抗精神病藥物聯(lián)合抗感染治療精神分裂癥的3例分析

戴準(zhǔn)，熊素素，楊志江，羅旭東，林志雄，律東，林舉達(dá)

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神心理科，廣東湛江 524001）

精神分裂癥是一組主要表現(xiàn)為思維障礙，認(rèn)知、情感及行為不協(xié)調(diào)的重性精神病，患者難以獨(dú)立生活?；疾『髧?yán)重影響社會(huì)功能，對患者自身及其家庭均造成嚴(yán)重影響，終生患病率為1%，復(fù)發(fā)率高。目前病因尚未明確，有神經(jīng)生化假說，神經(jīng)發(fā)育障礙假說，遺傳假說及自身免疫障礙相關(guān)、社會(huì)心理因素影響等［1-2］；也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬、額葉皮層、扣帶回和內(nèi)嗅腦皮層有細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂；或認(rèn)為與免疫系統(tǒng)和大腦的復(fù)雜交互作用密切相關(guān)［3］；近幾年有學(xué)者認(rèn)為炎癥因子如白介素、腫瘤壞死因子等與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并探討了非甾體類抗炎藥物在精神分裂癥療效方面的研究［4］；此外，還有學(xué)者提出感染也有可能是精神分裂癥的發(fā)病原因之一［5-6］。在傳統(tǒng)的精神分裂癥治療中，多采用單純的抗精神病藥物治療，治療的過程需要較大劑量甚至多種抗精神病藥物聯(lián)合使用，精神癥狀才能有所改善。然而，大部分患者在精神癥狀改善后，仍會(huì)殘留部分精神異常的表現(xiàn)，如幻覺、妄想，行為退縮、意志減退等；同時(shí)，在長期口服大量抗精神病藥物治療后，即使精神癥狀消失，仍遺留目光呆滯、反應(yīng)遲鈍等表現(xiàn)，難以恢復(fù)社會(huì)功能，甚至生活難以自理，遠(yuǎn)離社會(huì)。筆者用抗菌藥物聯(lián)合抗精神病藥物治療3 例精神分裂癥，獲得良好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道及分析如下。

1 臨床資料

病例1：李XX，男，17 歲，因憑空聞?wù)Z，猜疑2 個(gè)月，于2015 年1 月24 日入院?；颊咴谌朐呵? 個(gè)月覺腦中出現(xiàn)男女爭吵聲，有聲音叫自己死。覺有人做了對不起自己的事、想殺害自己，自述能看見外星人，在車庫見過高大的怪獸。常對家人說日本海有怪獸、美國有基地豢養(yǎng)著外星人、相對論是錯(cuò)誤的等奇怪言論，認(rèn)為植物里有動(dòng)物的元素，吃肉屬于多余，遂轉(zhuǎn)為素食，進(jìn)食量減少。學(xué)習(xí)無精打采，學(xué)習(xí)成績下降，夜間睡眠很差，難以入睡，入睡后睡眠表淺，容易驚醒，有恐懼感。