新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

汪玲 任躍忠

隨著全球經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展、人口老齡化的日漸加劇、生活習(xí)慣及生活方式的改變以及肥胖人數(shù)的增加等，糖尿病已經(jīng)成為全球急需面對的公共衛(wèi)生問題。2019年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的第9版全球糖尿病地圖數(shù)據(jù)中顯示，中國現(xiàn)有的成人糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了1.164億，位列全球第一。同時糖尿病導(dǎo)致的過早死亡及殘疾對國家的經(jīng)濟(jì)增長造成了負(fù)面影響，是糖尿病的“間接代價”[1]。不僅如此，目前糖尿病在我國有逐漸趨于年輕化的態(tài)勢。因此，就目前龐大的糖尿病患者人群及逐年增加的發(fā)病率，血糖是否控制理想非常重要。近幾年，相關(guān)領(lǐng)域的專家也致力于尋找新的降糖靶點，來研制不僅能更安全有效控制血糖，還能改善代謝并保護(hù)心腎功能的藥物，使糖尿病患者多方面受益。而鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i）正是近幾年研制的新型降糖藥，現(xiàn)本文對其降糖機(jī)制、降糖效果、降糖以外的作用及不良反應(yīng)作一綜述。

1 SGLT-2i的作用機(jī)制

腎臟作為調(diào)節(jié)人體糖代謝的重要器官，其主要調(diào)控機(jī)制是通過近端腎小管的重吸收及分泌來維持血糖的穩(wěn)定狀態(tài)。對于一個健康的成年人來說，24 h內(nèi)經(jīng)過腎小球濾過的葡萄糖大約為160～180 g，但因為腎小管具備重吸收功能，因此99%的葡萄糖會被腎小管重新吸收及利用。而這整個過程主要就是鈉依賴性葡萄糖運載體（sodium depedent glucose transporter，SGLTs）來介導(dǎo)完成的，SGLTs屬于轉(zhuǎn)運基因家族，其除了在小腸黏膜和腎臟近曲小管中被發(fā)現(xiàn)外，還被發(fā)現(xiàn)分布在心、腦等其他器官中。而在這個大家族中，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 1（sodium-glucose cotransporter 1，SGLT-1）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）發(fā)揮的作用最為重要。SGLT-2表達(dá)于腎臟的近端腎小管中，作為一種高轉(zhuǎn)運力、低親和力的轉(zhuǎn)運體，其最主要的生理功能就是在腎臟的近曲小管中完成90%的葡萄糖的重吸收任務(wù)，而SGLT-1則位于腎臟近端腎小管后半段以及小腸上，完成約10%的重吸收，由此可見，SGLT-2對腎臟重吸收葡萄糖的過程中，起著關(guān)鍵且主導(dǎo)的作用[2-3]。由于SGLT-2i的糖苷配基可以競爭性的去結(jié)合腎臟近曲小管的轉(zhuǎn)運蛋白的葡萄糖結(jié)合端，因此可以阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，促使更多葡萄糖從尿液中排出，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血糖的目的，且這種特殊的降糖機(jī)制并不依靠于胰島素的分泌[4]。目前在我國已批準(zhǔn)臨床使用的SGLT-2i有達(dá)格列凈、卡格列凈及恩格列凈這3種藥物。

