牛結(jié)核病對人類健康的影響及防控策略思考

劉燕飛 李雪 陳偉 趙雁林

牛結(jié)核病(bovine tuberculosis)是由牛分枝桿菌(Mycobacteriumbovis，M.bovis)引起的一種世界廣泛分布的人畜共患病。牛分枝桿菌最易感染牛，給養(yǎng)牛業(yè)帶來巨大經(jīng)濟(jì)損失。牛結(jié)核病也可傳染給人，人可通過吸入含菌氣溶膠或食用未經(jīng)巴氏消毒的含菌牛奶而發(fā)生感染，從而威脅到人類健康，特別是在發(fā)展中國家危害更大。牛結(jié)核病是影響人結(jié)核病能否得到有效控制的重要因素，世界動物衛(wèi)生組織(Office International des Epizooties，OIE)將其列為B類疫病，我國將其列為二類動物疫病。

一、牛結(jié)核病流行情況

(一)國外流行情況

除了南極洲和加勒比海群島、南美洲部分地區(qū)和澳大利亞等國家或地區(qū)外，牛結(jié)核病在全球都有分布[1]。在歐洲，大部分國家實施了牛結(jié)核病控制和根除計劃，牛結(jié)核病感染率較低[2]。但在發(fā)展中國家，牛結(jié)核病仍廣泛存在，如非洲、亞洲和一些中東國家的部分地區(qū)，尤其在印度，牛結(jié)核病是重要的健康問題之一。

王華等[3]研究發(fā)現(xiàn)奶牛結(jié)核病的發(fā)生率為0.5%～19.5%。1934年，英國奶牛分枝桿菌感染評估結(jié)果表明：40%以上奶牛感染牛分枝桿菌，其中0.5%為結(jié)核性乳腺炎；1953—1969年，英國報道牛群中結(jié)核病比例為0.4%[4]。1960年，英國在全國范圍內(nèi)推行牛結(jié)核病控制和根除計劃，英國結(jié)核菌素試驗陽性牛年淘汰數(shù)從1961年的16 984頭(占3.5%)下降至1979年的633頭(占0.49%)[5]。

巴西于2001年開始實施控制和根除牛結(jié)核病項目，然而，約有1.3%的牛仍繼續(xù)感染牛分枝桿菌[6]。2012—2013年農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和糧食供應(yīng)部(Ministry of Agriculture, Livestock and Supply，MAPA)在巴西的5個州進(jìn)行了牛結(jié)核病患病率的調(diào)查，結(jié)果顯示牛結(jié)核菌素試驗的陽性率為0.1%～1.57%[7]。美國1917年啟動了牛結(jié)核病消滅行動，2009年牛群中結(jié)核病的患病率急劇下降到比較低的水平，僅為0.001%[8]。英國報道的牛結(jié)核病患病率為3.27%，愛爾蘭為4.37%[9]，蘇丹報告在屠宰牛中結(jié)核病的患病率為0.18%[10]，而埃塞俄比亞報道的牛結(jié)核病患病率相差很大(1.5%～78%)[11]。2014—2016年，對埃塞俄比亞東部地區(qū)43個農(nóng)場(或家庭)的315頭牛進(jìn)行了橫斷面研究，結(jié)果顯示：牛結(jié)核病的患病率為20.3%(64/315)；有22個農(nóng)場(或家庭)檢測出結(jié)核菌素試驗陽性的牛，占比為51.2%(22/43)[12]。

(二)國內(nèi)流行情況

20世紀(jì)40年代，國外大量患結(jié)核病的奶牛輸入我國，我國牛結(jié)核病開始流行；20世紀(jì)50年代我國出現(xiàn)了牛結(jié)核病的大暴發(fā)，1955 年牛結(jié)核病患病率高達(dá)36.4%，以后由于采取有效措施，使牛結(jié)核病患病率大大降低并控制在較低水平[13]。但到了20世紀(jì)70年代，隨著奶牛業(yè)的發(fā)展和養(yǎng)殖規(guī)模不斷擴(kuò)大，奶牛結(jié)核病的患病率不斷上升，分布范圍不斷擴(kuò)大，牛結(jié)核病的患病率達(dá)到了歷史最高峰，個別地區(qū)牛結(jié)核病患病率甚至高達(dá)67.4%[14]。

