超聲聯(lián)合微泡輔助溶栓的研究進展

馬巍佳，楊樹森

動脈栓塞性疾病是指在動脈硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的缺血性卒中、心肌梗死、肺栓塞及外周動脈栓塞等疾病，其死亡率和致殘率較高，嚴重危及人民健康。及時溶栓，恢復(fù)梗死部位血供是治療的主要手段，常用療法包括：靜脈藥物溶栓、介入手術(shù)、外科取栓。藥物溶栓治療時間窗短且且易發(fā)生出血并發(fā)癥[1]；介入手術(shù)常伴血管內(nèi)皮損傷，術(shù)后易出現(xiàn)血管無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象；外科取栓難度大，栓塞再發(fā)率高。因此，亟需探索更為有效的方法增加溶栓的療效及安全性。超聲聯(lián)合微泡治療因操作簡便、成本低、風險小、副作用少等優(yōu)點，拓展了臨床血栓性疾病的治療，在溶栓領(lǐng)域具有良好應(yīng)用前景。

研究發(fā)現(xiàn)[2]，超聲與微泡聯(lián)合應(yīng)用可降低溶栓不良反應(yīng)的發(fā)生，提高治療的安全性[3]?，F(xiàn)就超聲聯(lián)合微泡技術(shù)輔助溶栓的作用機制、影響因素及應(yīng)用做一綜述。

1 超聲聯(lián)合微泡技術(shù)的概念及模式

超聲聯(lián)合微泡技術(shù)是指在超聲波的作用下，微泡發(fā)生空化和機械效應(yīng)，將血栓和硬化斑塊粉碎成顆粒，使其隨機體代謝排出體外，將閉塞血管再通的一種治療技術(shù)[4]。根據(jù)超聲照射部位以及是否聯(lián)合溶栓藥物或微泡，將其分為：①導(dǎo)管內(nèi)超聲直接溶栓；②經(jīng)皮超聲直接溶栓；③經(jīng)皮超聲聯(lián)合溶栓藥物溶栓；④經(jīng)皮超聲聯(lián)合溶栓藥物+微泡造影劑消融血栓。

2 超聲聯(lián)合微泡的助溶機制

2.1 機械效應(yīng)20 000周/s以上的超聲導(dǎo)管探頭末端速度可產(chǎn)生縱向振動和橫向振動，振動效果可粉碎動脈硬化斑塊，尤其是鈣化嚴重的慢性斑塊；通過體內(nèi)外實驗證實，超聲導(dǎo)管探頭末端振動產(chǎn)生的振幅小，對正常血管壁的膠原和彈性纖維幾乎無損傷[5]。另有研究證實，機械振動可使血栓中排列緊密的纖維蛋白變得疏松[6]，暴露更多血栓結(jié)合位點，增強溶栓效果。此外，超聲波還可產(chǎn)生渦流現(xiàn)象，形成剪切力，破壞血栓表面的完整性[7]。

2.2 空化效應(yīng)空化效應(yīng)是指液體中存在的微小氣泡在超聲波作用下發(fā)生震蕩、膨脹和內(nèi)爆等一系列過程。超聲波產(chǎn)生空化現(xiàn)象，引發(fā)組織和細胞內(nèi)高達1～3個大氣壓的內(nèi)爆效應(yīng)，使血栓碎裂成顆粒后進一步溶解，但不造成下游血管的微栓塞?？栈?yīng)的強弱與超聲頻率、超聲強度及溫度等多種因素密切聯(lián)系。

超聲的空化效應(yīng)是助溶的重要機制，微泡可作為空化核，增強空化效應(yīng)，降低空化閾值[8]，在超聲空化效應(yīng)下，大量微泡瞬間破裂，這種破裂時產(chǎn)生的能量直接作用于血栓表面，對血栓進行破壞，使血栓表面爆破受損[9]。超聲波的傳播可推動大量微泡進入血栓內(nèi)部[10]，達到更好的溶栓效果。

2.3 熱效應(yīng)超聲波作用于血栓時可使血栓局部溫度升高，一定范圍內(nèi)的溫度（25～41℃）可增強纖溶酶活性和溶栓效果[11]。微泡自身振動與周圍液體產(chǎn)生摩擦?xí)a(chǎn)生熱量，活躍局部血液循環(huán)，加快新陳代謝[12]。

2.4 增強纖維蛋白溶解作用超聲波誘導(dǎo)血栓內(nèi)纖維蛋白超微結(jié)構(gòu)改變，將纖維蛋白分解為更小的片段，加速溶栓藥物轉(zhuǎn)運，增強血栓與溶栓藥物結(jié)合的親和力。有研究稱，超聲波對組織具有較高選擇性，其對正常組織中的彈性蛋白和纖維蛋白破壞作用小，而對血栓中纖維蛋白卻有較高的消融性。

