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    miRNAs對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化調(diào)控作用分子機(jī)制的研究進(jìn)展

    2021-01-02 18:11:06龔熒熒儲(chǔ)利勝
    浙江醫(yī)學(xué) 2021年11期
    關(guān)鍵詞:星形膠質(zhì)干細(xì)胞

    龔熒熒 儲(chǔ)利勝

    神經(jīng)干細(xì)胞是具有分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞潛能的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)位于海馬齒狀回顆粒下區(qū)和側(cè)腦室室管膜下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞極其活躍,而腦組織其他區(qū)域的神經(jīng)干細(xì)胞則大多處于休眠狀態(tài),需要一定刺激才可被激活,激活后也可分化為神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[1]。目前,神經(jīng)干細(xì)胞的普遍定義是:一類(lèi)具有強(qiáng)大自我更新能力且具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞潛力的,并能提供大量腦組織細(xì)胞的細(xì)胞群。神經(jīng)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的可塑性且在體外可持續(xù)擴(kuò)增,為治療眾多不可治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來(lái)了希望,如缺血性腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默癥等[2]。然而,其分化過(guò)程十分復(fù)雜,受多種因子和信號(hào)通路的精確調(diào)控。但分化調(diào)控機(jī)制至今仍不明確,尤其是其定向分化的誘導(dǎo)方面。miRNAs是一類(lèi)真核生物內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA,通過(guò)與mRNA的3'非編碼區(qū)結(jié)合,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)相關(guān)目的基因的表達(dá),已成為細(xì)胞分化、增殖和存活的重要調(diào)節(jié)劑[3-4]。本文就miRNAs調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的分子機(jī)制作一綜述,以期為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的策略。

    1 miRNAs的概述

    miRNAs是一類(lèi)內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA,長(zhǎng)約19~23個(gè)核苷酸,由70個(gè)核苷酸的前體衍生而來(lái),在真核生物中廣泛存在,不含開(kāi)放閱讀框,不能編碼蛋白質(zhì),但其可以與靶基因的3'非編碼區(qū)結(jié)合來(lái)發(fā)揮對(duì)生物體生命活動(dòng)的調(diào)控作用。每個(gè)miRNA通??梢哉{(diào)控?cái)?shù)百個(gè)靶基因,據(jù)估計(jì)30%以上的人類(lèi)基因組受到miRNAs的調(diào)控[5-6]。目前研究顯示,miRNAs參與細(xì)胞的所有過(guò)程,包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝以及生理和病理?xiàng)l件下的免疫反應(yīng)[3-4,7]。由于miRNAs與多種疾病密切相關(guān),以及其在疾病狀態(tài)與正常組織間的表達(dá)譜不同,在過(guò)去十多年,miRNAs被作為診斷和評(píng)估人類(lèi)疾病的重要分子工具與治療干預(yù)的基礎(chǔ)[8-9]。

    Giraldez等[10]通過(guò)阻斷斑馬魚(yú)Dicer基因來(lái)抑制miRNAs生物合成首次證實(shí)了miRNAs在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中的重要性。事實(shí)上,研究也發(fā)現(xiàn)Dicer基因缺失的神經(jīng)干細(xì)胞將不具備分化潛力[11]。目前已經(jīng)檢測(cè)到存在于發(fā)育期和成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的數(shù)百種miRNAs,其中一些已被證明在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起關(guān)鍵作用。隨著對(duì)miRNAs研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)miRNAs對(duì)于神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活也是必不可少的[12]。

    2 miRNAs對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化的調(diào)控作用

    受到特異性刺激后,神經(jīng)干細(xì)胞可以自我更新或向神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。然而,神經(jīng)干細(xì)胞的分化是一個(gè)精細(xì)控制的過(guò)程,受到許多影響因子與基因的調(diào)控。目前研究較多的主要影響因子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、IL、促紅細(xì)胞生成素[13]等,基因包括Notch基因、Hes基因、Wnt基因[2]。而miRNAs可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和(或)基因的表達(dá)來(lái)調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的分化,不同的miRNAs對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的定向分化具有不同的調(diào)控作用。