1985年和1987年全國開展了2次奶牛結(jié)核病流行情況的抽樣調(diào)查，牛結(jié)核病的患病率分別為5.83%和5.43%[15]。1985—1988年在內(nèi)蒙古自治區(qū)6個地區(qū)共抽樣奶牛4014頭，牛結(jié)核菌素試驗陽性檢出率為5.28%[16]。1988—1989年在甘肅省重點城市進(jìn)行奶牛調(diào)查，結(jié)核菌素試驗陽性率為3.2%[17]。2001年對26個省市的牛結(jié)核病調(diào)查結(jié)果顯示，個別省份牛結(jié)核病的患病率高達(dá)10.18%；2009年對部分省區(qū)奶牛結(jié)核病的檢測結(jié)果表明，在3個省區(qū)共檢驗898頭奶牛，陽性184頭，平均陽性率為20.49%[18]。張喜悅等[19]在我國北方某地區(qū)進(jìn)行牛結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示：33個奶牛場，每個奶牛場檢測30頭，共檢測奶牛990頭，樣品的表觀個體陽性率為15.76%(156/990)，參考TB INF-γ試劑盒在美國、澳大利亞等11個國家的應(yīng)用數(shù)據(jù)，應(yīng)用 Win Episcope 2.0軟件分析，將表觀陽性率、敏感度 (88%)和特異度(96%)數(shù)據(jù)代入，經(jīng)計算該地區(qū)樣品的真實個體陽性率為13.99%。應(yīng)用軟件對33個奶牛場進(jìn)行分析，其中17個為真實陽性群，群陽性率為51.51%。2017年，北京市密云區(qū)某奶牛場送檢樣品中，樣品陽性率高達(dá)29.5%(51/173)[20]。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部《獸醫(yī)公報》顯示，2019年1—8月，全國共有9個省報告19起新發(fā)的牛結(jié)核病疫情，發(fā)病數(shù)為1678頭；其中陜西省連續(xù)7個月均有牛結(jié)核病的暴發(fā)疫情報告，新發(fā)病數(shù)為22頭；新疆維吾爾自治區(qū)和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)連續(xù)6個月均有牛結(jié)核病的暴發(fā)報告，累積發(fā)病數(shù)為1521頭。

二、牛分枝桿菌對人類健康的影響

(一)人發(fā)生牛分枝桿菌感染情況

1. 國外感染情況：由于牛和人的關(guān)系密切，患結(jié)核病的牛是人結(jié)核病最大的傳染源之一。牛分枝桿菌感染一般發(fā)生在經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平比較落后的國家。據(jù)報道，在發(fā)展中國家10%～15%的結(jié)核病患者是由牛分枝桿菌引起，在發(fā)達(dá)國家僅有1%～2%的結(jié)核病患者是由牛分枝桿菌引起[21]。在非洲，每年約有7萬人因感染牛分枝桿菌而發(fā)病[22]。在歐洲，由牛分枝桿菌引起的結(jié)核病是一種罕見的人類感染，確診率為0.04/10萬，希臘、愛爾蘭和西班牙的患病率分別為3.8%、2.9%和3.6%，意大利、葡萄牙、克羅地亞、保加利亞和羅馬尼亞的患病率均很低(<1%)[23]。2019年，WHO[24]估計全球約有140 000例牛分枝桿菌感染患者，其中有11 400例患者死于牛分枝桿菌感染。

19世紀(jì)末20世紀(jì)初，由于未推行牛奶巴氏殺菌消毒和“檢疫和屠宰”控制措施，發(fā)達(dá)國家中牛分枝桿菌感染占全部結(jié)核病患者的比例為25%，20世紀(jì)末感染比例降至0.5%～7.2%[25-26]。據(jù)統(tǒng)計，全世界約10%以上的人結(jié)核病是由牛分枝桿菌感染引起的，而從兒童患者中分離出的牛分枝桿菌高達(dá)33%[4]。人畜共患結(jié)核病占所有結(jié)核病患者比例較高的國家有：非洲的尼日利亞(15%)[27]、坦桑尼亞(16%)[28]、埃塞俄比亞(17%)[29]和烏干達(dá)(7%)[30]，北美洲的墨西哥(28%)[31]，亞洲的印度(9%)[32]和土耳其(5%)[33]等。人群中牛分枝桿菌感染比例比較低的國家有英國(0.17%～0.5%)[34]、法國(0.5%～2%)[35]和荷蘭(1.4%)[36]等。

