關(guān)口前移：再談結(jié)核分枝桿菌潛伏感染管理和暴露后干預(yù)

高磊 金奇

關(guān)口前移是落實(shí)預(yù)防為主防控策略的重要舉措，除了主動(dòng)發(fā)現(xiàn)和早診早治以外，針對(duì)肺結(jié)核患者的密切接觸者、HIV感染者等高危人群開(kāi)展結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測(cè)和預(yù)防性治療也是實(shí)現(xiàn)“終止結(jié)核病策略”的重要手段。近些年，我國(guó)積極響應(yīng)世界衛(wèi)生組織(WHO)號(hào)召，在結(jié)核病管理工作的關(guān)口前移上取得了顯著進(jìn)展：2019年《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》提出了結(jié)核病篩查的重點(diǎn)人群[1]；2020年《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020版)》明確了結(jié)核分枝桿菌潛伏感染預(yù)防性治療的目標(biāo)人群和技術(shù)方案[2]。

2020年，新型冠狀病毒肺炎疫情在我國(guó)得到了有效控制，給傳染病防控工作提供了諸多值得借鑒的經(jīng)驗(yàn)。多管齊下的技術(shù)體系的完善，以及多部門協(xié)調(diào)的工作機(jī)制的激活也將成為我國(guó)結(jié)核病控制工作的有力支撐。同時(shí)，隨著對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染及其致病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，干預(yù)技術(shù)的創(chuàng)新和干預(yù)策略的優(yōu)化也成為新的研究熱點(diǎn)，為結(jié)核病防控工作的關(guān)口前移提供了新的思路。

推廣重點(diǎn)人群篩查，加強(qiáng)結(jié)核病主動(dòng)發(fā)現(xiàn)

2019年5月，國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家發(fā)展改革委、教育部、科技部、民政部、財(cái)政部、國(guó)務(wù)院扶貧辦和國(guó)家醫(yī)保局等8部門聯(lián)合印發(fā)了《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》，強(qiáng)化重點(diǎn)人群結(jié)核病防治行動(dòng)，強(qiáng)調(diào)擴(kuò)大對(duì)病原學(xué)陽(yáng)性患者的密切接觸者、≥65歲老年人、糖尿病患者、HIV感染者/AIDS患者等重點(diǎn)人群的主動(dòng)篩查的覆蓋面[1]。另外，加強(qiáng)學(xué)校結(jié)核病防治也是結(jié)核病防控工作的重要組成部分。學(xué)校結(jié)核病疫情的發(fā)生，不僅危害廣大師生的身體健康，影響學(xué)校的正常教學(xué)秩序，也易引發(fā)社會(huì)廣泛關(guān)注。近年來(lái)，相關(guān)部門多次下發(fā)關(guān)于加強(qiáng)學(xué)校結(jié)核病防治工作的通知，在《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》的基礎(chǔ)上，2020年最新發(fā)布的《中國(guó)學(xué)校結(jié)核病防控指南》進(jìn)一步規(guī)范和細(xì)化了學(xué)校結(jié)核病防控各項(xiàng)措施的實(shí)施要求，為學(xué)校結(jié)核病防控工作提供了切實(shí)的指導(dǎo)依據(jù)。為貫徹《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》中提出的“提高入學(xué)新生結(jié)核病檢查比例”要求，新版指南將各級(jí)各類學(xué)校新生入學(xué)體檢和教職員工常規(guī)體檢中開(kāi)展結(jié)核病相關(guān)檢查列為學(xué)校常規(guī)預(yù)防控制措施[3-4]。除上述重點(diǎn)人群外，隨著工作的不斷深入，結(jié)核病主動(dòng)篩查工作還應(yīng)逐步覆蓋醫(yī)護(hù)人員、羈押人員等，實(shí)現(xiàn)對(duì)職業(yè)暴露和人員密集場(chǎng)所非職業(yè)暴露的風(fēng)險(xiǎn)控制，進(jìn)而降低結(jié)核病發(fā)病和傳播風(fēng)險(xiǎn)。

