乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

李 瑩 應(yīng)旭旻

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）中文簡(jiǎn)稱為乙肝腎炎，是一種由乙型肝炎病毒侵入機(jī)體后經(jīng)直接或間接免疫反應(yīng)介導(dǎo)形成的腎小球性腎炎。據(jù)估計(jì)，全球約2.57 億人患有慢性乙型肝炎病毒感染，而腎臟是HBV 感染的重要肝外損傷靶器官，23%～65%的乙型肝炎患者可能會(huì)發(fā)展為HBV-GN，成為主要的繼發(fā)性腎小球疾病之一[1]。由于HBV-GN 發(fā)病隱匿，遷延不愈，且缺乏安全有效的治療方案，因此病情嚴(yán)重時(shí)患者可出現(xiàn)腎功能不全，最終發(fā)展為尿毒癥。近年來(lái)學(xué)者們對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療HBV-GN 開展了廣泛研究，本文將從病因、發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀等方面對(duì)該病進(jìn)行論述。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

1.1 西醫(yī)病因病機(jī) 目前學(xué)者們一致認(rèn)為HBVGN 發(fā)病可能與以下幾種因素密切相關(guān)。

1.1.1 免疫發(fā)病機(jī)制 乙肝病毒抗原抗體復(fù)合物的沉積是HBV 相關(guān)性腎小球疾病的主要細(xì)胞免疫機(jī)制，抗原抗體復(fù)合物可經(jīng)過(guò)循環(huán)免疫復(fù)合物沉積和/或直接形成原位沉積，有研究已經(jīng)證實(shí)在HBV-GN患者的腎小球中存在HBsAg、HBeAg、HBcAg 三種乙肝病毒抗原[2]，其中HBeAg 分子量低，可以直接穿透腎小球基底膜，與對(duì)應(yīng)抗體結(jié)合后可形成原位免疫復(fù)合物，導(dǎo)致膜性腎病的發(fā)生。而分子量較大的HBsAg 和HBcAg 抗原，難以直接透過(guò)基底膜，大多沉積于內(nèi)皮下及系膜區(qū)，與對(duì)應(yīng)的抗體結(jié)合后形成循環(huán)免疫復(fù)合物，進(jìn)一步導(dǎo)致膜增生性腎小球腎炎或系膜增生性腎小球腎炎。此外，HBV 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡時(shí)抗核抗體、抗平滑肌抗體及抗肝細(xì)胞膜蛋白等抗體釋放入血，激發(fā)自身免疫，抗肝細(xì)胞膜蛋白抗體與存在共同抗原的腎細(xì)胞膜蛋白抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，從而損傷腎臟[3]。

1.1.2 病毒損傷機(jī)制 HBV 進(jìn)入人體后，感染肝臟的同時(shí)或可直接感染腎小球細(xì)胞，Hong 等[4]在HBV患者的腎臟組織中發(fā)現(xiàn)了HBV-DNA 和HBVRNA，提示HBV 病毒直接誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，純化的HBV 可以直接促進(jìn)人腎小球膜細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，可能參與HBV-GN 的發(fā)病[5]。有研究結(jié)果指出，HBV 基因的異常突變?cè)贖BV-GN 的發(fā)病機(jī)制中亦起重要作用[6]。

1.1.3 其他機(jī)制 隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，近年來(lái)關(guān)于HBV-GN 的發(fā)病機(jī)制亦有許多新發(fā)現(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HBV 感染引起的炎癥反應(yīng)和人黑素瘤缺乏因子2（AIM2）的增高直接相關(guān)，同時(shí)AIM2 參與了HBV-GN 的病程進(jìn)展[7]；調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞中Foxp3表達(dá)下調(diào)與HBV-GN 的進(jìn)展有關(guān)[8]；Notch1 受體的異常表達(dá)加快了HBV-GN 腎臟病變的進(jìn)展[9]；HBV通過(guò)TGF-β1/p38MAPK 通路介導(dǎo)的腎小管上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[10]；LSD1 通過(guò)介導(dǎo)HBV-GN 中的Toll 樣受體4（TLR4）信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)促進(jìn)腎臟炎癥[11]；HBx 通過(guò)激活STAT3 降低nephrin 表達(dá)并誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡[12]。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī) HBV-GN 的基本特點(diǎn)表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水腫、高血壓、肝腎功能異?；蚰I病綜合征等，中醫(yī)古籍中無(wú)HBV-GN 病名記載，根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)“水腫”“血尿”“鼓脹”“腰痛”等范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》提出：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。HBV 患者多素體虧虛，容易受外邪侵襲，加之過(guò)度勞累，或飲食不節(jié)，或七情內(nèi)傷，或起居不慎，濕熱疫毒侵襲，機(jī)體不能驅(qū)邪外達(dá)，內(nèi)蘊(yùn)于肝臟，致使肝臟失于疏泄，氣機(jī)不調(diào)，輸布精微不循常道，隨小便而排出體外。丁昕宇等[13]認(rèn)為，該病發(fā)生的根本內(nèi)因是人體正氣虧虛，發(fā)病的關(guān)鍵是脾腎兩虛，肝失疏泄。錢英教授則認(rèn)為本病的病機(jī)有三[14]：一是在于先天腎精不足；再者肝腎同源，一損俱損，故形成肝腎同??；三是濕熱疫毒久蘊(yùn)，致腎陰腎陽(yáng)俱損。