2 SGLT-2i的降糖效果及低血糖風(fēng)險

由于SGLT-2i并不依靠于胰島素的分泌，其降糖的機(jī)制主要是通過抑制腎臟對葡萄糖的吸收來完成，因此SGLT-2i可與多種臨床上常用的降糖藥物聯(lián)用；且有研究認(rèn)為，SGLT-2i不論是單獨使用還是聯(lián)合其他的降糖藥物（雙胍類、磺脲類、二肽基肽酶-4抑制劑、胰島素等），均能有效發(fā)揮降糖作用；且單藥治療可將糖化血紅蛋白（hemoglobin a1c，HbA1C）降低 0.37%～1.16%，并同時降低患者的FPG及餐后血糖[5]。多個與SGLT-2i治療2型糖尿病相關(guān)的系統(tǒng)性綜述及薈萃分析均認(rèn)為，經(jīng)SGLT-2i治療之后，多數(shù)糖尿病患者的HbA1C＜7%，并且SGLT-2i的降糖效果在不同的糖尿病病程及不同的治療療程上均優(yōu)于安慰劑組[5-6]。一項納入了584例糖尿病患者研究中，在予患者飲食及運動控制血糖效果不佳后，給予卡格列凈100 mg/d單藥口服控制26周后，對比安慰劑組，HbA1C下降0.91%，F(xiàn)PG下降2.0 mmol/L，餐后血糖下降2.7 mmol/L[7]。另有一項研究納入了899例新診斷的2型糖尿病患者，隨機(jī)給予患者口服恩格列凈25 mg/d或西格列汀100 mg/d單藥治療，統(tǒng)計結(jié)果顯示恩格列凈25 mg/d組中患者的HbA1C的降幅更加明顯且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且恩格列凈可以更好的降低空腹血糖[8]。另外由于SGLT-2i通過腎臟排糖的特殊機(jī)制，也有一些研究致力于討論其降糖效果是否會隨著腎功能的下降而降低。一項旨在評估SGLT-2i在腎功能不全患者中的有效性及安全性的薈萃分析中，認(rèn)為SGLT-2i的降糖等作用可能隨著腎功能的下降而下降，在輕度腎損害中，SGLT2i治療2型糖尿病具有良好的療效和耐受性；而在中、重度腎損害中，SGLT2i可能無法有效改善血糖，但是是否會加速腎小球濾過率的下降，仍需進(jìn)一步研究[9]。

另外，臨床醫(yī)生除需關(guān)注藥物的降糖效果外，同時也需要關(guān)注藥物是否存在有低血糖風(fēng)險。糖尿病患者中由于醫(yī)源性低血糖的發(fā)生從而導(dǎo)致的死亡比率高達(dá)10%，因此關(guān)注降糖藥物發(fā)生低血糖的風(fēng)險至關(guān)重要。Rosenstock等[10]主持了一項研究，目的在于評估不同劑量的卡格列凈發(fā)生的低血糖風(fēng)險，入組者為單藥二甲雙胍口服后血糖依舊控制欠佳的2型糖尿病患者，實驗中隨機(jī)分配給患者不同劑量的卡格列凈，并單藥控制，結(jié)果顯示無論何種劑量的卡格列凈均沒有增加患者發(fā)生醫(yī)源性低血糖的風(fēng)險。另一項旨在比較不同降糖方案的安全性及有效性的薈萃分析同樣也證實，SGLT-2i單藥或聯(lián)合二甲雙胍口服治療2型糖尿病患者，均沒有增加低血糖的風(fēng)險[11]。Vallon等[12]則認(rèn)為SGLT-2i可以降低糖尿病患者病理性增高的腎糖閾，即當(dāng)患者的血糖水平低于SGLT-2i的腎糖閾時（4.44 mmol/L），尿糖不再排出，從而避免了血糖的繼續(xù)降低，因此不會增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險。

3 SGLT-2i其他方面的作用

3.1 對體重的影響 已有數(shù)個相關(guān)的研究證實SGLT-2i可以有效減輕患者的體重,其減重機(jī)制可能是SGLT-2i通過腎臟排糖，促進(jìn)了體內(nèi)的糖原分解，從而維持了人體能量的負(fù)平衡，最終使得體重下降[7，12-13]。以卡格列凈為例，一項3期、隨機(jī)、雙盲的活性藥物的對照注冊研究中，納入了19個國家157個中心的1 450例二甲雙胍背景治療下的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為卡格列凈100 mg組、卡格列凈300 mg組、格列美脲2 mg組，隨后進(jìn)行治療并隨訪跟蹤104周，結(jié)果顯示3組患者的體重較基線均有下降，分別為4.1%、4.2%及0.9%[13]。另有一項針對日本糖尿病患者的研究，入選者為BMI值平均為30 kg/m2的2型糖尿病患者，均給予達(dá)格列凈5 mg/d口服，持續(xù)12周后，體重均下降了1.3～2.3 kg，并同時采用內(nèi)臟脂肪儀來評價受試者腹部脂肪的分布情況，最終的結(jié)果顯示內(nèi)臟脂肪的面積均明顯下降[14]。