在結(jié)核病主動(dòng)發(fā)現(xiàn)的技術(shù)手段方面，目前主要以肺結(jié)核可疑癥狀調(diào)查和胸部X線攝片(簡(jiǎn)稱“胸片”)篩查為主，以結(jié)核分枝桿菌感染檢測(cè)為輔。但由于技術(shù)本身的特點(diǎn)及目標(biāo)人群的特征差異，以上技術(shù)手段的敏感度和特異度表現(xiàn)仍各有欠缺。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)診斷技術(shù)和人工智能影像診斷技術(shù)的發(fā)展，篩查手段有了更多選擇，但能否適應(yīng)基層工作需求還需要系統(tǒng)評(píng)價(jià)和技術(shù)優(yōu)化。以提高篩查的準(zhǔn)確性和成本-效益為目標(biāo)，探索適宜的篩查新技術(shù)和新方法，將為推動(dòng)患者主動(dòng)發(fā)現(xiàn)工作提供重要技術(shù)支撐。

提高預(yù)防性治療覆蓋率，保護(hù)高危個(gè)體

針對(duì)潛伏感染高危人群開(kāi)展預(yù)防性治療是降低結(jié)核病發(fā)病率、實(shí)現(xiàn)“終止結(jié)核病策略”的重要手段。近年來(lái)，WHO不斷更新結(jié)核病預(yù)防治療指南，其中，與病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下兒童及以HIV感染者為代表的免疫抑制人群應(yīng)作為首要開(kāi)展預(yù)防干預(yù)的目標(biāo)人群，已是全球共識(shí)[5]。2018年，聯(lián)合國(guó)大會(huì)結(jié)核病問(wèn)題高級(jí)別會(huì)議，世界各國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人做出承諾，在2018年至2022年期間，為包括有密切接觸史的5歲以下兒童及HIV感染者在內(nèi)的至少3000萬(wàn)人提供預(yù)防性治療。近年來(lái)，全球接受預(yù)防性治療的人數(shù)逐年增加，從2015年的100萬(wàn)人提高到2019年400萬(wàn)人。根據(jù)2020年WHO最新發(fā)布的《全球結(jié)核病報(bào)告》，在納入統(tǒng)計(jì)的62個(gè)國(guó)家中預(yù)防性治療的平均覆蓋率約為50%[6]。然而，遺憾的是，報(bào)告中我國(guó)預(yù)防性治療覆蓋率的數(shù)據(jù)缺失，提示我國(guó)預(yù)防性治療工作尚未系統(tǒng)開(kāi)展。2020年最新頒布的《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020版)》首次明確了預(yù)防治療的目標(biāo)人群和技術(shù)方案[2]，體現(xiàn)了我國(guó)政府對(duì)預(yù)防性治療工作的高度重視。我們期待在新版規(guī)范的指導(dǎo)下，針對(duì)高危人群的預(yù)防性治療工作能夠有序開(kāi)展，不斷提高覆蓋率，切實(shí)保護(hù)高危個(gè)體。