1982—1985年愛爾蘭報告，結(jié)核病患者中牛分枝桿菌感染占0.9%，秘魯為4.45%，阿根廷為0.45%～6.2%；1992年英國威爾士報告，結(jié)核病中牛分枝桿菌感染占1%，加拿大為0.5%[17]。在阿根廷、巴西、智利和烏拉圭等南美洲國家，肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者中牛分枝桿菌感染的比例分別為2%和8%[37]。在美國，感染牛分枝桿菌患病的患者占總結(jié)核病患者的比例約為1.4%[38]。在大多數(shù)美洲國家，人畜共患結(jié)核病在人結(jié)核病患者中所占比例較小，但是在墨西哥和美國的部分地區(qū)報告的比例很高[39]。如在墨西哥的特定地區(qū)，人畜共患結(jié)核病患者占總結(jié)核病患者比例的中位數(shù)為7.6%[40]。在非洲西部的加納，對2012—2014年分離的1755株結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行菌種鑒定，結(jié)果顯示牛分枝桿菌占0.85%(15/1755)[41]。

2. 國內(nèi)感染情況：我國1979年、1985年和1990年3 次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查，結(jié)果顯示由牛分枝桿菌引起的結(jié)核病分別占3.8%、4.2%和6.4%[4]。

1963年，北京市未經(jīng)化療的50例肺結(jié)核患者痰標(biāo)本分離株中牛分枝桿菌占6.0%[42]。胡忠義等[43]對上海市1987—1996年鑒定的5619株分枝桿菌進(jìn)行菌種鑒定，結(jié)果顯示牛分枝桿菌所占比例很小(0.4%)，低于全國水平(6.4%)。1996年，張高迪等[16]在47例肺結(jié)核患者痰菌培養(yǎng)陽性的菌株中，發(fā)現(xiàn)牛分枝桿菌5株(10.6%)。2010年新疆烏魯木齊市一項研究顯示，40例骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者中有10例(占25%)患者是因感染牛分枝桿菌而引起[44]；同年，對新疆喀什地區(qū)214株結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行菌型分析，39例(18.22%)為牛分枝桿菌[45]。2012年賈俊青等[46]在山西省開展的脊柱結(jié)核病灶分枝桿菌培養(yǎng)菌種鑒定研究顯示，219例脊柱結(jié)核患者中由牛分枝桿菌感染引起的占12.8%。

由于培養(yǎng)和分離分枝桿菌的實驗室條件有限，加上缺乏對牛分枝桿菌常規(guī)性、系統(tǒng)性的監(jiān)測，人畜共患結(jié)核病的真實發(fā)病率仍不確定。

(二)人感染牛分枝桿菌的危險因素

牛分枝桿菌存在更廣泛的宿主，在自然情況下可感染多種家畜和野生動物，也可以感染人，尤其是奶牛最易感。該菌可在動物與動物之間、動物與人，以及人與人之間相互傳播，造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