有咽喉不適感，間中有咳嗽咳痰，痰較粘稠。無畏寒發(fā)熱，無頭暈頭痛，無胸悶，無惡心嘔吐。既往體健，個(gè)人史、家族史無特殊，無精神活性物質(zhì)接觸史。體格檢查：咽部粘膜充血，可見淋巴濾泡，余無異常；精神檢查：意識(shí)尚清，精神差，表情淡漠，可獲幻聽、幻視；注意力減弱，目光渙散，記憶力減退，影響正常學(xué)習(xí)；意志減弱，缺乏興趣，不喜群居，生活能自理，自知力不完整。入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞：6.7×109/L，中性粒細(xì)胞比例（NE）64.96%，風(fēng)濕四項(xiàng)：抗鏈球菌溶血素228 IU/mL，胸部X 線片：兩肺紋理增粗，頭部磁共振平掃及副鼻竇磁共振平掃無異常，腹部、泌尿系B 超無異常。生化、甲功三項(xiàng)、輸血三項(xiàng)、大小便常規(guī)、心電圖無異常。參照國際疾病分類（ICD）-10 診斷為：①精神分裂癥，②咽喉炎。入院第二天給予頭孢呋辛鈉1.5 g/次，每12 小時(shí)一次靜脈滴注抗感染治療。3 d 后，因藥房藥品供應(yīng)原因，改為美洛西林舒巴坦3.75 g/次，每12 小時(shí)一次靜脈滴注，同時(shí)予多慮平12.5 mg 每晚一次，阿普唑侖中午12 點(diǎn)0.4 mg，1.2 mg 每晚一次治療。治療第6天，患者幻聽、幻視減少，無看見怪獸等，能自由下床活動(dòng)，咽喉紅腫較前減輕。再次因藥品供應(yīng)原因，抗感染藥品改為頭孢曲松2.0 g/次，1 次/d靜脈滴注。治療第9 天，患者精神狀況好，主動(dòng)與家人及醫(yī)護(hù)人員交談，目光有神，表情較豐富，幻聽明顯減少，無幻視，極少出現(xiàn)荒誕的想法并且對其記憶模糊。無咳嗽咳痰，咽喉疼痛明顯減輕。查體：咽部粘膜無充血，炎癥基本消失。治療第14 天，患者幻聽明顯減少，且不能回憶幻聽內(nèi)容，無幻視，睡眠好，胃納好。復(fù)查抗鏈球菌溶血素215.0 IU/mL，繼續(xù)予多慮平及阿普唑侖治療，?？垢腥舅幬铩？股乜垢腥局委煿渤掷m(xù)13 d，頭孢呋辛3 d，美洛西林舒巴坦2 d，頭孢曲松8 d。住院20 d，情緒穩(wěn)定，偶爾有幻聽，但不清晰，自覺不影響日常生活，無咽痛，無咳嗽咳痰，給予出院。出院帶藥口服阿普唑侖每晚0.4 mg，多慮平每晚12.5 mg 治療，定期復(fù)診。復(fù)診時(shí)患者睡眠改善，自覺肢體肌肉乏力。復(fù)診的醫(yī)師考慮患者既往入院時(shí)有精神癥狀，故停用阿普唑侖及多慮平，改用利培酮1 mg 每晚一次治療。出院至今已有5 年，現(xiàn)患者口服藥物仍為利培酮每晚1 mg。2 個(gè)月前電話回訪，患者家屬反映患者從本院出院后未到其他醫(yī)院就診及治療，患者現(xiàn)情緒穩(wěn)定，無幻聽、幻視，思維邏輯正常，生活能自理，現(xiàn)繼續(xù)上學(xué)，學(xué)習(xí)成績與患病前相仿，能主動(dòng)與家人、同學(xué)交往。