2 HBV-GN 治療現(xiàn)狀

2.1 西醫(yī)治療 最大程度地減少病毒復(fù)制，減輕腎臟損傷是HBV-GN 治療的關(guān)鍵。通常以抗病毒為主，以保護(hù)肝腎功能、降酶、支持對(duì)癥治療等為輔，激素及免疫抑制劑的使用尚存在較大爭(zhēng)議。

2.1.1 抗病毒治療 強(qiáng)效核苷類似物（NAs）具有高抗HBV 活性，目前已被廣泛認(rèn)為是HBV 感染的首選治療方法，NAs 亦可降低HBV-GN 患者尿蛋白水平，提升血清白蛋白，緩解腎病綜合征臨床癥狀。對(duì)于HBV-GN 患者推薦使用的NAs 包括恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）或富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）[15]?；萦绖賉16]發(fā)現(xiàn)，ETV 治療能夠有效改善HBV-GN 患者的血清肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、人血白蛋白以及24h 尿蛋白水平，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是對(duì)于不是初治選擇ETV 的患者可能會(huì)出現(xiàn)恩替卡韋耐藥的問(wèn)題，因此，選藥時(shí)應(yīng)詢問(wèn)患者既往用藥情況[17]。Yan 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，替比夫定能夠效改善HBV-GN 患者的eGFR，可用于治療HBV-GN。但使用LDT 可能會(huì)導(dǎo)致其他不良反應(yīng)，如肌病、周圍神經(jīng)病變等，有研究表明LDT 比其他NAs 藥物有更高的HBV-DNA 反跳風(fēng)險(xiǎn)[19]。TAF 與替諾福韋（TDF）抗病毒效果相同，TDF 血漿半衰期較長(zhǎng)，大多經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌入尿液排泄，引起急性腎衰竭、范可尼綜合征、尿崩癥等腎損害[20]。而TAF 因代謝產(chǎn)物很少經(jīng)過(guò)腎臟排泄，比TDF 有更好的腎臟安全性，但因TAF 價(jià)格昂貴，同時(shí)新藥上市缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，目前暫不推薦廣泛應(yīng)用。進(jìn)行NAs 治療的患者需定期監(jiān)測(cè)肝腎功能及病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物（HBV DNA 定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe 等），對(duì)于出現(xiàn)腎功能不全、病情進(jìn)展及其他不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥選用他藥。

干擾素能經(jīng)誘導(dǎo)靶向降解HBV-GN 序列，同時(shí)誘導(dǎo)抗原分子高表達(dá)，從而產(chǎn)生清除病毒效果[21]。EASL 指南[22]推薦使用聚乙二醇干擾素α（PegINFα）作為HBeAg 陰性或輕中度陽(yáng)性的慢性HBV 感染者的初始治療選擇，PegINFα 治療的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間為48周，HBeAg 陰性患者適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間是有益的[23]；使用干擾素α 時(shí)皮下注射量應(yīng)不少于500 萬(wàn)U 或給予超過(guò)3 次/周；所有接受PegINFα 治療的患者均應(yīng)定期評(píng)估全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、TSH、血清HBV-DNA和HBsAg 水平?！堵砸倚透窝追乐沃改稀穂23]建議，若PegINFα 治療24 周時(shí)，HBV DNA 下降＜2lgIU/mL 且HBsAg 定量＞20000IU/mL（HBeAg 陽(yáng)性者）或下降＜1 lgIU/mL（HBeAg 陰性者），建議停用PegINFα，改為NAs 治療。對(duì)于初治HBeAg 陽(yáng)性的患者，EASL 指南不建議PegINFα 抗病毒治療前采用NAs 預(yù)治療。有研究報(bào)道，抗病毒治療對(duì)兒童具有明確的治療效果，干擾素可能比NAs 更有效[24]，但是，NAs 的不良反應(yīng)低于干擾素，因此臨床上應(yīng)根據(jù)每位患者的具體情況綜合考慮選用合適的藥物治療。

2.1.2 激素及免疫抑制治療 激素及免疫抑制方案安全有效用于HBV-GN 患者的治療目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重選擇。有研究表明，中等量激素治療血清學(xué)陰性的HBV-MN 患者可取得良好的臨床療效，治療期間需監(jiān)測(cè)乙肝系列指標(biāo)，出現(xiàn)病毒復(fù)制時(shí)，及時(shí)加用抗病毒治療可使血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，不引起肝炎活動(dòng)[25]。王曉玲等[26]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HBV 復(fù)制指標(biāo)為陰性的HBV-GN 患者，小劑量激素和免疫抑制劑的聯(lián)合使用臨床效果較為理想，初始治療可暫不使用抗病毒藥物，但是治療同時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患者的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陽(yáng)以及肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的異常情況，對(duì)于轉(zhuǎn)陽(yáng)患者，需及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。Wang 等[27]使用他克莫司和ETV 聯(lián)合治療HBVGN 患者觀察到蛋白尿的減少明顯優(yōu)于僅接受ETV單藥治療，結(jié)果表明，他克莫司聯(lián)合ETV 可快速有效地誘導(dǎo)中國(guó)成年人HBV-GN 的緩解。激素及免疫抑制治療HBV-GN 患者一直以來(lái)均存在較大爭(zhēng)議，單用激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療HBV-GN 研究樣本量小，能否安全有效的應(yīng)用于臨床尚需大量臨床研究以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。綜合目前研究現(xiàn)狀，對(duì)于血清學(xué)陰性的HBV-GN 患者采用小劑量的激素及免疫抑制劑治療，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制情況，及時(shí)聯(lián)合抗病毒治療可取得不錯(cuò)的療效。