2.5 增強一氧化氮活酶活性超聲波對微循環(huán)有刺激作用，增強一氧化氮活酶活性，擴張血管，改善微循環(huán)灌注，抑制血小板聚集，減少內(nèi)皮細胞粘附分子生成，提高溶栓效率，降低再栓塞風險[10]。

3 超聲聯(lián)合微泡助溶的影響因素

3.1 超聲波相關(guān)參數(shù)設(shè)置超聲波相關(guān)參數(shù)包括：超聲頻率、功率、聲壓及超聲輻照時間等[13]。研究發(fā)現(xiàn)溶栓效果與超聲頻率成反比，與功率成正比。即當功率一定時，作用于血栓的超聲波頻率越低，溶栓效果越理想；當頻率一定時，溶栓效果隨超聲波功率增加而增加。增加頻率可能會降低微泡破壞的閾值，增加溶栓效果[14]。關(guān)于聲壓，在一定范圍內(nèi)，溶栓成功率與聲壓成正比。關(guān)于超聲輻照時間，文獻報道診斷性超聲聯(lián)合微泡助溶最長使用的輻照時間為30～60 min[15]，在其他條件一定的前提下，輻照時間越久，血栓溶解越快，但超過一定時間范圍，溶栓效果則不會改變，反而提高出血風險。盡管為確定超聲溶栓治療的參數(shù)進行了大量的臨床研究，但未來仍需探索最佳參數(shù)組合，最大限度減少副作用的發(fā)生。

3.2 微泡微泡影響超聲溶栓的因素主要包括微泡的劑量、體積和類型。當劑微泡劑量較低時，血管再通率高，增加微泡劑量時，再通率無明顯改變，但卻增加出血等不良事件的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)直徑為3 μm的微泡較1 μm的溶栓效果更好。同等情況下，體積小的微泡比體積大的微泡需要更大的聲壓，才能產(chǎn)生相同的溶栓效應(yīng)。現(xiàn)階段研究使用的微泡主要分為普通微泡和靶向微泡，普通微泡又分為脂質(zhì)體微泡和白蛋白微泡。研究表明，脂質(zhì)體微泡助溶效果優(yōu)于白蛋白微泡，因脂質(zhì)體微泡直徑小，可更好進入血栓內(nèi)部，性質(zhì)穩(wěn)定，持續(xù)時間長[16]。

3.3 血栓凝齡及成分血栓凝齡及成分與超聲溶栓的效果也密切相關(guān)。有研究表明，超聲溶栓效果與血栓凝齡成反比，隨凝齡增加而下降，且以血小板血栓為主。因此，超聲溶栓是否同靜脈藥物溶栓一樣，存在時間窗限制，仍需進一步探索以便指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

4 超聲聯(lián)合微泡的臨床應(yīng)用

4.1 急性缺血性腦卒中2000年Alexandrov等首先報道了40例急性缺血性腦卒中的病例，在經(jīng)顱多普勒超聲的連續(xù)監(jiān)測下，使用rt-PA進行溶栓治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超聲聯(lián)合微泡輔助溶栓與單獨使用rt-PA相比，腦血管再通率明顯提高，臨床癥狀改善[17]。此后，該技術(shù)在臨床急性缺血性腦卒中的助溶方面展開了大量應(yīng)用，但血管內(nèi)超聲仍屬有創(chuàng)檢查，超聲探頭無法達到細小血管，因此進行體外超聲聯(lián)合微泡助溶，也取得了結(jié)果。2014年Dwedar等將42例急性大腦中動脈閉塞的患者隨機分為兩組（實驗組和對照組），僅實驗組接受超聲聯(lián)合微泡治療，結(jié)果顯示實驗組閉塞動脈的平均血流速度高于對照組3倍，卒中量表評分顯示各項指標顯著改善，表明超聲聯(lián)合微泡治療能夠提高閉塞動脈的再通率[18]。文獻報道僅少數(shù)超聲聯(lián)合微泡助溶的效果優(yōu)于靜脈藥物溶栓，其安全性有待證實[13]。今后需對急性缺血性卒中的患者進行大樣本、多中心的隨機對照研究，確保超聲聯(lián)合微泡治療的安全性。