病例2：陳XX，男，14 歲，因敏感多疑伴四肢乏力3 個(gè)月，發(fā)熱1 d，于2017 年10 月20 日入院?；颊哂谌朐呵? 個(gè)月開始出現(xiàn)憑空聞?wù)Z，敏感多疑，自述有人要害他，跟蹤他，間中有自言自語，說害人精、下地獄、上天堂等字眼，情緒不穩(wěn)，曾用刀割傷左側(cè)腕部皮膚，有沖動(dòng)打人行為。注意力不集中，學(xué)習(xí)成績下降，不能繼續(xù)上學(xué)。曾在外院就診，口服再普樂、丙戊酸鈉、舍曲林等藥物治療，病情反復(fù)，進(jìn)而逐漸出現(xiàn)四肢乏力，不能站立。生活不能自理，夜間睡眠差，胃納差。入院前1 d 受涼出現(xiàn)發(fā)熱，咽喉疼痛，無咳嗽咳痰，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐。既往體健，個(gè)人史、家族史無特殊、無精神活性物質(zhì)接觸史。體格檢查：咽部粘膜充血，余無異常；精神檢查：意識(shí)清晰，表情緊張，檢查欠合作，可獲幻聽，語量少，語音低沉，語句凌亂，有被害妄想、被跟蹤感、被監(jiān)視感。注意力渙散，煩躁。自知力不完整。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞9.89×109/L，NE50.6%；血液內(nèi)毒素鰲定量測定：革蘭氏陰性桿菌脂多糖0.248 EU/mL，血液尿酸534.0 μmol/L；心電圖：竇性心動(dòng)過速；胸部X 線片：心肺未見異常，左側(cè)胸膜局部增厚粘連，頭部磁共振平掃及彌散加權(quán)成像（DWI）未見異常，腹部、泌尿系B 超無異常。免疫四項(xiàng)、血沉、甲功三項(xiàng)、大小便常規(guī)正常。結(jié)合病史，根據(jù)ICD-10診斷為：①精神分裂癥；②急性咽炎；③高尿酸血癥；④左側(cè)胸膜炎。予再普樂中午12 點(diǎn)2.5 mg，每晚一次5 mg 抗精神異常治療，同時(shí)予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小時(shí)一次靜脈滴注抗感染治療。治療第2 天，體溫恢復(fù)正常，仍有自言自語，間中煩躁不安，有沖動(dòng)行為，繼續(xù)予再普樂抗精神病治療，加用丙戊酸鈉治療。治療第8 天，患者無自言自語，情緒漸穩(wěn)定，表情淡漠，睡眠及胃納改善。治療14 d，患者表情較前豐富，問話對答好，能下床自由行走、活動(dòng)，幻聽較前明顯減輕，無被害感?；颊甙Y狀明顯好轉(zhuǎn)，抗感染治療共持續(xù)18 d，阿莫西林氟氯西林總量為72.0 g。住院21 d，病情穩(wěn)定給予辦理出院，出院后繼續(xù)口服再普樂中午12 點(diǎn)2.5 mg，每晚一次5 mg 抗精神異常治療?？芍饾u恢復(fù)學(xué)業(yè)，生活能自理，與外人正常交往。1 年后，因自行停藥，逐漸出現(xiàn)睡眠差，整夜玩游戲不睡覺，焦慮、煩躁，同時(shí)覺咽喉疼痛，咳嗽、咳痰，無幻覺、妄想，無言語行為紊亂。于2019 年3 月19 日再次入院治療，入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞6.27×109/L，中性粒細(xì)胞比例72.7%；風(fēng)濕四項(xiàng)：抗鏈球菌溶血素O：133.0 IU/mL；血液內(nèi)毒素鰲定量測定：格蘭氏陰性桿菌脂多糖0.413 EU/mL，血液尿酸504.8 μmol/L，考慮診斷與第一次住院相同。予再普樂及舍曲林治療，同時(shí)再次予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小時(shí)一次靜脈滴注抗感染治療。治療第6 天，患者咳嗽咳痰、咽痛癥狀較前明顯減輕，睡眠好，情緒逐漸穩(wěn)定，但疑心仍較大，懷疑別人針對自己，自身要求不被滿足時(shí)容易發(fā)脾氣，無幻聽、幻視，無自言自語，無沖動(dòng)行為。住院第8 天，患者情緒穩(wěn)定，間中稍覺心煩，但能自我調(diào)節(jié)、控制，咽部無不適感，阿莫西林氟氯西林抗感染治療共維持8 d。給予辦理出院，囑出院后繼續(xù)口服藥物再普樂每晚一次2.5 mg，德巴金緩釋片0.5 g/次，1次/d。出院后規(guī)則口服上述抗精神病藥物，同時(shí)間隔口服抗生素治療，具體方案為：甲硝唑0.2 g/次，2 次/d，頭孢呋辛酯0.25 g/次，2 次/d，口服14 d，間隔2 個(gè)月重復(fù)一個(gè)療程，共三個(gè)療程。2020 年1 月，患者復(fù)診，家人述其生活能自理，已恢復(fù)學(xué)習(xí)，精神行為與發(fā)病前無異，學(xué)習(xí)成績相仿。2020 年4 月，電話回訪，患者家屬反映，患者停用所有治療藥物已有2 個(gè)月。現(xiàn)生活正常，無異常言語、行為，睡眠好，飲食正常，在家進(jìn)行網(wǎng)課學(xué)習(xí)，為返校學(xué)習(xí)做充分的準(zhǔn)備。