1. 乳制品和動物產(chǎn)品：被牛分枝桿菌污染的牛奶是牛結(jié)核病傳染給人的主要來源，尤其是兒童更容易通過飲用經(jīng)結(jié)核病奶牛所產(chǎn)的奶(“結(jié)核奶”)而感染。據(jù)報道，世界上結(jié)核病患者中約15%是通過飲用結(jié)核奶而感染的[47]。巴西開展的一項病例-對照研究顯示，飲用未經(jīng)消毒的鮮牛奶及其制品，直接或間接接觸動物或其分泌物/排泄物，增加了人感染牛分枝桿菌的風(fēng)險[48]。據(jù)估計，在巴西，大約20%～30%的牛奶沒有經(jīng)過健康檢查就進(jìn)入市場[49]。印度消費的70%以上的牛奶是未經(jīng)高溫消毒的[50]。另外，非洲的某些國家生產(chǎn)的90%的原奶和被人消費的牛奶都沒有經(jīng)過巴氏消毒[51]。傳統(tǒng)的自制乳制品，特別是奶酪，由未經(jīng)熱處理的牛奶加工而成，對公眾的健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。理論上，食用結(jié)核病牛的肉制品(生肉或未煮熟的肉)也是人感染牛結(jié)核病的主要途徑之一；但是，目前尚缺乏相關(guān)實驗室證據(jù)能夠從感染動物的肌肉組織中分離、培養(yǎng)到牛分枝桿菌[5]。在非洲的撒哈拉地區(qū)，“叢林肉”占全部蛋白質(zhì)消費比例從6%(非洲西部)到55%(非洲中部)，狩獵人員和交易人員參與了多種野生動物疾病的傳播[52]。其次，一些非洲國家的小型農(nóng)場主直接將未經(jīng)滅菌處理的動物和動物產(chǎn)品賣給消費者，也會導(dǎo)致結(jié)核病的傳播蔓延。

2. 畜牧業(yè)：與牛分枝桿菌傳染源密切接觸的人群，如牧民、獸醫(yī)、擠奶工人和屠宰場工作人員等，更容易吸入由牛分枝桿菌感染的牛咳嗽排出的飛沫，或因皮膚和黏膜感染牛分枝桿菌而感染。從事這些職業(yè)的人員是感染牛分枝桿菌的高危人群。我國牧區(qū)幾乎每家每戶都飼養(yǎng)牛，且牛奶是牧區(qū)人們的主要食品來源，人與牛的日常接觸也比較多，所以這些牧區(qū)常常成為牛分枝桿菌感染流行的重災(zāi)區(qū)。目前，我國奶牛的養(yǎng)殖模式主要是小規(guī)模飼養(yǎng)或農(nóng)戶散養(yǎng)，使得牛及其動物產(chǎn)品缺乏公共衛(wèi)生管理，大大增加了牛分枝桿菌在牛和人之間的傳播機(jī)會；如感染了牛分枝桿菌的牛，通過打噴嚏等方式將細(xì)菌通過飛沫傳染給飼養(yǎng)員，或者牧民飲用受污染的牛奶或水，從而導(dǎo)致了人的感染發(fā)病。

3. 人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)與牛分枝桿菌合并感染：隨著艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)的流行，牛分枝桿菌可作為AIDS患者重要的機(jī)會性感染致病原。在一些非洲國家，牛分枝桿菌感染流行地區(qū)經(jīng)常會與艾滋病患病率高的地區(qū)高度重疊。近年來的研究結(jié)果顯示，相較于結(jié)核分枝桿菌，HIV感染者更易感染牛分枝桿菌[21,53]，且容易發(fā)展成活動性結(jié)核病，從而將牛分枝桿菌傳染給與其密切接觸者，導(dǎo)致牛分枝桿菌的社區(qū)傳播。歷史上，在住院的HIV感染者中，曾出現(xiàn)過多耐藥牛分枝桿菌的暴發(fā)流行[54]；尤其是在牛分枝桿菌和HIV感染者并存的國家或地區(qū)，如撒哈拉以南的非洲、亞洲和拉丁美洲等地，多耐藥牛分枝桿菌的暴發(fā)更為流行。加納的一項研究顯示：在HIV感染的結(jié)核病患者中，從HIV感染者中分離牛分枝桿菌的概率(2/119)比非HIV感染者(4/774)高3.3倍[41]。部分發(fā)展中國家大多數(shù)人與結(jié)核病牛密切接觸，加上AIDS的流行，給當(dāng)?shù)卦斐删薮蟮慕】低{。

