妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入治療毛細支氣管炎的臨床療效研究

王菲　趙紅麗　楊波　姚臻

[摘要] 目的 探討妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入治療毛細支氣管炎的臨床療效。方法 方便選取2016年6月—2018年12月在該院兒科住院的80例毛細支氣管炎患兒，隨機分為實驗組和對照組，每組40例。實驗組使用妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入異丙托溴銨及布地奈德，對照組給予特布他林、異丙托溴銨及布地奈德三藥聯(lián)合霧化吸入治療。觀察兩組患兒療效和藥物不良反應;比較兩組患兒咳嗽、喘憋和濕性啰音消失時間和住院時間;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患兒治療前后血清IL-4和IL-8的含量變化。結(jié)果 實驗組的總有效率（95.00%）明顯高于對照組（92.5%），兩組療效差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.213，P=0.644）。實驗組咳嗽消失時間、濕性啰音消失時間和住院時間較對照組縮短，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.409，P=0.018;t=2.876，P=0.005;t=2.464，P=0.016），而實驗組患兒喘憋消失時間與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.758，P=0.083）。實驗組治療后血清IL-4較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而對照組治療后血清IL-4較治療前有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。實驗組和對照組治療后血清IL-8都較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入治療毛細支氣管炎的療效確切，且妥洛特羅貼劑操作簡便，患兒依從性高。

[關鍵詞] 毛細支氣管炎;妥洛特羅貼劑;霧化吸入;白介素4

[中圖分類號] R725.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）11（a）-0022-04

Study on the Clinical Efficacy of Tulobuterol Patch Combined with Aerosol Inhalation in the Treatment of Bronchiolitis

WANG Fei， ZHAO Hong-li， YANG Bo， YAO Zhen

Department of Pediatrics， Nanxishan Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin， Guangxi Zhuang Autonomous Region， 541002 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of tulobuterol patch combined with nebulized inhalation in the treatment of bronchiolitis. Methods A total of 80 bronchiolitis Children who were hospitalized in the pediatrics department of the hospital from June 2016 to December 2018 were conveniently selected and randomly divided into experimental group and control group， with 40 cases each group. The experimental group was treated with tulobuterol patch combined with aerosol inhalation of ipratropium bromide and budesonide， and the control group was treated with terbutaline， ipratropium bromide and budesonide combined with aerosol inhalation. Observe the curative effect and adverse drug reactions of the two groups of children; compare the disappearance time of cough， wheezing and moist rales and the length of hospital stay in the two groups; the enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the serum IL-4 and IL-8 content changes of the two groups before and after treatment. Results The cure rate of the experimental group（95.0%） was significantly higher than that of the control group （92.5%）， and the difference in efficacy between the two groups was not statistically significant （χ2=0.213， P=0644）. The cough disappearance time， wet rales disappearance time and hospital stay in the experimental group were shorter than those in the control group， and the difference was statistically significant （t=2.409， P=0.018; t=2.876， P=0.005; t=2.464， P=0.016）. However， there was no statistically significant difference in the disappearance time of wheezing in the experimental group and the control group （t=1.758， P=0.083）. After treatment， serum IL-4 in the experimental group was significantly lower than before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）， while serum IL-4 in the control group after treatment had a downward trend compared with before treatment， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Serum IL-8 in the experimental group and the control group after treatment was lower than before treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Tulobuterol patch combined with aerosol inhalation has a definite effect in the treatment of bronchiolitis. Tulobuterol patch is easy to operate and has high patient compliance.

[Key words] Bronchiolitis; Tulobuterol patch; Nebulized inhalation; Interleukin 4

毛細支氣管炎是一種好發(fā)于下呼吸道的病毒感染性疾病，主要發(fā)生于2歲以內(nèi)的嬰幼兒，目前在世界范圍內(nèi)已成為嬰幼兒最沉重的疾病負擔之一[1]。在美國等發(fā)達國家，每年約有10萬患兒因毛細支氣管炎入院[2]，而在我國目前尚缺少大規(guī)模的流行病學數(shù)據(jù)[3]。盡管最新發(fā)布的中國毛細支氣管炎診療指南以及美國兒科學會公布的診療指南為該病提供了循證醫(yī)學的診治方案，但世界范圍內(nèi)對毛細支氣管炎的診治尚未達成有效共識，因此需要不斷探索毛細支氣管炎新的治療方案。該研究以2016年6月—2018年12月在該院兒科住院的80例毛細支氣管炎患兒作為研究對象，旨在探討在綜合治療的基礎上使用妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入異丙托溴銨和布地奈德，觀察其治療毛細支氣管炎的療效以及對血清中白介素4（IL-4）和IL-8含量的影響，為治療毛細支氣管炎提供潛在的臨床證據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