病例3：彭XX，男，31 歲，因精神行為異常1 年，再發(fā)2 d，于2018 年1 月12 日入院。患者于入院前1 年出現(xiàn)精神行為異常，主要表現(xiàn)為過度擔(dān)心并覺腸子都壞掉了，自言自語，胡思亂想，莫名恐懼感，覺周圍的人都要害自己，害怕獨(dú)處。2 d 前反復(fù)夢見自己害死了認(rèn)識(shí)的人，注意力不集中，常常懷疑別人喊自己的名字。情緒低落，少言少語?；颊呒韧蚪箲]障礙在我科住院予抗焦慮治療。個(gè)人史、家族史無特殊、無精神活性物質(zhì)接觸史。體格檢查無異常，精神檢查：意識(shí)清晰，定向力完整，有幻聽，被害妄想，語量少，有焦慮情緒，注意力渙散，自知力完整。入院后，完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞7.78×109/L，NE74%?？规溓蚓苎豋（ASO）試驗(yàn)：31.4 IU/mL，血內(nèi)毒素鰲定量測定：格蘭氏陰性桿菌脂多糖0.031 EU/mL。胸片提示雙上肺少許纖維灶。頭部磁共振平掃及DWI 未見異常，腹部、泌尿系B 超無異常。尿常規(guī)、大便常規(guī)、生化、降鈣素、心電圖無異常?？紤]診斷為：精神分裂癥。予奧氮平中午12 點(diǎn)5mg，5 mg 每晚一次，泰必利0.1 g/次，3 次/d，德巴金0.5 g/次，1 次/d 治療。住院2 周，情緒逐漸穩(wěn)定，予辦理出院，繼續(xù)中午12 點(diǎn)口服阿普唑侖0.4 mg，每晚一次0.4 mg，再普樂中午12 點(diǎn)5 mg，每晚一次5 mg，德巴金緩釋片0.5 g/次，1 次/d，泰必利0.1 g/次，3 次/d。出院3 個(gè)月后，再次出現(xiàn)緊張不安，多夢、多疑，聽見別人叫他的聲音，并覺咽部疼痛，干咳無痰。無畏寒發(fā)熱，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐。體格檢查：咽后壁充血，可見濾泡，余無異常，精神檢查同前。故于2018 年6 月21 日再一次入院治療。入院后完善相關(guān)檢查，甲功三項(xiàng)提示促甲狀腺激素（TSH）：4.363 mIU/L，余未發(fā)現(xiàn)明顯異常。進(jìn)一步完善甲狀腺B 超提示結(jié)甲腫，?？茣?huì)診后建議可先觀察，無特殊處理?？紤]診斷為：①精神分裂癥；②急性咽炎。予口服佳靜安定每晚一次0.8 mg，德巴金緩釋片0.5 g/次，2 次/d，再普樂每晚一次5 mg，艾司西酞普蘭10 mg/次，1 次/d，同時(shí)予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小時(shí)一次靜脈滴注治療。治療1 周后，患者自覺情緒較前穩(wěn)定，間中仍有幻覺，感覺周圍的人要害自己，心慌恐懼，但能自控。咽部疼痛較前減輕?？垢腥局委煿? d，阿莫西林氟氯西林總量為36.0 g。住院2 周，間中稍覺心煩，程度較前減輕，持續(xù)時(shí)間短，給予辦理出院。出院后復(fù)診，患者口服藥物劑量逐漸減少為再普樂每晚一次2.5 mg。第二次出院的半年后再次出現(xiàn)緊張不安、過分擔(dān)心，害怕有人害自己，失眠并伴有咳嗽、咳痰、痰較多，鼻塞、流涕，于2019 年2 月28 日再一次入院治療。體格檢查：咽喉后壁可見濾泡，雙肺呼吸音粗，余無異常。內(nèi)毒素：0.016 EU/mL，胸片及副鼻竇檢查，胸片提示雙肺紋理增粗。副鼻竇CT 提示雙側(cè)篩竇、蝶竇、左側(cè)上頜竇粘膜稍增厚，提示輕度慢性炎癥；雙側(cè)下鼻甲肥大。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、生化、血沉、甲功三項(xiàng)、免疫五項(xiàng)、降鈣素原無明顯異常。結(jié)合患者的癥狀、體征，考慮診斷為：①精神分裂癥；②急性咽支氣管炎；③鼻竇炎。予再普樂每晚一次2.5 mg 抗精神病治療，同時(shí)予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，2 次/d 靜脈滴注抗感染治療。治療1周后，患者覺咳嗽、咳痰較前減少，仍有鼻塞，睡眠改善，情緒也逐漸趨于穩(wěn)定，無多疑。治療第9 天，患者精神癥狀及咳嗽咳痰癥狀均較前明顯減輕，停用阿莫西林氟氯西林?？垢腥局委煿? d，阿莫西林氟氯西林總量為36.0 g。住院2 周，患者間中少許干咳，程度較輕微，情緒穩(wěn)定，睡眠好，無幻聽，無疑被害，給予辦理出院，囑繼續(xù)口服再普樂每晚一次2.5 mg 治療。出院后隨診時(shí)，情緒穩(wěn)定，自述已正常生活。2019 年7 月10日復(fù)診，患者自我感覺好，工作之余參加籃球運(yùn)動(dòng)，咽部仍紅腫，有濾泡，囑口服克拉霉素0.25 g/次，2 次/d 及奧硝唑0.25 g/次，2 次/d 持續(xù)1 個(gè)月，繼續(xù)口服再普樂每晚一次2.5 mg。2019 年10 月16日復(fù)診，囑口服克拉霉素0.25 g/次，2 次/d 及奧硝唑0.25g/次，2 次/d 持續(xù)12 d，同時(shí)服再普樂每晚一次2.5 mg。2020 年1 月16 日，最近一次復(fù)診，患者自述已恢復(fù)正常的工作和生活，情緒好，與他人正常相處、交流，患者在工作單位及家鄉(xiāng)都是籃球愛好者，出院后堅(jiān)持每周與親友打籃球運(yùn)動(dòng)。囑口服復(fù)方頭孢克洛2 片/次，2 次/d 持續(xù)12 d，同時(shí)繼續(xù)口服再普樂每晚一次2.5 mg?，F(xiàn)患者已恢復(fù)常態(tài)，參加工作。該患者近兩次住院給予了兩個(gè)療程的靜脈抗生素治療，出院后又給予了多次口服抗生素的治療，病情終于趨向穩(wěn)定和痊愈，回歸社會(huì)。