4. 旅行和移民：發(fā)達(dá)國家采用牛奶巴氏殺菌法，所以經(jīng)消化道感染的風(fēng)險較低；但是，到未采取巴氏殺菌法國家的旅行者或前往原籍國的移民可通過食用未經(jīng)高溫消毒的乳制品而感染牛分枝桿菌[55]。此外，由于移民人口的文化習(xí)慣，感染概率可能高于移住地國家的平均水平。例如，在靠近墨西哥邊界的圣地亞哥，由于居住在該市的西班牙裔人口食用未經(jīng)高溫消毒的牛奶制成的奶酪，感染牛分枝桿菌的人數(shù)(7%)高于美國的平均水平[56-57]。在美國，人畜共患結(jié)核病的發(fā)病率與西班牙裔社區(qū)的人群密切相關(guān)，這些人群中大部分人來自墨西哥；據(jù)報道，由于食用產(chǎn)自墨西哥的、受污染的、未經(jīng)巴氏殺菌的奶酪而患人畜共患結(jié)核病的人群中有90%是西班牙裔人群[38]。

5. 風(fēng)俗文化：近年來，城市中養(yǎng)狗、貓等寵物家庭日漸增多，這些動物也可在人群中傳播結(jié)核病。在一些經(jīng)濟(jì)水平欠發(fā)達(dá)地區(qū)，由于經(jīng)濟(jì)或文化等因素，人與動物常常有近距離密切接觸，如在許多非洲國家，牛群數(shù)量代表著財富，是人類社會生活的重要組成部分，許多事情與牛密切相關(guān)。此外，非洲國家為了發(fā)展保護(hù)區(qū)外圍地區(qū)而開展了許多野外活動，如旅游、農(nóng)牧和狩獵等活動，導(dǎo)致了更多特定人群處于結(jié)核病的威脅之中。

三、牛結(jié)核病防控策略和措施

據(jù)WHO統(tǒng)計資料顯示，目前牛結(jié)核病雖然在許多發(fā)達(dá)國家已得到很好控制，但在許多發(fā)展中國家，仍然嚴(yán)重威脅人類健康。WHO、聯(lián)合國糧農(nóng)組織(Food and Agriculture Organization of the United Nations，F(xiàn)AO)和OIE將牛結(jié)核病列為發(fā)展中國家被忽視的人畜共患病。早在1960年WHO專家委員會第7次會議就指出：“除非消滅牛結(jié)核病，否則人結(jié)核病的控制將不會成功”，表明牛結(jié)核病是影響人結(jié)核病流行和控制的重要因素。在牛結(jié)核病流行的低收入國家，實施牛結(jié)核病控制戰(zhàn)略對于預(yù)防和控制人畜共患結(jié)核病的傳播是非常必要的。

《全球終止結(jié)核病計劃2016—2020——模式轉(zhuǎn)換》支持WHO終止結(jié)核病的策略，該策略首次提出人獸共患結(jié)核病的風(fēng)險人群是結(jié)核病防控工作中長期被忽視的人群，值得高度關(guān)注。2017年1月，主要的人類健康和動物衛(wèi)生國際組織號召所有利益相關(guān)方攜起手來，共同控制人畜共患結(jié)核病[58]。2017年10月，WHO、OIE、FAO、國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會聯(lián)合倡導(dǎo)并發(fā)布了多部門合作應(yīng)對人畜共患結(jié)核病的路線圖。人畜共患結(jié)核病的預(yù)防和控制需要跨部門和多學(xué)科的方法，將動物、人類和環(huán)境衛(wèi)生聯(lián)系起來，實現(xiàn)“同一健康(one health)”的目標(biāo)。

(一)國外牛結(jié)核病防控策略

世界各國牛結(jié)核病防控的基本策略都是“檢測-撲殺”，所有感染的家畜及其密切接觸者都要撲殺和銷毀，并嚴(yán)禁食用。其中最關(guān)鍵部分包括屠宰前的檢疫、淘汰病牛和屠宰時的監(jiān)視和控制。對檢疫發(fā)現(xiàn)的結(jié)核菌素試驗陽性牛隔離并處理，對于同群其他牛定期進(jìn)行隔離監(jiān)控，最大程度減少牛結(jié)核病的傳播蔓延。對于檢測出來的結(jié)核菌素試驗陽性牛實行定點屠宰，并實行分別處理。對于有病理變化的個體采取無害化處理，對于經(jīng)過尸檢驗證確無病變的牛，其肉在處理后允許正常食用。

