d，分1～2 次給藥；奧氮平1.25～2.50 mg/d，最大劑量10 mg/d，分1～2 次給藥；喹硫平12.5 mg/d，最大劑量200 mg/d，分1～3 次給藥。對(duì)于高齡（通常為85 歲以上）老人，可選擇推薦劑量的1/2 作為起始劑量。

5.4.2 抗抑郁藥 主要用于治療抑郁、輕度激越和焦慮。常用的藥物如曲唑酮（25～100 mg）、舍曲林（25～100 mg）、西酞普蘭（10～20 mg，要注意QTc間期）、米氮平（7.5～30 mg）等。

5.4.3 心境穩(wěn)定劑 可緩解沖動(dòng)和激越行為等癥狀。常用藥物如丙戊酸鈉（250～1000 mg）。

6 疾病管理

隨著阿爾茨海默病早期診斷和治療以及總體醫(yī)療保健水平的提高，患者的生存時(shí)間在逐漸延長(zhǎng)。阿爾茨海默病的長(zhǎng)程管理，既需要?？漆t(yī)生（精神科/神經(jīng)科）的指導(dǎo)，也需要老年科醫(yī)生的支持，更需要社區(qū)衛(wèi)生人員、長(zhǎng)期照護(hù)機(jī)構(gòu)醫(yī)護(hù)人員的密切配合。阿爾茨海默病患者在不同病期需要解決不同的問題，如語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)康復(fù)、針對(duì)吞咽困難的物理治療、營(yíng)養(yǎng)支持、排便訓(xùn)練等，不僅不同專業(yè)人員之間需要很好地溝通協(xié)調(diào)，不同機(jī)構(gòu)間也應(yīng)該做到醫(yī)療信息共享，以便為阿爾茨海默病患者提供連續(xù)服務(wù)。

《精神障礙診療規(guī)范（2020 年版）》編寫專家組名單

組長(zhǎng)：陸 林 于 欣

副組長(zhǎng)：李凌江 王高華 王 剛 李 濤 孫洪強(qiáng) 趙 敏

成員：（按姓氏拼音排序）

曹慶久 陳 玨 杜亞松 方貽儒 郭萬軍

郝 偉 胡 建 賈福軍 李 冰 李雪霓

陸 崢 劉 靖 劉鐵榜 馬現(xiàn)倉(cāng) 潘成英

施慎遜 時(shí) 杰 司天梅 孫 偉 孫新宇

唐向東 王希林 王向群 王小平 王學(xué)義

王育梅 王 振 魏 鏡 許秀峰 閆 俊

楊甫德 于恩彥 張克讓 張 寧 趙靖平

趙旭東 鄭 毅

學(xué)術(shù)秘書：孫艷坤 孫 偉 范滕滕 謝 飛

鐘 娜 李 偉