貝利尤單抗治療兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展

史卓，高春林，夏正坤，孫濤，張沛

（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，江蘇 南京 210002）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）屬于自身免疫性疾病的一種，在成年女性中較為常見，其臨床表現(xiàn)多樣、較為復(fù)雜，病情可反復(fù)并逐漸加重，隨著疾病的發(fā)展可導(dǎo)致多器官受累。10%～20%的SLE起病于兒童或青少年，以12～16歲較為常見[1]。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Child-onset syetemic lupus erythematosus，cSLE）的臨床癥狀在臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)等方面與成人SLE類似，但也有特殊之處，例如cSLE較成年SLE患者的臨床癥狀更為重，更易導(dǎo)致多種重要器官受累，常累及血液系統(tǒng)[2]，約34%～80%的cSLE患者可合并出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，如貧血、血紅蛋白降低、白細(xì)胞降低、血小板降低，且其發(fā)生率均較高[3-4]。同時cSLE患兒并發(fā)腎臟損害，診斷為狼瘡性腎炎，概率約為40%～70%，比成人的概率高10%～30%；其中約5%～20%可逐漸發(fā)展為尿毒癥[5]。

1 cSLE發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于cSLE的發(fā)病機(jī)制尚未明確，基礎(chǔ)病理以及生理情況較為復(fù)雜，一般認(rèn)為其發(fā)病與遺傳因素、神經(jīng)內(nèi)分泌因素、激素、環(huán)境因素、感染、病毒等有關(guān)，在相關(guān)因素的作用下，免疫系統(tǒng)如B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀DC細(xì)胞、炎性因子如血清白細(xì)胞介素（IL）-6、單核巨噬細(xì)胞、腫瘤壞死因子（TNF）等因素均參與cSLE的自身抗原免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)的生成。在cSLE的發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫細(xì)胞包括B細(xì)胞、T細(xì)胞發(fā)生一系列相互作用，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種炎性因子，同時引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生多種自身抗體并形成免疫復(fù)合物，這些免疫復(fù)合物最終沉積于器官和組織，從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，甚至導(dǎo)致靶器官損傷[6]。

2 cSLE的治療進(jìn)展

近年來，cSLE的治療至今仍缺乏特異性的治療藥物[7-10]。生物靶向治療是目前cSLE治療較為常用的一種，該治療方法針對相關(guān)機(jī)制或靶點(diǎn)進(jìn)行治療，緩解cSLE患者的一系列臨床癥狀，同時可降低相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。生物靶向治療的優(yōu)點(diǎn)是可選擇性抑制自身反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，因而臨床不良反應(yīng)較小，對正常免疫功能損害程度較低。例如，抗TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗（Infliximab）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab）；抗IL-10單克隆抗體IL-10；抗IL-1β單克隆抗體IL-1β；抗IL-6R單克隆抗體托珠單抗；IL-2；抗CD20相關(guān)生物制劑利妥昔單抗（RTX）、奧瑞珠單抗（Ocrelizumab）；抗 CD22生物制劑依帕珠單抗（Epratuzumab）；抗人CD40L單克隆抗體；BLyS相關(guān)生物制劑貝利尤單抗（Belimumab）等[11]。其中貝利尤單抗是2011年新上市的治療cSLE的藥物，前景較好，以下進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

3 貝利尤單抗治療cSLE的研究進(jìn)展

B淋巴細(xì)胞刺激因子（BlyS）一般被看作TNF家族成員中B淋巴細(xì)胞激活因子（BAFF），屬于TNF家族成員中的分泌型細(xì)胞因子。BlyS的主要臨床療效是刺激機(jī)體的B淋巴細(xì)胞進(jìn)行增殖、分化，進(jìn)而分泌大量抗體，發(fā)揮作用時是通過結(jié)合不同的B淋巴細(xì)胞膜受體，當(dāng)其正常表達(dá)時，對機(jī)體B細(xì)胞的活化和增殖有重要作用；而當(dāng)BlyS過度表達(dá)時，可誘發(fā)狼瘡樣綜合征，同時可導(dǎo)致脾源性過渡T2型B淋巴細(xì)胞水平升高，漿細(xì)胞、自身抗體等水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致IgG大量沉積于腎臟。