    2.1 miRNAs對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化的調(diào)控作用 miR-124作為最初被報(bào)道的腦特異性miRNAs之一,在大腦組織中高度表達(dá)[14],近年來(lái)也被認(rèn)為是神經(jīng)元特異性miRNAs。目前研究表明miR-124對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的分化存在多靶基因與通路調(diào)控:(1)通過(guò)抑制限制性?xún)?nèi)切酶1沉默轉(zhuǎn)錄因子(restriction endonuclease 1-silencing transcription factor,REST)可促進(jìn)神經(jīng)元的表達(dá)。羧基端小結(jié)構(gòu)域磷酸酶1(small carboxy-terminal domain phosphatase 1,SCP1)是另一個(gè)重要的非神經(jīng)因子,通過(guò)下調(diào)SCP1可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化。SCP1與REST調(diào)節(jié)途徑相互聯(lián)結(jié)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元[15];(2)通過(guò)下調(diào)性別決定區(qū)域Y-盒9(sex determining region Y-box 9,Sox9)的表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化[16];(3)通過(guò)抑制配對(duì)盒(paired box 3,PAX3)和增強(qiáng)蛋白激酶B-糖原合成激酶3(protein kinase B-glycogen synthase kinase 3,Akt-GSK3)通路促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元[17];(4)通過(guò)抑制非洲爪蟾同系物 1(dapper,antagonist of beta-catenin,homolog 1 Xenopus laevis,DACT1)來(lái)激活 Wnt/β-鏈蛋白(β-catenin)途徑從而誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化[18]。此外,白威等[19]通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)過(guò)表達(dá)miR-124-3p會(huì)顯著降低Delta 樣配體 1(Delta-like 1,DLL1)的表達(dá),并通過(guò)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)與熒光素酶測(cè)定進(jìn)一步確認(rèn)DLL1是miR-124-3p的直接作用靶點(diǎn),同時(shí)也發(fā)現(xiàn)miR-124-3p可以促進(jìn)創(chuàng)傷性腦損傷后海馬神經(jīng)干細(xì)胞的分化,由此認(rèn)為過(guò)表達(dá)miR-124-3p通過(guò)靶向抑制DLL1阻斷了Notch信號(hào)通路的激活,從而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化。

    miR-9也較早地被證實(shí)具有促進(jìn)向神經(jīng)元分化的作用,其主要通過(guò)與TLX的3'非翻譯區(qū)結(jié)合來(lái)抑制TLX的表達(dá)。TLX在神經(jīng)干細(xì)胞中高度表達(dá),且為miR-9的重要靶基因,與miR-9之間存在負(fù)反饋環(huán)[20]。除靶基因TLX外,miR-9還可能通過(guò)其他多個(gè)靶基因來(lái)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化,包括抑制REST、叉頭框G1(forkhead box G1,F(xiàn)oxG1)[21]等。miR-9 還可通過(guò)與miR-124協(xié)同抑制Ras家族小G蛋白2a(Ras family small G protein 2a,Rap2a)來(lái)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)元分化[22]。

    有關(guān)miR-17-92基因簇與神經(jīng)干細(xì)胞分化的報(bào)道也較多。miR-17-92過(guò)表達(dá)可通過(guò)阻斷白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)介導(dǎo)的 Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase-signal transducers and activators of transcription,JAK-STAT)通路的激活,從而促進(jìn)神經(jīng)元的體外分化[23];切除miR-17-92基因簇將會(huì)上調(diào)謎題同源物1(enigma homolog 1,ENH1),從而顯著減少海馬齒狀回中神經(jīng)干細(xì)胞增殖的數(shù)目以及神經(jīng)元的分化[24]。

    除此之外,近年來(lái)越來(lái)越多的miRNAs被證實(shí)可調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化。例如:miR-615通過(guò)下調(diào)LRR和含Ig域的NOGO受體相互作用蛋白1(LRR and Ig domain-containing NOGO receptor interacting protein 1,LINGO-1)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化[25];miR-153在海馬中過(guò)表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化[26];miR-145通過(guò)上調(diào)let-7a和let-7b,下調(diào)性別決定區(qū)域Y-盒 2(sex determining region Y-box 2,Sox2)和 Lin28,來(lái)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化[27],也可通過(guò)靶向促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)通路來(lái)促進(jìn)其向神經(jīng)元分化[28];miR-29a可通過(guò)靶向磷酸酶和張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog,PTEN)促進(jìn)神經(jīng)元的分化[29];miR-132 可通過(guò)調(diào)節(jié)甲基CpG結(jié)合蛋白2(methyl-CpG-binding-protein 2,Mecp2)表達(dá)而損害神經(jīng)元分化[30];miR-410-3p 可抑制神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化[31]。

    神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的定向分化對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療及康復(fù)具有重要意義。利用miRNAs調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的定向分化可能成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病新的治療方向。