3.2 對血壓、血尿酸、血脂的影響 有研究證實，對于糖尿病患者中常見的一些代謝問題，如高血壓、高尿酸、高脂血癥等，SGLT-2i亦有積極作用。目前已有多項研究結(jié)果均可證實SGLT-2i具有降低血壓的作用[7，13]，有學(xué)者認(rèn)為其降壓的機(jī)制可能是SGLT-2i可以有效增加尿糖以及尿鈉的排泄量，從而起到滲透性利尿的作用，但也有學(xué)者認(rèn)為，SGLT-2i促進(jìn)尿液排出的同時也抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而起到了降壓的作用[15]。另外也有研究認(rèn)為SGLT-2i可以使血尿酸的水平下降，其原理可能是由于SGLT-2i抑制了腎臟近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白，從而抑制了尿酸鹽的重吸收[16]。在對血脂的影響上，SGLT-2i可通過減少肝臟的游離脂肪酸，從而使TG降低、同時輕度的升高HDL-C及LDL-C[17]。Cefalu等[18]在一項評估卡格列凈治療2型糖尿病患者的安全性及有效性的3期臨床試驗中，將患者者隨機(jī)分為卡格列凈100 mg組、卡格列凈300 mg組及格列美脲組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡格列凈組除了能更有效降低血糖、減輕體重外，對比格列美脲組，無論是卡格列凈100 mg還是300 mg均能發(fā)揮降低血壓（收縮壓及舒張壓）、血尿酸值及TG的作用，同時可輕度升高HDL及 LDL。

3.3 對心血管的影響 毋庸置疑，糖尿病是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，對照非糖尿病人群，其心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險將增加2～4倍。而SGLT-2i已在眾多的研究中被發(fā)現(xiàn)對于心血管疾病具有良好的療效。主要作用機(jī)制之一是通過降低患者的容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷，且在減少容量負(fù)荷的同時并沒有減少組織灌注，另外SGLT-2i可以改善或進(jìn)一步優(yōu)化心臟的能量代謝，通過增加心肌能量和底物的代謝效率來達(dá)到提高心臟功效及心輸出量的目的[19]。第一項針對SGLT-2i的CVOTs研究是關(guān)于恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究，此項研究從42個國家的590個中心里選取了7 028例合并有心血管疾病的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為安慰劑組及恩格列凈組，后由研究人員進(jìn)行隨訪觀察（中位隨訪的時間為3.1年），最終的研究數(shù)據(jù)顯示恩格列凈組較安慰劑組心血管死亡風(fēng)險降低了38%，全因死亡率降低了32%，同時心力衰竭住院率也降低了35%；另外研究結(jié)果也證實恩格列凈治療組不僅能顯著降低首次因心力衰竭發(fā)作的住院率，而且也使因心力衰竭惡化而導(dǎo)致的住院率降低[20]。而在備受關(guān)注的CANVAS研究中，實際共納入了10 142例2型糖尿病受試者，其中65%的患者合并有心血管疾病，35%的患者合并≥2個心血管疾病的危險因素，將患者隨機(jī)分為卡格列凈組和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡格列凈可以將復(fù)合心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死事件降低 14%（HR=0.86，95%CI：0.75～0.97），心力衰竭住院降低 33%（HR=0.67，95%CI：0.52～0.87）[21]。2019 年在ESC年會上公布的指南中也強(qiáng)調(diào)了對于新診斷及治療的2型糖尿病患者，如果合并ASCVD或高危/極高危的心血管風(fēng)險，應(yīng)首選SGLT-2i或胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）單藥治療。以上眾多研究均提供了可靠的數(shù)據(jù)，證實SGLT-2i在心血管保護(hù)方面的作用。