同時(shí)，根據(jù)高危人群健康管理水平的不斷提升，現(xiàn)行干預(yù)政策也面臨適時(shí)調(diào)整的挑戰(zhàn)。以HIV感染者為例，2015年WHO發(fā)布的關(guān)于《何時(shí)啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療及暴露前預(yù)防用藥》的指南中已經(jīng)不再將CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為啟動(dòng)抗病毒治療的指標(biāo)，建議一旦確診HIV感染應(yīng)盡早啟動(dòng)抗病毒治療[7]。我國(guó)也在2016年發(fā)布的《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于調(diào)整艾滋病免費(fèi)抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的通知》中將免費(fèi)抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為建議對(duì)有治療意愿的所有HIV感染者/AIDS患者均盡早啟動(dòng)抗病毒治療[8]。早期抗病毒治療不僅更有利于HIV感染者/AIDS患者的免疫功能重建，對(duì)于通過(guò)控制傳染源來(lái)減少社區(qū)傳播也有突出貢獻(xiàn)。通過(guò)有效的抗病毒治療，HIV感染者/AIDS患者可獲得與普通人基本無(wú)異的生存壽命和生活質(zhì)量?；诖?，筆者認(rèn)為在當(dāng)前HIV感染早期治療的新時(shí)代，應(yīng)重新評(píng)估為所有HIV感染者提供結(jié)核病預(yù)防性治療所帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)和收益。首先，抗結(jié)核治療可能給干預(yù)對(duì)象的肝腎功能帶來(lái)?yè)p傷，從而影響抗病毒治療的安全性和耐受性，進(jìn)而影響早期抗病毒治療的時(shí)機(jī)和效果[9]。其次，在接受了早期抗病毒治療的前提下，HIV感染者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)也需要重新評(píng)估。因此，筆者認(rèn)為，為AIDS患者開(kāi)展結(jié)核病預(yù)防性治療非常必要，但是對(duì)接受早期抗病毒治療的HIV感染者來(lái)說(shuō)，結(jié)核病預(yù)防性治療的必要性還應(yīng)綜合考慮抗病毒治療效果、結(jié)核分枝桿菌感染狀況和暴露史等。當(dāng)然，該觀點(diǎn)是否有實(shí)踐指導(dǎo)意義還需大量的科研和臨床研究驗(yàn)證。

開(kāi)發(fā)適宜國(guó)情的干預(yù)策略，降低社區(qū)發(fā)病率

盡管針對(duì)肺結(jié)核患者的兒童密切接觸、HIV感染者開(kāi)展結(jié)核分枝桿菌潛伏感染控制工作非常必要，但是根據(jù)我國(guó)國(guó)情不能期待其能對(duì)降低結(jié)核病的社區(qū)發(fā)病率發(fā)揮顯著作用。畢竟來(lái)自這一部分人群的結(jié)核病患者在我國(guó)結(jié)核病患者中的占比非常有限。如果我們要把預(yù)防性治療作為整體降低社區(qū)發(fā)病率的手段，勢(shì)必要在符合成本效益的基礎(chǔ)上探索適當(dāng)擴(kuò)大干預(yù)規(guī)模的新思路。

國(guó)外研究提示，肺部有纖維化病灶的人群活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病率是無(wú)纖維化病灶人群的6～19倍，美國(guó)和加拿大均將該人群中的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者作為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象并推薦開(kāi)展預(yù)防性治療[10-11]。在隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，筆者團(tuán)隊(duì)也提出，在我國(guó)農(nóng)村如果針對(duì)僅占全人群3%的有肺結(jié)核陳舊病灶的中老年開(kāi)展結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測(cè)和干預(yù)將可能實(shí)現(xiàn)社區(qū)發(fā)病率整體顯著下降[12]。2020年，該研究結(jié)果被WHO 新版結(jié)核病預(yù)防性治療指南引用，為陳舊病灶人群的干預(yù)必要性提供了規(guī)模性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)支撐[5]。

除了在干預(yù)目標(biāo)人群界定上可以考慮納入成年密切接觸者、肺纖維化病灶人群等社區(qū)重點(diǎn)人群外，探索符合我國(guó)人群特征的干預(yù)方案是適當(dāng)擴(kuò)大干預(yù)規(guī)模、建立完整干預(yù)路徑所面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)。治療方案的短程化是國(guó)際研究熱點(diǎn)，短程化所對(duì)應(yīng)的安全性和依從性的改善及干預(yù)管理成本的降低對(duì)于適當(dāng)擴(kuò)大干預(yù)規(guī)模的實(shí)現(xiàn)也具有重要意義。一方面，我們有必要驗(yàn)證WHO推薦的短程預(yù)防性治療方案在中國(guó)人群的安全性和有效性；另一方面，也有必要探索更適合我國(guó)人群藥物代謝特征的短程和超短程方案。同時(shí)，我國(guó)的免疫制劑和中醫(yī)中藥資源優(yōu)勢(shì)給干預(yù)方案創(chuàng)新提供了更多可能性。