(二) 國內(nèi)牛結(jié)核病防控策略

采取以“監(jiān)測、檢疫、撲殺和消毒”相結(jié)合的綜合性防控措施。日常主要監(jiān)測對象為奶牛。有臨床癥狀的病牛按規(guī)定采取嚴(yán)格撲殺措施。對污染牛群，每年進(jìn)行4次以上檢疫，檢出的結(jié)核菌素試驗陽性牛及可疑牛(結(jié)核可疑牛的定義：PPD皮內(nèi)試驗結(jié)果為注射部位局部紅腫不顯著，皮厚增加2～3.9 mm)進(jìn)行分群隔離。剔除結(jié)核菌素試驗陽性牛及可疑牛后的牛群，應(yīng)間隔1～1.5個月檢疫1次，連檢3次均為陰性者，認(rèn)為是健康牛。對結(jié)核菌素試驗陽性牛應(yīng)及時撲殺，并進(jìn)行無害化處理。對發(fā)現(xiàn)的可疑病牛，加強監(jiān)控進(jìn)行隔離飼養(yǎng)觀察，同時復(fù)檢確診。嚴(yán)格按國家有關(guān)規(guī)程無害化處理可疑病牛在隔離飼養(yǎng)期間生產(chǎn)的牛乳。每季度進(jìn)行1次全場消毒，牧場、牛舍入口處應(yīng)設(shè)置消毒池，牛舍、運動場每月消毒1次，飼養(yǎng)用具每10 d消毒1次。

四、牛結(jié)核病的防控策略和政策建議

(一)防控中存在的問題

1. 牛結(jié)核病防控的法律法規(guī)還不健全，尚未建立起多部門的聯(lián)合防控工作機(jī)制。

2. 盡管我國已將牛結(jié)核病列入法定檢疫傳染病，但由于檢測技術(shù)耗時費力，檢測人員配置及補貼低等，各地不檢或盲報現(xiàn)象還比較嚴(yán)重。

3. 目前，尚無全國比較準(zhǔn)確的牛結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。評估和確定人畜共患結(jié)核病負(fù)擔(dān)十分必要。牛分枝桿菌引起的結(jié)核病在臨床上與結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病難以區(qū)分，極易造成誤診；同時由于實驗室培養(yǎng)和分枝桿菌分離鑒定的限制，由牛分枝桿菌引起的人畜共患結(jié)核病負(fù)擔(dān)可能被嚴(yán)重低估了。

(二)防控策略和政策建議

1. 通過國家立法，盡快建立牛結(jié)核病的防治法規(guī)。國家衛(wèi)生健康委員會和農(nóng)業(yè)農(nóng)村部要聯(lián)合組織開展牛結(jié)核病的防控及科研工作，制定和執(zhí)行人畜共患結(jié)核病防控的政策和措施。

2. 國家官方獸醫(yī)管理機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)、養(yǎng)殖企業(yè)和獸醫(yī)服務(wù)企業(yè)應(yīng)加強合作，采取“檢疫-撲殺”等政策，有效控制牛結(jié)核病的傳播流行，減少對人類健康的影響。

3. 在不斷完善提高檢測技術(shù)基礎(chǔ)上，實現(xiàn)多部門合作，實施風(fēng)險評估和全面有效的人畜共患結(jié)核病常規(guī)調(diào)查策略。

4. 全面推行牛奶的巴氏滅菌和牛場牛結(jié)核病常規(guī)檢測政策。結(jié)核病牛奶嚴(yán)禁上市銷售，牛奶必須經(jīng)過巴氏消毒滅菌。

5. 擴(kuò)大使用適宜的診斷技術(shù)，結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)常規(guī)開展痰培養(yǎng)和菌型鑒定，監(jiān)測結(jié)核病患者中牛分枝桿菌的菌型構(gòu)成及其變化，獲得人畜共患結(jié)核病流行的準(zhǔn)確的、有代表性的數(shù)據(jù)。