貝利尤單抗是人源IgG1型單克隆抗體的一種，其對B細(xì)胞高度親和，可與B細(xì)胞表面的刺激因子高度結(jié)合，使B細(xì)胞的發(fā)育成熟受限，從而導(dǎo)致B細(xì)胞對天然免疫刺激原失活，同時還可使產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞大量凋亡。2011年美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)貝利尤單抗可治療抗核抗體陽性、活躍期并且已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的SLE患者，貝利尤單抗是FDA批準(zhǔn)的首個治療SLE的藥物。相關(guān)研究表明，貝利尤單抗可幫助B細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，且其對處于發(fā)育早期的B細(xì)胞（如原態(tài)B細(xì)胞）作用較為明顯，而對發(fā)育晚期的B細(xì)胞（如記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞）作用則較差[12]。有研究采用貝利尤單抗治療難治性SLE發(fā)現(xiàn)，819例SLE患者使用貝利尤單抗52周時，貝利尤單抗臨床使用劑量為1 mg/kg時，治療SLE與安慰劑差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]；當(dāng)貝利尤單抗臨床使用劑量增加至10 mg/kg時，對SLE的臨床療效明顯優(yōu)于安慰劑。且當(dāng)使用貝利尤單抗治療至第76周時，采用高劑量治療的分組（10 mg/kg）的相關(guān)并發(fā)癥明顯低于低劑量組（1 mg/kg）；該研究結(jié)果表明，其嚴(yán)重不良反應(yīng)包括感染、腫瘤、嚴(yán)重代謝紊亂，甚至死亡等。此外，該研究表明，使用貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可明顯緩解SLE的相關(guān)臨床癥狀，從而降低SLE的復(fù)發(fā)及嚴(yán)重發(fā)作，且貝利尤單抗的臨床耐受程度較好。Shamriz等[14]對1 864例SLE患者研究中發(fā)現(xiàn)，使用貝利尤單抗進(jìn)行治療可明顯改善SLE患者的皮疹、關(guān)節(jié)肌肉相關(guān)臨床癥狀，降低血清學(xué)指標(biāo)，降低SLE疾病的活動性，使多種重要器官的惡化速度得到延緩，如血液、腎臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的惡化。另有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SLE處于活躍期、ds-DNA檢測結(jié)果呈陽性、補(bǔ)體C3、C4水平下降，既往使用過糖皮質(zhì)激素的患者使用貝利尤單抗可表現(xiàn)出更好的臨床療效[15]。

貝利尤單抗是FDA第一個批準(zhǔn)用于治療cSLE患兒的藥物，同時FDA將貝利尤單抗的適應(yīng)證擴(kuò)展為接受標(biāo)準(zhǔn)治療的、5歲及以上、活動性自身抗體呈陽性的cSLE患兒。研究發(fā)現(xiàn)，使用劑量為10 mg/kg貝利尤單抗同時聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法的5～11歲（n＝13）、12～17歲（n＝80）的cSLE患者，與接受安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法的cSLE患兒相比，經(jīng)過1年的治療及隨訪，其臨床療效、安全性更優(yōu)。根據(jù)cSLE患者的SLE反應(yīng)指數(shù)（SRI）反應(yīng)率進(jìn)行評估，與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者持續(xù)治療52周時臨床癥狀改善更為明顯。而在不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率方面，貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組的概率分別為79.2%和17.0%，而安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組概率分別為82.5%和35.0%。導(dǎo)致貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組停藥的不良事件主要包括急性胰腺炎、肝炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、視網(wǎng)膜血管炎、皰疹后神經(jīng)痛和胰腺炎等。Namrata等[16]研究發(fā)現(xiàn)，貝利尤單抗治療cSLE患兒的臨床療效與單用標(biāo)準(zhǔn)治療相比更好，尤其是針對疾病活躍程度更高的患者（累及腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)以及血管）[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，貝利尤單抗對循環(huán)系統(tǒng)中的CD+19、CD+20、B細(xì)胞、漿細(xì)胞樣細(xì)胞及SLE B細(xì)胞亞群等均有顯著的降低作用。使用貝利尤單抗第8周時，幼稚級SLE B細(xì)胞亞群逐漸呈降低趨勢。而記憶細(xì)胞則在治療初期呈升高趨勢，但隨著治療時間推移而緩慢下降，直至治療52周時降低至基線水平[18]。但目前關(guān)于貝利尤單抗是否能夠降低IgG、抗雙鏈DNA、增加補(bǔ)體（C3和C4）尚未有統(tǒng)一意見[19]。對819例抗核抗體陽性或抗雙鏈DNA、活動評分≥6的SLE患者使用貝利尤單抗進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用貝利尤單抗10 mg/kg組患者的臨床療效明顯升高，且治療52周時SRI評分降低≥4分，且患者臨床耐受性良好[20]。

4 貝利尤單抗的其他治療作用

作為針對B細(xì)胞發(fā)揮的生物靶向藥物，貝利尤單抗還可治療其他因B細(xì)胞發(fā)生變化的而引起的疾病。研究發(fā)現(xiàn)，對30例干燥綜合征進(jìn)行1年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)[21]，貝利尤單抗10 mg/kg可明顯改善患者的口干、眼干、疲勞、疼痛以及全身活動性等，且可明顯改善與B細(xì)胞活化相關(guān)的IgG、IgA、IgM、κ游離輕鏈、λ游離輕鏈等水平。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用貝利尤單抗后癥狀改善程度明顯高于安慰劑組，可明顯降低血清免疫球蛋白、IgM、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等水平，且患者耐受性較好[22-23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，貝利尤單抗在多發(fā)性硬化癥[24]、腫瘤[25]、器官移植[26]等疾病中有不同程度的改善作用。

綜上所述，cSLE與成人SLE相比，cSLE患者臨床癥狀更為復(fù)雜，狼瘡腎炎、肺炎以及中樞神經(jīng)受累等并發(fā)癥更易發(fā)生，且cSLE的病情進(jìn)展更加快速、預(yù)后較差、病死率相對較高。貝利尤單抗治療cSLE安全有效，顯示獨(dú)特的臨床療效和應(yīng)用前景。貝利尤單抗治療cSLE的成功獲批，為后續(xù)類似藥物治療cSLE鋪平了道路，為cSLE患者帶來了希望，有“里程碑”式的臨床意義。