    2.2 miRNAs對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞向膠質(zhì)細(xì)胞分化的調(diào)控作用 除神經(jīng)元外,神經(jīng)干細(xì)胞還可向膠質(zhì)細(xì)胞分化,如星形膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞。越來(lái)越多的證據(jù)表明,miRNAs在調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育中起著重要的作用。miR-124在星形膠質(zhì)細(xì)胞中亦有表達(dá),可通過(guò)下調(diào)Sox2和Sox9促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞[32],也可通過(guò)抑制DACT1來(lái)激活Wnt/β-catenin途徑來(lái)抑制神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化[18]。Cao等[33]通過(guò)生物學(xué)信息預(yù)測(cè)和熒光素酶測(cè)定,證實(shí)Sp1是miR-124-3p的靶基因,且發(fā)現(xiàn)miR-124-3p可通過(guò)靶向Sp1調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化。miR-17-92的過(guò)表達(dá)會(huì)阻斷LIF和CNTF介導(dǎo)的JAK-STAT通路的激活,從而抑制其分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞[23]。此外,過(guò)表達(dá)miR-21可通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化[34];miR-148b也可通過(guò)抑制Wnt/βcatenin信號(hào)減弱神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化的潛能[35]。過(guò)表達(dá)miR-153可下調(diào)Notch信號(hào)通路來(lái)抑制神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化[26],而過(guò)表達(dá)miR-140-3p將會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的定向分化異常[36]。

    目前研究將miR-219和miR-338作為少突膠質(zhì)細(xì)胞特異性miRNAs,這些miRNAs的過(guò)表達(dá)通過(guò)下調(diào)性別決定區(qū)域Y-盒 6(sex determining region Y-box 6,Sox6)、毛發(fā)和分裂同源物(hairy and Enhancer of split homolog,Hes5)等轉(zhuǎn)錄因子來(lái)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化[37]。此外,miR-106b可通過(guò)直接抑制腫瘤蛋白p53誘導(dǎo)性核蛋白1和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑1A的表達(dá)來(lái)抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生成[38],miR-204也可抑制神經(jīng)干細(xì)胞向膠質(zhì)細(xì)胞分化[39]。

    在一定條件下,星形膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元具有特異的保護(hù)作用。因此,了解miRNAs對(duì)調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化的機(jī)制也可用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的研究。

    3 miRNAs對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化調(diào)控的應(yīng)用前景

    神經(jīng)干細(xì)胞分化的機(jī)制研究為開(kāi)發(fā)潛在而強(qiáng)大的新治療策略提供了基礎(chǔ),這些策略可廣泛應(yīng)用于臨床疾病的治療。缺血性腦卒中是一種高死亡率的疾病,其治療方法卻十分有限。重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療缺血性腦卒中的溶栓藥,然而其臨床應(yīng)用也受其治療時(shí)間窗口和嚴(yán)重不良預(yù)后的限制?,F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)多種miRNAs可用于保護(hù)缺血性腦卒中引起的腦損傷:miR-145可通過(guò)下調(diào)程序性細(xì)胞死亡蛋白4來(lái)減少缺血性腦卒中引起的神經(jīng)干細(xì)胞分化抑制[40],也可通過(guò)靶向MAPK途徑在缺血性腦卒中的治療中起保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞的功能[28];抑制miR-148b的表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為新生神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞,減少缺血性病變的體積并改善神經(jīng)功能[35];電針刺激可通過(guò)調(diào)控miR-34a的表達(dá)來(lái)促進(jìn)缺血再灌注損傷周邊區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的分化[41],也可通過(guò)激活miR-146b來(lái)促進(jìn)缺血性腦卒中后內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的分化[42]。

    阿爾茨海默癥為世界上最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性性疾病,以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征,其典型病理改變包括大腦神經(jīng)元的丟失和膠質(zhì)細(xì)胞的增生。對(duì)于阿爾茲海默癥的治療,目前仍缺乏延緩或治愈此種疾病的藥物?,F(xiàn)有研究表明上調(diào)miR-9的表達(dá)可促進(jìn)淀粉樣前體蛋白的神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元[43],這為治療阿爾茨海默癥提供了新的思路。

    4 小結(jié)

    神經(jīng)干細(xì)胞分化的調(diào)控需要一個(gè)非常精細(xì)的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò),包括來(lái)自細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的各種信號(hào)。miRNAs作為一個(gè)重要的調(diào)控因子,參與了細(xì)胞的多種生物過(guò)程。近年來(lái)研究也表明miRNAs在神經(jīng)干細(xì)胞的分化過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用,這就為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新的思路與希望。但miRNAs對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化的調(diào)控機(jī)制尚未完全探明,即使是前文提到的已經(jīng)研究的miRNAs,其具體調(diào)控過(guò)程和機(jī)制網(wǎng)絡(luò)也尚未明確,因此,在這一領(lǐng)域仍需要大量的研究。相信,miRNAs與神經(jīng)干細(xì)胞分化機(jī)制的深入研究,將對(duì)疾病的預(yù)防和治療產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響。

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