3.4 對腎臟的影響 糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）作為糖尿病的慢性并發(fā)癥之一可引起終末期腎衰竭（end-stage renal disease，ESRD），而一旦患者出現(xiàn)ESRD，則會嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量甚至威脅糖尿病患者的生命。DN發(fā)生的機(jī)制事實上非常復(fù)雜，進(jìn)展也比較緩慢，早期的表現(xiàn)主要是腎小球體積的增大，系膜細(xì)胞肥大，腎小球的基底膜輕度增厚，隨著基底膜及系膜的進(jìn)一步增厚，后期會出現(xiàn)腎小球的硬化；而在功能方面，早期主要表現(xiàn)為腎小球的高濾過、高代謝狀態(tài)，隨后腎小球的濾過屏障逐漸發(fā)生改變，從而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生[22]。而SGLT-2i作為目前唯一的一個不依賴于胰島素分泌，而是通過腎臟維持血糖穩(wěn)態(tài)的新型降糖藥物，其對腎功能的影響備受關(guān)注。近期公布的著名的CREDENCE研究中，將伴有蛋白尿的慢性腎病的2型糖尿病患者4 401例納入研究，并隨機(jī)分為卡格列凈（100 mg/d）組和安慰劑組（中位隨訪時間為2.62年），將終末期腎?。ㄍ肝觥⒁浦不虺掷m(xù)GFR估值＜15 ml/min/1.73 m2）作為主要的研究終點、將血清肌酐倍增、腎性或心血管性死亡組成的復(fù)合終點作為腎臟復(fù)合硬終點，最終的研究結(jié)果顯示卡格列凈組相比安慰劑組，主要終點的相對風(fēng)險下降了 30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P=0.000）；由終末期腎病、血清肌酐倍增或者腎性死亡組成的腎臟特異性復(fù)合終點相對風(fēng)險下降 34%（HR=0.66，95%CI：0.53～0.81，P＜0.001），終末期腎病的相對風(fēng)險下降32%（HR=0.68，95%CI：0.54～0.86，P=0.002）[23]。而在 CANVAS 研究中同樣也證實SGLT-2i可以延緩蛋白尿的進(jìn)展（HR=0.73，95%CI：0.67～0.79，P＜0.05） 以及顯著降低腎臟終點事件（HR=0.60，95%CI：0.47～0.77，P＜0.05）[21]。這兩項大型研究均給SGLT-2i可以有效保護(hù)腎臟提供了有力及可靠的證據(jù)。

基于SGLT-2i在糖尿病腎病患者中起到的良好療效，也有學(xué)者開始探尋SGLT-2i對非糖尿病腎病的作用。一項旨在評估SGLT-2i是否對慢性腎病有積極作用的動物試驗顯示，在模擬人類慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的基礎(chǔ)上，給受試大鼠（5/6腎臟次全切除或假性手術(shù)）予達(dá)格列凈0.5 mg/kg，2次/d，12周后與對照組相比，顯示達(dá)格列凈組大鼠的肌酐清除率及死亡率與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異[24]。而另一項以腺嘌呤誘導(dǎo)大鼠CKD模型旨在評估卡格列凈對CKD的作用的結(jié)果顯示，卡格列凈可以通過減少一些炎癥因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)來改善腺嘌呤誘導(dǎo)的大鼠CKD，且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)[25]。目前SGLT-2i對CKD的作用尚無更多可靠的數(shù)據(jù)，但期待未來有更多研究來發(fā)現(xiàn)SGLT-2i在這一方面的獲益。

3.5 對患者治療依從性的影響 對于糖尿病患者而言，均需要去面對一旦確診后終身服藥的現(xiàn)實，因此后期患者對藥物治療的高依從性直接影響著患者血糖的控制水平。國內(nèi)近年來有過3次大型的流行病學(xué)調(diào)查，在調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)我國糖尿病患者的診斷率、治療率及控制率均較低。因此在給糖尿病患者制定個體化的降糖方案時，除了需關(guān)注患者的血糖水平外，也需要進(jìn)行健康教育，密切關(guān)注患者對藥物治療的依從性，從而提高治療率及控制率。一項研究將納入的23 702例的2型糖尿病患者隨機(jī)分為卡格列凈組、達(dá)格列凈組、二肽基肽酶4抑制劑（DDP-4i）組及GLP-1 RA組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前兩組SGLTi相比DDP-4i和GLP-1 RA的停藥率更低，藥物使用持續(xù)時間更久[26]。