方便選取該院住院的80例毛細支氣管炎患兒作為研究對象。納入標準：符合《諸福棠實用兒科學（第8版）》[4]中毛細支氣管炎的診斷標準;首次確診且臨床資料完整0排除標準：既往有早產(chǎn)、先天性喉喘鳴、哮喘病史;合并結(jié)核感染、支氣管異物等疾病;對該研究所使用藥物過敏者。經(jīng)家長知情同意后隨機分為實驗組和對照組，每組40例：實驗組男27例，女13例;平均年齡（8.43±2.03）月。對照組男25例，女15例;平均年齡（9.12±2.03）月。兩組患者綜合治療方案相同，兩組患兒的性別、年齡、病情嚴重程度等差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 ?方法

兩組患兒入院后均給予糾正電解質(zhì)、臥床休息、補充維生素等常規(guī)對癥支持治療。實驗組患兒住院后給予妥洛特羅貼劑（注冊證號H20110366）貼于胸部皮膚，1片/晚，0.5 mg/片，直到患兒出院;同時聯(lián)合霧化吸入布地奈德混懸液（注冊證號：H20140475）1 mg/次+異丙托溴銨溶液（注冊證號H20150159）250 μg/次，根據(jù)病情需要2～3次/d，直到患兒出院。對照組患兒住院后給予霧化吸入硫酸特布他林霧化液（注冊證號H20140108）2.5 mg/次+布地奈德混懸液1 mg/次+異丙托溴銨溶液250 μg/次，根據(jù)病情需要2～3次/d，直到患兒出院。

1.3 ?療效評定標準和觀察指標

療效評定標準[4]：①治愈：治療7 d，咳嗽、喘憋等臨床癥狀消失，肺部哮鳴音和濕性啰音消失，X線檢查結(jié)果正常;②好轉(zhuǎn)：治療7 d，上述臨床癥狀、體征明顯改善，X線檢查明顯好轉(zhuǎn);③無效：治療7 d，上述臨床癥狀、體征及X線檢查無變化，甚至病情加重。觀察指標：①觀察兩組患兒療效和住院時間;②觀察兩組患兒臨床癥狀、體征的變化情況，包括咳嗽、喘憋和濕性啰音消失時間等;③觀察治療前后血清IL-4和IL-8含量的變化，分別于患兒住院后第一次抽血和出院前最后一次各抽血一次，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測血清IL-4和IL-8的含量;④觀察兩組患兒藥物不良反應情況。

1.4 ?統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?療效

實驗組的治愈率、好轉(zhuǎn)率和無效率分別為67.5%、27.5%和5.0%，而對照組的治愈率、好轉(zhuǎn)率和無效率分別為37.5%、55.0%和7.5%，兩組療效差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.295，P=0.026）。兩組有效率（治愈+好轉(zhuǎn)）均大于90%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），進一步比較結(jié)果顯示，實驗組的治愈率明顯高于對照組，對照組的好轉(zhuǎn)率高于實驗組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而兩組的無效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 ?妥洛特羅貼劑對改善臨床癥狀和住院時間的影響

實驗組患兒咳嗽消失時間和濕性啰音消失時間較對照組縮短，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.409，P=0.018;t=2.876，P=0.005）;而實驗組患兒喘憋消失時間與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.758，P=0.083）;實驗組患兒住院時間較對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.464，P=0.016）。見表2。

2.3 ?妥洛特羅貼劑對毛細支氣管炎患兒血清IL-4和IL-8含量的影響

治療前兩組患兒血清IL-4和IL-8的含量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。實驗組治療后血清IL-4較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.090，P=0.002），而對照組治療后血清IL-4較治療前有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（t=1.604，P=0.113）。實驗組治療后血清IL-8較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.056，P=0.003），同時對照組治療后血清IL-8也較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.513，P=0.014）。見表3。

2.4 ?兩組患兒藥物不良反應

住院期間實驗組患兒貼于胸部皮膚發(fā)生局部皮膚發(fā)紅2例，揭去后未做特殊處理次日可自行消失，改為貼于上臂外側(cè)未見皮膚發(fā)紅，無其他不良反應。對照組未見藥物不良反應。

