難治性心絞痛的非藥物治療進(jìn)展

何青 方創(chuàng)森

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，冠心病優(yōu)化藥物治療及再血管化治療得到很大程度的普及，但仍有部分患者存在心絞痛。臨床上將經(jīng)充分治療仍有慢性心絞痛型胸痛(持續(xù)3個(gè)月以上)，并伴有可逆性缺血的稱為難治性心絞痛(refractory angina，RA)。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)RA治療的聯(lián)合研究小組報(bào)道，穩(wěn)定型冠心病患者中RA患病率為5%～10%，美國每年預(yù)計(jì)有50 000～100 000的新發(fā)病例，歐洲約30 000～50 000例[1]，中國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)尚缺乏。RA患者的死亡率在不同研究其差異很大，為1%～22%。Henry等報(bào)道1 200例RA患者的隨訪研究，結(jié)果顯示RA的隨訪1年死亡率為3.9%，隨訪9年可達(dá)28.4%。

心絞痛的病理生理機(jī)制主要和心肌供、需氧不平衡相關(guān)。缺血可致多種介質(zhì)，如P物質(zhì)、腺苷、組胺、緩激肽和乳酸等增加，這些物質(zhì)刺激心肌的痛覺纖維，產(chǎn)生沖動(dòng)傳道至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為局部缺血性疼痛[2-3]。痛覺末梢位于有髓神經(jīng)纖維和無髓神經(jīng)纖維中，構(gòu)成心臟內(nèi)臟感覺神經(jīng)，并通過背根神經(jīng)節(jié)及孤束核到達(dá)丘腦后部。有研究顯示，心絞痛發(fā)作時(shí)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像可見丘腦后部部分皮質(zhì)被激活[4]。值得關(guān)注的是，周圍神經(jīng)病變可削弱疼痛信號(hào)。例如糖尿病患者，被認(rèn)為是隱匿型心肌缺血。

RA的非藥物治療一直是人們的關(guān)注點(diǎn)，對(duì)此的探索也未停止過。

1 脊髓刺激術(shù)(spinal-cord stimulation，SCS)

SCS是一種物理療法，采用微電極向特定脊髓節(jié)段背側(cè)釋放持續(xù)、高頻、低能量交流電刺激神經(jīng)，其理論基于Melzack和Wall提出的“閘門控制學(xué)說”：刺激粗髓神經(jīng)纖維可以抑制脊髓背角感覺神經(jīng)元對(duì)無髓神經(jīng)纖維的反應(yīng)。1987年Murphy等首次報(bào)道了SCS可用于治療RA。目前研究認(rèn)為SCS治療RA的機(jī)制可能是通過抑制痛覺通路直接緩解心絞痛癥狀，SCS也可抑制交感緊張狀態(tài)，通過血流重新分配改善心肌血供，從而治療RA。SCS手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥包括電極移位、感染和神經(jīng)損傷等。2017年發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析中，共納入12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中的476例RA患者，經(jīng)SCS治療的患者心絞痛頻率明顯下降(MD=-0.93，95%CI：-15.70～-2.36)，硝酸甘油用量顯著降低(MD=-0.64，95%CI：-0.84～-0.45)。與對(duì)照組相比，SCS組在增加運(yùn)動(dòng)時(shí)間(MD=0.49，95%CI：0.13～0.85)及改善疼痛評(píng)分(MD=-0.50，95%CI：-0.81～-0.20)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。

2 冠狀靜脈竇縮窄裝置(coronary sinus reducer，CSR)

CSR通過微創(chuàng)方法置入漏斗型支架于冠狀靜脈竇，造成冠狀靜脈竇局限性狹窄，提高冠脈循環(huán)的靜脈壓力，進(jìn)而減輕RA發(fā)作。這種漏斗型網(wǎng)狀金屬支架，由特殊的靜脈輸送系統(tǒng)送到位，經(jīng)球囊擴(kuò)張將支架固定于靜脈竇，支架兩端內(nèi)徑較靜脈竇內(nèi)徑大10%～20%，而中段直徑小約為3 mm。CSR置入后4～6周，新生內(nèi)皮通過空隙覆蓋金屬網(wǎng)，在縮窄裝置中間形成壓力梯度。一般來說，心室壁外2/3心肌血流灌注來源于心外膜冠狀動(dòng)脈，而內(nèi)1/3可直接由心室腔內(nèi)血液供給。CSR的作用機(jī)制是通過增加靜脈竇壓力，擴(kuò)張心肌毛細(xì)血管及小動(dòng)脈，使心室壁的血流灌注重新分布，直接由心腔內(nèi)供應(yīng)心室壁血液的比例增加，從而緩解冠脈供血不足造成的心絞痛癥狀。Banai等早在2007年報(bào)道了15例患者置入CSR的非隨機(jī)、開放、前瞻性研究，其中14例患者手術(shù)成功，6個(gè)月的隨訪顯示12例(86%)心絞痛CCS分級(jí)至少改善1級(jí)，治療前后平均CCS分級(jí)明顯改善(3.07比1.64，P<0.000 1)。2018年Giannini等[6]報(bào)道一項(xiàng)CSR治療RA患者的前瞻性、非盲研究，共納入141例患者，其中139例(98.6%)成功植入CSR。中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月，心絞痛明顯改善，平均CCS分級(jí)顯著改善(3.05±0.53比1.63±0.98，P<0.001)，抗缺血藥物的使用量也顯著減少。但有報(bào)道CSR治療中有15%～30%為無反應(yīng)者。另有個(gè)案報(bào)道，CSR植入時(shí)出現(xiàn)冠狀靜脈竇穿孔及支架移位等并發(fā)癥，臨床實(shí)踐中需予以注意[7]。