4 SGLT-2i的不良反應(yīng)及爭議

4.1 糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA） 自SGLT-2i進(jìn)入臨床以后，美國FDA曾發(fā)出預(yù)警，認(rèn)為該藥物會增加DKA的風(fēng)險。其發(fā)生DKA的機(jī)制是胰島素與胰高血糖素的比例下降，脂肪酸的氧化增加從而使更多的酮體生成；而腎臟對酮體的清除減少，從而導(dǎo)致體內(nèi)酮體累積，血容量降低，最終促進(jìn)了DKA的發(fā)生、發(fā)展[27]。但目前SGLT-2i不管是在臨床研究，還是在臨床的使用過程中，引起糖尿病酮癥或DKA的病例并不多見。一項基于72項隨機(jī)對照試驗中評估SGLT-2i致DKA的薈萃分析顯示，其中有9項報道了酮癥酸中毒案例[28]。但由于SGLT-2i引起的DKA患者存在血糖并不是很高的情況，因此當(dāng)患者在服用該類藥物的過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐，乏力，腹痛等表現(xiàn)時，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮是否發(fā)生DKA并積極處理。

4.2 泌尿生殖道感染 由于SGLT-2i是通過腎臟排出尿糖來達(dá)到降低血糖的目的，因此臨床上最為多見的不良反應(yīng)是泌尿生殖道的感染。國內(nèi)的一項關(guān)于恩格列凈治療糖尿病安全性的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑及其他的口服降糖藥相比，恩格列凈雖然沒有增加泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)病率，但卻增加了生殖系統(tǒng)感染的發(fā)病率[29]。部分學(xué)者認(rèn)為患者如果近期出現(xiàn)泌尿生殖道系統(tǒng)的感染，則應(yīng)該避免使用此類藥物；而使用過程中如果出現(xiàn)泌尿生殖道的感染則應(yīng)及時停藥，并給予有效的抗感染治療。

4.3 其他的風(fēng)險 一項旨在于評估卡格列凈對骨密度影響的研究中，將年齡分布在55～80歲的716例血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)為卡格列凈100 mg組、300 mg組及安慰劑組，104周后，研究結(jié)果顯示對照安慰劑組，卡格列凈100 mg及300 mg組患者髖關(guān)節(jié)骨密度分別下降了0.9%及1.2%，而腰椎、前臂遠(yuǎn)端及股骨頸無差異，但實驗者也指出髖關(guān)節(jié)的骨密度下降同樣跟患者的體重減輕相關(guān)[30]。另有一項薈萃分析納入了20項研究，結(jié)果認(rèn)為SGLT-2i并不會增加2型糖尿病患者的發(fā)生骨折的風(fēng)險[31]。另外FDA曾警示卡格列凈有增加下肢截肢的可能，但多項RCT研究均認(rèn)為SGLT-2i對比安慰劑并不增加下肢截肢的風(fēng)險，但學(xué)界對此仍有爭議[32]。另外由于SGLT-2i通過腎臟調(diào)控血糖的特殊機(jī)制，亦有學(xué)者對該藥是否會增加泌尿系腫瘤的發(fā)生率進(jìn)行了研究，一項關(guān)于達(dá)格列凈的臨床實驗報道膀胱癌的發(fā)生率約為0.17%，但惡性程度高低不一[33]，這認(rèn)為可能與膀胱內(nèi)葡萄糖水平升高，促進(jìn)了原有的腫瘤生長有關(guān)。另外也有關(guān)于卡格列凈的動物實驗證實大劑量的卡格列凈可以誘導(dǎo)大鼠發(fā)生腎小管瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤及睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤[34]，但在目前臨床用藥的數(shù)據(jù)中暫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的病例報道。

5 總結(jié)和展望

SGLT-2i作為目前糖尿病治療領(lǐng)域中的一種新型降糖藥物，其特殊的降糖機(jī)制、顯見的降糖效果以及除降糖以外的多種作用，特別是對心腎的保護(hù)作用，使其在目前所有的降糖藥物中脫穎而出，同時給臨床醫(yī)生提供了全新的治療思路。由于該藥物還兼具減重、降血壓、降尿酸、調(diào)脂等作用，也促使?？漆t(yī)師思考此類藥物是否可以用于除2型糖尿病以外的其他患者，如1型糖尿病、代謝綜合征、單純性肥胖等，因此也需要相關(guān)領(lǐng)域的專家提供更多實驗及臨床數(shù)據(jù)來指導(dǎo)臨床應(yīng)用。此外，在臨床實際應(yīng)用時，除了需要關(guān)注患者本身的血糖控制外，還需提前關(guān)注患者出現(xiàn)急慢性并發(fā)癥的可能，為患者提供全方面受益的個體化降糖方案，從而提高患者的生活質(zhì)量，同時也讓患者對控制血糖更有信心。