3 ?討論

目前關于毛細支氣管炎的治療策略，主要是在對癥支持治療的基礎上通過霧化吸入的給藥方式，主要包括吸入型β2受體激動劑（如沙丁胺醇或特布他林）、吸入型抗膽堿能藥物（如異丙托溴銨）及吸入性糖皮質(zhì)激素（如布地奈德混懸液）這3種藥物，根據(jù)患兒嚴重程度適當選擇2聯(lián)（β2受體激動劑+吸入型抗膽堿能藥物）或3聯(lián)（β2受體激動劑+吸入型抗膽堿能藥物+吸入性糖皮質(zhì)激素）[3]。妥洛特羅屬于β2受體激動劑，具有較強且作用持久的支氣管擴張作用，此外還具有促進支氣管纖毛運動、抗過敏以及減少支氣管黏液分泌等作用。藥代動力學研究顯現(xiàn)，妥洛特羅貼劑的最大濃度的幾何平均比和從時間0到最終可量化濃度時間曲線下面積的幾何平均比分別為0.944和0.960，因此妥洛特羅透皮給藥方式的生物利用度較高，尤其適用于哮喘、毛細支氣管炎等喘息性疾病[5]。有研究觀察妥洛特羅貼劑輔助治療哮喘的療效，發(fā)現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素治療的基礎上加用妥洛特羅貼劑可明顯提高哮喘控制試驗評分和喬治呼吸問卷得分（george's respiratory questionnaire，SGRQ），證明妥洛特羅貼劑能有效改善哮喘控制和健康狀況[6]。王文輝等[7]報道妥洛特羅貼劑佐治103例嬰幼兒毛細支氣管炎的臨床療效，治療組在常規(guī)治療的基礎上加用妥洛特羅貼劑，而對照組則加用硫酸沙丁胺醇溶液霧化吸入，結(jié)果顯示妥洛特羅貼劑治療組和對照組的有效率分別為98%和84%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。該研究結(jié)果顯示，妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入治療的總有效率為95.0%，明顯高于對照組（92.5%）。該研究結(jié)果和上述研究有相同之處，亦有不同點，可能與實驗方法和研究對象差異有關。值得一提的是，由于嬰幼兒生活自理能力和依從性差，妥洛特羅貼劑因其透皮吸收的獨特給藥方式不需患兒的特殊配合，還有效避免了口服藥對嬰幼兒胃腸道黏膜的刺激，在臨床工作中患兒及家屬更容易接受和理解。

呼吸道合胞病毒是引起嬰幼兒毛細支氣管炎最主要的病毒。呼吸道合胞病毒與上皮細胞結(jié)合并增殖，會導致上皮壞死和纖毛破壞。細胞破壞會進一步引起終末細支氣管的炎癥反應。而由細支氣管腔內(nèi)的細胞碎片和黏液組成的塞子，可導致細支氣管阻塞、空氣潴留和肺葉塌陷[8]。妥洛特羅貼劑可能通過有效降低氣道阻力并增加肺的順應性，進而發(fā)揮支氣管擴張作用[9]。該研究結(jié)果證實，妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入對毛細支氣管炎患兒的臨床癥狀具有明顯的改善作用，包括咳嗽和肺部濕性啰音消失時間明顯縮短，與王文輝等[7]報道的結(jié)果基本一致。值得一提的是，毛細支氣管炎患兒住院時間的長短與多種因素相關，包括疾病嚴重程度、氧飽和程度、患兒年齡等[10]。該研究進一步比較兩組患兒的住院時間，發(fā)現(xiàn)妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入較對照組住院時間縮短，上述結(jié)果提示妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入治療毛細支氣管炎的療效確切。

毛細支氣管炎本質(zhì)上是由多種免疫細胞和炎癥介質(zhì)參與的炎癥反應。有研究報道，妥洛特羅貼劑能顯著降低過敏性哮喘小鼠肺組織中炎癥細胞浸潤，并減少肺泡灌洗液中IL-1β， TNF-α和 IL-4等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。相對其他兩種β2受體激動劑（沙丁胺醇和福莫特羅），妥洛特羅的氣道抗炎效應更好[11]。IL-4是輔助性T淋巴細胞2（Th2）細胞主要分泌的細胞因子，研究發(fā)現(xiàn)IL-4參與機體免疫損傷，并對Thl7細胞的分化也有調(diào)節(jié)作用[12]。李紅菊等[13]檢測毛細支氣管炎患者外周血IL-4含量，發(fā)現(xiàn)毛細支氣管炎患者外周血IL-4含量為（109.11±13.67）pg/mL，顯著高于對照組（63.25±7.90） pg/mL，證明IL-4在毛細支氣管炎的病理生理中發(fā)揮關鍵作用。而關于妥洛特羅貼劑對毛細支氣管炎患者外周血IL-4含量的影響目前尚未見報道，該研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入治療后，血清中的IL-4含量從（78.07±14.46）pg/mL降至（66.96±17.48）pg/mL，表明妥洛特羅貼劑對毛細支氣管炎的免疫反應具有一定的抑制作用。

綜上所述，妥洛特羅貼劑聯(lián)合霧化吸入治療毛細支氣管炎的療效確切，對患兒咳嗽、濕性啰音等臨床表現(xiàn)具有一定的改善作用。妥洛特羅貼劑操作簡便，患兒依從性高，為毛細支氣管炎的治療提供了一種新的選擇可能。

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（收稿日期：2020-08-06）

[基金項目] 廣西衛(wèi)計委自籌經(jīng)費科研課題（Z2015215）;廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術開發(fā)與推廣應用項目（S2018015）。

[作者簡介] 王菲（1980-），男，本科，主治醫(yī)師，研究方向為兒科呼吸、消化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治。

[通信作者] 姚臻（1972-），女，本科，主任醫(yī)師，研究方向為兒科呼吸系統(tǒng)疾病及危重癥疾病的診治，E-mail：yz3938846 @163.com。