3 心臟體外震波治療(cardiac shock wave therapy，CSWT)

CSWT為一項(xiàng)無創(chuàng)、安全的治療方法，它通過超聲定位、心電門控觸發(fā)，對(duì)所確定的心肌缺血靶區(qū)域釋放脈沖式聲能量(震波)。CWST的作用機(jī)制是通過低能量脈沖誘導(dǎo)空穴效應(yīng)[8]，對(duì)心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞施加機(jī)械剪切力，使一氧化氮合成、血管內(nèi)皮生長因子及其受體fms樣酪氨酸1表達(dá)增加，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化，使缺血區(qū)域的新生毛細(xì)血管生成增加，改善微循環(huán)。此外，CSWT還可抑制缺氧狀態(tài)的心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬，起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。2017年Burneikaite 等匯總并分析全球39項(xiàng)共1 189例經(jīng)CSWT的冠心病患者資料，結(jié)果提示CSWT可改善心肌灌注，緩解臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，認(rèn)為對(duì)于終末期冠心病，是一項(xiàng)有前途的非創(chuàng)傷性治療選擇，但尚需更大規(guī)模的多中心研究數(shù)據(jù)證實(shí)。2019年Conrado等報(bào)道15例RA患者的研究，CSWT治療后半年的隨訪顯示，與基線相比患者心肌血流儲(chǔ)備顯著升高(1.74±0.29比1.33±0.22，P<0.001)，缺血負(fù)荷總分顯著降低(1.68±1.19比2.10±0.87，P=0.24)。Kikuchi等的多中心研究共納入50例RA患者，隨訪3月，結(jié)果顯示治療前后的硝酸甘油使用量，CCS評(píng)分，6分鐘步行試驗(yàn)等指標(biāo)均有顯著改善。北京醫(yī)院的一項(xiàng)前瞻性研究，納入經(jīng)嚴(yán)格藥物治療3個(gè)月后仍有心絞痛的15例患者，CSWT治療3個(gè)月后隨訪，患者CCS分級(jí)、NYHA分級(jí)、6 min步行試驗(yàn)及硝酸甘油用量等均有明顯改善；心肌核素提示患者負(fù)荷狀態(tài)下心肌灌注及缺血面積較治療前均有明顯好轉(zhuǎn)。同時(shí)，該研究還進(jìn)行了CSWT安全性方面的評(píng)估：治療前后心肌酶、肌酐、腦利鈉肽、高敏C反應(yīng)蛋白等均無顯著變化，治療時(shí)及治療后的心率、血壓、血氧飽和度等也均未見明顯改變。現(xiàn)有的研究資料初步證實(shí)了CSWT在RA患者中的有效性和安全性，但在臨床應(yīng)用和普及上仍需更多的臨床數(shù)據(jù)[9]。

4 增強(qiáng)型體外反搏(enhanced external counter pulsation，EECP)

EECP為一種無創(chuàng)性輔助循環(huán)裝置。該裝置將氣囊包裹肢體，經(jīng)心電圖R波的同步觸發(fā)，于心臟舒張期自肢體遠(yuǎn)端至近端對(duì)氣囊進(jìn)行序貫充氣加壓，提高心、腦、腎等重要臟器血流灌注。由于提高了舒張期冠狀動(dòng)脈灌注壓，改善冠狀動(dòng)脈供血，同時(shí)因下肢靜脈系統(tǒng)受壓增加回心血量，提高心排量；在心臟收縮期氣囊同部放氣，降低了心臟收縮時(shí)外周阻力，減輕心肌耗氧。EECP的主要獲益來自下肢氣囊的機(jī)械支持，也有研究發(fā)現(xiàn)EECP可使血中生長因子及CD34+細(xì)胞的水平升高，刺激側(cè)支循環(huán)生成，從而改善缺血。還有研究認(rèn)為EECP可增加患者體內(nèi)一氧化氮濃度及降低內(nèi)皮素水平，血管收縮受抑制，改善了血壓并減少心絞痛發(fā)生。Arora等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、前瞻性、雙盲對(duì)照研究，納入了7所醫(yī)院共139例心絞痛門診患者，結(jié)果顯示與對(duì)照組(67例)相比，治療組患者(72例)運(yùn)動(dòng)心電圖ST段從基線到壓低≥1 mm時(shí)間顯著增加(P=0.01)，且臨床的心絞痛發(fā)作頻率減少(P<0.05)，但是運(yùn)動(dòng)時(shí)間、硝酸甘油用量在兩組中未見顯著差異。EECP在AHA為Ⅱb類推薦，ESC為Ⅱa類推薦。