2.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)藥治療HBV-GN 多采用辨證和辨病相結(jié)合的方法，在改善臨床癥狀、延緩病情進(jìn)展、抗炎、保護(hù)肝腎功能等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。畢爽[28]將HBV-GN 辨證分為4 型：濕熱蘊(yùn)結(jié)型，治宜清熱解毒、祛濕化瘀，方選茵陳五苓散合黃連解毒湯加減；瘀毒阻絡(luò)型，治宜活血化瘀、化濕利水，佐以補(bǔ)腎健脾，方選桃紅四物湯合五苓散加減；肝腎陰虛型，滋補(bǔ)肝腎，佐以祛濕化瘀，方選知柏地黃湯加減；脾腎陽(yáng)虛型，治宜溫補(bǔ)脾腎，佐以利濕化瘀，方選實(shí)脾飲加減。丁昕宇等[13]認(rèn)為該病發(fā)病的關(guān)鍵在于脾腎兩虛，常選用參苓白術(shù)散或參芪地黃湯加減為健脾補(bǔ)腎的代表方；肝郁不舒，濕熱蘊(yùn)結(jié)可加重病情進(jìn)展，選用小柴胡湯加減亦疏肝理氣清熱燥濕；久病不愈，氣虛血瘀亦為慢性腎臟病常見(jiàn)證候，選用補(bǔ)陽(yáng)還五湯合抵擋湯加減以益氣活血通絡(luò)。李蓮花和張佩青[29]認(rèn)為肝郁脾虛是HBV-GN 的主要病機(jī)，臨床上常用柴胡疏肝散疏肝健脾；濕熱中阻是形成HBV-GN 水腫的主要原因，應(yīng)治以清熱利濕消腫，臨床表現(xiàn)為腹水時(shí)選用中滿分消丸加減；張琪教授治療該病以辨病辯證相結(jié)合，扶正祛邪為主，常以四逆散疏肝理氣，茯苓、白術(shù)、黃芪之品健脾益氣，針對(duì)乙肝表面抗原及e 抗原陽(yáng)性，或轉(zhuǎn)氨酶升高，又常加用清熱解毒之品，正邪兼顧，收效甚佳；病情后期常導(dǎo)致肝脾腎三臟虛損，常以清心蓮子飲補(bǔ)氣與養(yǎng)陰，清熱利濕，秘精合用。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 劉德慧[30]觀察研究應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療20 例HBV-GN 患者的臨床療效，結(jié)果表明中西醫(yī)聯(lián)合干預(yù)，可以增強(qiáng)HBV-GN 患者的免疫力，減輕炎癥反應(yīng)、降低蛋白尿，修復(fù)患者的腎功能，有效提高HBV-GN 患者的臨床療效。肖晶[31]對(duì)應(yīng)用中西結(jié)合治療的108 例HBV-GN 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)中西藥聯(lián)合使用可有效抑制HBV-GN患者的腎臟免疫損傷，還可以有效降低患者的尿蛋白、血脂，提高血清白蛋白，且不增加肝腎毒性，并對(duì)肝腎功能有很好的保護(hù)作用。劉棟等[32]的研究發(fā)現(xiàn)五酯軟膠囊聯(lián)合他克莫司能夠明顯降低乙肝相關(guān)性膜性腎?。℉BV-MN）患者24h 尿蛋白、血肌酐，增加血液中白蛋白含量，降低HBV 在體內(nèi)的存活率，表明五酯軟膠囊聯(lián)合他克莫司對(duì)HBV-MN 治療有促進(jìn)作用。

綜上所述，目前HBV-GN 的發(fā)病機(jī)制主要有免疫發(fā)病機(jī)制、病毒損傷、宿主遺傳易感性及其他機(jī)制。國(guó)內(nèi)外對(duì)于本病治療尚無(wú)統(tǒng)一治療方案，西醫(yī)治療主要采用干擾素或NAS 抗病毒，能夠有效的抑制病毒的復(fù)制，減輕腎臟損害，小劑量激素和免疫抑制劑應(yīng)用仍需更多臨床研究來(lái)證實(shí)療效；中醫(yī)藥多采取辨證論治，對(duì)于緩解癥狀及延緩疾病進(jìn)展取得理想的臨床療效，同時(shí)中藥能夠減輕某些西藥的治療副反應(yīng)，提升患者生存質(zhì)量。