探索暴露后干預(yù)，實(shí)現(xiàn)關(guān)口再前移

WHO最新發(fā)布的結(jié)核病預(yù)防治療指南建議與病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者有密切接觸的5歲以下兒童，即使未進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌感染檢測(cè)也應(yīng)開(kāi)展預(yù)防性治療，成為目前結(jié)核病領(lǐng)域唯一推薦的暴露后預(yù)防(post-exposure prophylaxis，PEP)目標(biāo)人群[5]。其實(shí)，在HIV感染和AIDS患病防控領(lǐng)域，PEP已經(jīng)不是新概念，它理想的保護(hù)效果已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，并在HIV感染高危人群中得到推廣應(yīng)用[13]。基于此，筆者提出，是否可以探索將PEP策略延伸到其他有暴露風(fēng)險(xiǎn)的高危群體，進(jìn)而成為降低結(jié)核病發(fā)病率的一種新手段。細(xì)菌、宿主和環(huán)境等因素復(fù)雜的交互作用共同影響結(jié)核分枝桿菌感染后的結(jié)局[14]。宿主的初始暴露等級(jí)(如細(xì)菌載量、指示病例的病情嚴(yán)重程度、密切接觸的程度及持續(xù)時(shí)間等)與原發(fā)性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[15]。目前，我們對(duì)密切接觸者的管理工作還有待細(xì)化，尤其在暴露風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)處置上手段還不完善。比如，針對(duì)暴露后結(jié)核分枝桿菌感染檢測(cè)陰性的密切接觸者目前是采取定期隨訪和醫(yī)學(xué)觀察的措施，錯(cuò)失了對(duì)處于感染檢測(cè)窗口期的潛在感染者早期干預(yù)的時(shí)機(jī)。因此，對(duì)于暴露等級(jí)較高、感染后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也較高的人群開(kāi)展PEP具有重要的研究?jī)r(jià)值，其將在很大程度上改進(jìn)目前密切接觸者管理工作。

對(duì)于PEP方案的選擇，更需要謹(jǐn)慎平衡干預(yù)對(duì)象所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和收益。免疫干預(yù)因?yàn)槠淞己玫陌踩院涂尚行员患挠韬裢?，可做重點(diǎn)探索。例如，微卡作為一種免疫制劑，早在20世紀(jì)就已被我國(guó)批準(zhǔn)作為結(jié)核病化療的輔助治療藥物[16]，現(xiàn)在作為針對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群的預(yù)防性治療手段也已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)[17]。發(fā)揮此類免疫制劑的功能優(yōu)勢(shì)，探索其能否在暴露后的干預(yù)中發(fā)揮作用，對(duì)于PEP走進(jìn)結(jié)核病領(lǐng)域具有重要的科學(xué)意義。

當(dāng)然，PEP作為補(bǔ)充當(dāng)前結(jié)核病控制策略的一種新嘗試，面臨著諸多的挑戰(zhàn)。例如，建立暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)、開(kāi)發(fā)適宜的干預(yù)方案及評(píng)價(jià)指標(biāo)等，這些都需要開(kāi)展相關(guān)研究探討其科學(xué)性和可行性，進(jìn)而提出切實(shí)有效的技術(shù)路徑。

總 結(jié)

加強(qiáng)結(jié)核病的重點(diǎn)人群主動(dòng)篩查，提高高危人群預(yù)防性治療的覆蓋率，開(kāi)發(fā)社區(qū)干預(yù)新策略，探索暴露后干預(yù)新手段，多措并舉，是落實(shí)預(yù)防為主防控策略的重要舉措，也是完善以“關(guān)口前移”為核心的新型結(jié)核病預(yù)防干預(yù)體系的具體實(shí)踐。在科技創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)下，通過(guò)多部門協(xié)作，我國(guó)將在結(jié)核病防控工作上取得更大突破。