2 討論

上述三例患者具有以下共同特點(diǎn)：①青中年，無明顯誘因。②典型的精神行為異常，憑空聞?wù)Z、疑被害、被跟蹤感、自言自語等表現(xiàn)，參照ICD-10均符合精神分裂癥的診斷。③精神癥狀發(fā)病后或在疾病長期治療過程中，發(fā)現(xiàn)咽喉、鼻竇等部位的感染，血內(nèi)毒素水平增高或抗鏈球菌溶血素水平增高，在予抗精神病藥物的同時(shí)予抗感染藥物治療。隨著抗生素抗感染的應(yīng)用，精神癥狀也明顯改善并痊愈。④與既往的單純抗精神病治療的患者相比，其療效更顯著，主要體現(xiàn)在患者的精神癥狀恢復(fù)所需要的時(shí)間明顯縮短，口服藥物的劑量大大減少，社會(huì)功能的恢復(fù)更為完善，恢復(fù)生活、學(xué)習(xí)及工作。⑤尤其是第三例患者，在疾病治療的早期，采取單純抗精神病藥物治療的方式，情緒起伏不定，精神癥狀在治療過程中有所好轉(zhuǎn)但不徹底，容易波動(dòng)和反復(fù)。因此多次住院治療，治療的后期因發(fā)現(xiàn)有感染的存在同時(shí)予以抗感染治療后，其精神癥狀在與既往相同劑量的口服藥物治療下也得以明顯好轉(zhuǎn)，此后癥狀完全消失，社會(huì)功能恢復(fù)，至今無病情的反復(fù)。

目前學(xué)界普遍認(rèn)為，精神分裂癥屬功能性精神障礙范疇，不是由于腦器質(zhì)性疾病、軀體疾病、中毒或?yàn)E用精神活性物質(zhì)所致［7-9］。筆者在精神分裂癥病例的治療過程中發(fā)現(xiàn)，患者的病程中存在隱性細(xì)菌感染，這些感染的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果或感染的癥狀常常為臨床醫(yī)生所忽略，如咽炎等。治療中，單純使用抗精神病藥物，治療效果欠佳。而加入抗感染治療后，患者軀體的感染癥狀及精神病性癥狀同時(shí)趨于好轉(zhuǎn)。尤為值得關(guān)注的是，患者的精神癥狀能在較短的時(shí)間內(nèi)得以恢復(fù)，后期只需少劑量的抗精神病藥物維持，告別了傳統(tǒng)的大劑量多種類的抗精神病治療方式，患者均恢復(fù)較好的社會(huì)功能及生活能力，能真正達(dá)到回歸社會(huì)的治療目的。

林舉達(dá)等［10］學(xué)者的臨床觀察和實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，大部分精神分裂癥，其病因?qū)W上大多數(shù)是由腦外慢性隱性細(xì)菌性感染引起，并提出一種新的理論。認(rèn)為腦外的體表皮膚粘膜局部局限性慢性隱性細(xì)菌感染可釋放毒素進(jìn)入血液再穿過血-腦脊液屏障進(jìn)入大腦，導(dǎo)致毒素中毒性大腦微結(jié)構(gòu)損害，從而導(dǎo)致患者思維、情感、行為異常，也就是精神分裂癥。為判定精神分裂癥與細(xì)菌感染的關(guān)系，律東等［11］在患者的血液及腦脊液中檢測到革蘭氏陰性桿菌脂多糖（LPS）存在異常［12-13］，并使用抗生素治療精神分裂癥成功的案例［14-16］。血液白細(xì)胞增高，也是精神分裂癥的高危因素［17-18］。聯(lián)合抗細(xì)菌感染治療，精神分裂癥預(yù)后良好，進(jìn)一步印證了腦外慢性隱性細(xì)菌感染可能是精神分裂癥的始發(fā)原因的假說［10］。筆者體會(huì)到，精神分裂癥是一個(gè)從腦外皮膚粘膜的細(xì)菌感染，到毒血癥，再到腦毒素性損害的全身性疾病，在這個(gè)全身性過程中，伴隨著炎癥免疫性反應(yīng)?？股乜辜?xì)菌感染是精神分裂癥的病因?qū)W治療，足量足療程的抗細(xì)菌感染是精神分裂癥痊愈的保證。