4.2 急性心肌梗死目前對于超聲聯(lián)合微泡治療急性心肌梗死的臨床研究較少[19]。1999年，王明生等在國內(nèi)首次報道11例急性心肌梗死患者經(jīng)導(dǎo)管使用低頻（20 kHz）、高強度（40 W/cm2）超聲對冠狀動脈內(nèi)血栓行溶栓治療，證明經(jīng)導(dǎo)管的超聲能量能有效溶解血栓。隨后多項研究證實了血管內(nèi)超聲治療急性心肌梗死具有較好的溶栓效果。2012年，納入初次患有急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者10例，在救護車上給予初步藥物溶栓及抗凝后，將其分為實驗組和對照組，實驗組給予高機械指數(shù)（HMI）脈沖聯(lián)合微泡治療，對照組給予安慰劑，治療后兩組患者均行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），結(jié)果顯示兩組在安全性和溶栓效果方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實了診斷性超聲聯(lián)合微泡輔助溶栓的安全性和可行性[20]。2016年，Mathias等進行了更大樣本量的臨床研究，將臨床首次STENI的患者100例隨機分為三組，HMI+PCI治療組20例，LMI+PCI治療組10例，對照組70例僅行PCI，結(jié)果顯示HMI+PCI組溶栓效果最佳，此研究證實在HMI作用下超聲聯(lián)合微泡治療能提高STEMI患者的溶栓效果，實現(xiàn)早期血管再通，并能預(yù)防微循環(huán)栓塞[21]。2019年，進行了首次前瞻性臨床研究，將100例STEMI的患者隨機分為兩組，一組在PCI前后分別靜脈注射微泡造影劑并給于HMI治療，另一組僅接受PCI的對照組（每組各50例）。比較PCI前后的血管造影再通、ST段回落、磁共振成像的梗死范圍和6個月后的收縮功能。結(jié)果證實PCI聯(lián)合超聲溶栓治療可提高血管再通率、縮小心梗范圍，使左室收縮功能持續(xù)改善[22]。盡管目前已有臨床顯示超聲溶栓治療心肌梗死的安全性及可行性[23]，但仍需大規(guī)模多中心試驗進一步研究證實, 為臨床應(yīng)用提高可靠依據(jù)。

4.3 急性肺栓塞急性肺栓塞患者靜脈溶栓會增加右室壓力，造成右室擴張，合并出血風險。針對中、低危肺栓塞患者，超聲聯(lián)合微泡治療已有確切療效支持。隨機對照實驗驗證，將急性肺栓塞且右心室/左心室≥1.0的患者隨機分為超聲聯(lián)合微泡組和肝素抗凝組，以24 h內(nèi)右心室/左心室變化率為初步評估，3月內(nèi)死亡、出血、再栓塞為評估終點指標。結(jié)果顯示，超聲聯(lián)合微泡組24 h內(nèi)右心室/左心室變化率顯著，三個月內(nèi)兩組終點事件的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。由此得出結(jié)論，在肺栓塞患者中，超聲聯(lián)合微泡輔助溶栓逆轉(zhuǎn)右心室擴張的效果優(yōu)于肝素抗凝組，且不增加出血風險。超聲聯(lián)合微泡是一種出血風險低、溶栓療效確切的安全治療方式。

4.4 周圍血管栓塞既往臨床研究報道，外周動、靜脈血栓均可進行超聲聯(lián)合微泡治療。2018年一項文獻納入獨立臨床研究，統(tǒng)計分析結(jié)果表明應(yīng)用診斷性超聲聯(lián)合微泡輔助治療深靜脈血栓安全、有效、溶栓率高，且栓塞血管再通速度快。但目前所有臨床證據(jù)研究不足以證明超聲聯(lián)合微泡治療可作為深靜脈血栓治療的首選方案，未來仍需更多前瞻性大樣本量研究及隨訪，以證明其可行性。

5 總結(jié)與展望

盡管超聲聯(lián)合微泡介導(dǎo)的助溶療法已取得了突破性的實驗進展，但目前仍存在以下問題：①此項療法對操作人員和設(shè)施條件存在較高要求；②能否使用日常工作使用的超聲探頭以微泡為介質(zhì)進行臨床治療；③超聲輻照的最佳參數(shù)組合：探尋既能達到溶解血栓目的又不傷害人體組織的超聲輻照參數(shù)，最大限度實現(xiàn)助溶；④目前研究多在人體外或動物體內(nèi)的新鮮血栓上進行的，在人體內(nèi)及陳舊的血栓方面的療效尚需證實。超聲聯(lián)合微泡治療顯著提高了溶栓的安全性和有效性，成為研究的新領(lǐng)域。隨著對這項技術(shù)的不斷深入研究，超聲聯(lián)合微泡技術(shù)在血管栓塞性疾病的治療領(lǐng)域里將具有更廣闊的應(yīng)用前景。