5 干細(xì)胞治療

近年干細(xì)胞的研究為熱點(diǎn)話題，干細(xì)胞的來源、種類、治療途徑等都在探索中。有研究報(bào)道CD34+和CD133+細(xì)胞療法可以改善左心室射血分?jǐn)?shù)，使心絞痛發(fā)作減少和死亡率降低[11-12]。還有研究顯示干細(xì)胞的治療作用可持續(xù)2年。早期Beeres等報(bào)道了25例RA患者的研究，年齡(64±10)歲，CCS分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，采取自體骨髓來源的單個(gè)核細(xì)胞注射，觀察心絞痛癥狀及左室功能是否有改善。結(jié)果顯示3個(gè)月隨訪時(shí)平均CCS分級(jí)顯著改善(2.3±0.6比3.4±0.6，P<0.01)，6個(gè)月隨訪時(shí)仍有受益。心肌核素顯示左室射血分?jǐn)?shù)也有獲益(47.6%±13.5%比54.1%±16.9%，P<0.01)，提示自體骨髓來源的單個(gè)核細(xì)胞可以改善RA患者的癥狀并提高左室射血分?jǐn)?shù)。Lorsodo等報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究，顯示心肌內(nèi)注射自體CD34+細(xì)胞對(duì)RA患者的心絞痛發(fā)生頻率明顯改善。研究還比較了不同劑量的作用，結(jié)果顯示相較于對(duì)照組，低劑量治療組心絞痛改善明顯，而高劑量組與對(duì)照組未見顯著差異。Povisc等[13]的研究提示自體干細(xì)胞治療能提高患者無痛運(yùn)動(dòng)時(shí)間。2016年Khan等的薈萃分析共納入了6項(xiàng)研究，總計(jì)365例患者，分析顯示與傳統(tǒng)藥物治療相比，細(xì)胞治療組在CCS分級(jí)、活動(dòng)耐量等指標(biāo)均有顯著改善，而且主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也存在獲益。目前，越來越多的研究提示干細(xì)胞治療在RA有較好的治療前景，期待更多高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)。

6 激光心肌血運(yùn)重建術(shù)

該治療方法嘗試應(yīng)用激光技術(shù)從心外膜或從心內(nèi)膜建立20～40個(gè)直徑為1 mm的透壁通道，恢復(fù)缺血心肌的血流灌注、促進(jìn)血管生成，改善冠心病的預(yù)后。2010年Schofield等的研究分析了10個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，涉及1 359例患者，結(jié)果顯示12個(gè)月隨訪時(shí)，與對(duì)照組相比，治療組在CCS分級(jí)、活動(dòng)耐量及心肌灌注方面均無明顯差異，同時(shí)在死亡率、心力衰竭進(jìn)展及血栓栓塞事件發(fā)生上有所增加，對(duì)激光再血管化治療的安全性和有效性有所質(zhì)疑。2015年一項(xiàng)薈萃分析納入了7項(xiàng)研究[14]，總計(jì)1 137例患者，其中559例隨機(jī)入治療組。分析結(jié)果顯示治療組CCS分級(jí)降低了2級(jí)的患者比例較對(duì)照組顯著增加(43.8%比14.8%，OR=4.63，95%CI：3.43～6.25)，但治療組的30 d死亡率較對(duì)照組顯著升高(6.8%比0.8%，OR=3.76，95%CI：1.63～8.66)，研究提示激光在血管治療存在潛在治療效果可能的同時(shí)，該治療的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。

7 小結(jié)

總之，RA給患者帶來沉重的軀體和精神負(fù)擔(dān)，且其發(fā)病率可能會(huì)進(jìn)一步上升。人們?cè)趪L試不同藥物治療的同時(shí)，非藥物的治療也在不斷探索。本文回顧了RA的部分非藥物治療方法，如SCS、CSP、CSWT、EECP和干細(xì)胞治療等，這些治療方法為RA患者的治療帶來希望，但仍需更多的研究和探索[15]。

利益沖突：無