兩性離子聚合物的研究進(jìn)展

閆樹鵬， 張 沖， 呂 華

（北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，軟物質(zhì)科學(xué)與工程中心，北京分子科學(xué)國家實驗室，

高分子化學(xué)與物理教育部重點實驗室，北京 100871）

兩性離子聚合物是一類整體呈電中性，且在同一單體側(cè)鏈上同時含有陰、陽離子基團(tuán)的聚電解質(zhì)[1,2]。自1950 年Alfrey 等[3]首次報道合成了兩性離子聚合物以來，兩性離子聚合物因其獨特的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)引起了人們廣泛的關(guān)注和研究。兩性離子聚合物的特征之一是其具有極強的水化能力，通過結(jié)合水分子可以在材料表面形成一層致密的水化層[4,5]。此外，兩性離子聚合物還具有獨特的“反聚電解質(zhì)效應(yīng)”。McCormick 等[6,7]研究表明，在兩性離子聚合物水溶液中加入小分子鹽會使其黏度增大，這一現(xiàn)象區(qū)別于陰、陽離子聚電解質(zhì)所體現(xiàn)出的“聚電解質(zhì)效應(yīng)”，因而被稱為“反聚電解質(zhì)效應(yīng)”。迄今為止，兩性離子聚合物已在防污涂層、蛋白質(zhì)改性、藥物遞送、膜分離材料等多個領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

1 兩性離子聚合物的分類

兩性離子聚合物有多種分類方式。根據(jù)聚合物的結(jié)構(gòu)特點，可按照骨架結(jié)構(gòu)和陰、陽離子基團(tuán)的類型對其進(jìn)行大體上的分類。此外，還可根據(jù)兩性離子聚合物對pH 的響應(yīng)性以及陰、陽離子基團(tuán)的間隔距離等對其進(jìn)行分類[8]。

兩性離子聚合物的骨架結(jié)構(gòu)類型十分多樣。較為常見的為聚烯烴骨架，包括聚（甲基）丙烯酰胺骨架[9]、聚（甲基）丙烯酸酯骨架[10]（圖1（a））等。此外，一些新穎的、具有獨特結(jié)構(gòu)的聚合物骨架也被應(yīng)用到兩性離子聚合物之中，包括多肽[11]或類多肽[12]骨架（圖1（b））、聚酯骨架[13]（圖1（c））、多糖骨架[14]（圖1（d））以及含雜原子的主鏈骨架[15]（圖1（e））等。不同結(jié)構(gòu)類型和特性的聚合物骨架的引入極大地豐富了兩性離子聚合物的性質(zhì)。

兩性離子聚合物的陽離子基團(tuán)類型主要有4 種：季銨鹽陽離子[16]、季鏻鹽陽離子[17]、吡啶鎓離子[18]、咪唑鎓離子[19]；陰離子基團(tuán)類型主要有3 種：磺酸根負(fù)離子[20]、羧酸根負(fù)離子[21]、磷酸根負(fù)離子[22]。陰、陽離子基團(tuán)之間的兩兩組合可以構(gòu)建出不同的兩性離子，其中以季銨鹽陽離子與不同類型的陰離子組合得到的磺酸甜菜堿（SB）、羧酸甜菜堿（CB）和磷酰膽堿（PC）（圖1（f））的應(yīng)用最為廣泛[23]。此外，α-氨基酸作為一類天然的兩性離子，也可以應(yīng)用到兩性離子聚合物的側(cè)鏈之中[24]（（圖1（g））。

CB、SB、PC 等3 種常見的兩性離子基團(tuán)各有其獨特的性質(zhì)。Jiang 等[8]總結(jié)比較了SB 和CB 基團(tuán)在水化作用、離子相互作用、自締合方面的差異，指出SB 基團(tuán)的水化層能夠保留較多數(shù)量的水分子，其與離子間的相互作用和陽離子類型無關(guān)，并且具有一定程度的自締合行為；而CB 基團(tuán)的水化層可以延長單個水分子的保留時間，其與離子間的相互作用和陽離子類型有關(guān)，并且具有較弱的自締合行為。此外，SB 基團(tuán)還具有不易受溶液pH 影響的特點[1,25]，而CB 基團(tuán)則具有可進(jìn)一步功能化修飾[26]、易于進(jìn)行蛋白質(zhì)固定[27]等優(yōu)點。

圖 1 具有不同骨架結(jié)構(gòu)（a～e）和陰、陽離子基團(tuán)（f, g）的兩性離子聚合物Fig. 1 Zwitterionic polymers with different backbones （a—e） and ionic groups （f, g）

PC 基團(tuán)是磷脂分子的重要組成部分，而后者又是生物膜的主要組分。含有PC 基團(tuán)的兩性離子聚合物具有與磷脂分子類似的性質(zhì)，可作為仿生物膜的高分子材料[28]。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿（MPC）是最經(jīng)典的PC 型兩性離子單體，由其聚合得到的PMPC 因具有較好的生物相容性[29]而得到了廣泛的應(yīng)用[30]。此外，將PC 的陰、陽離子基團(tuán)互換位置得到的磷酸膽堿（CP）基團(tuán)也可應(yīng)用到兩性離子聚合物中，其與PC 的互補性[31]及功能的多樣性[32]是CP 型兩性離子聚合物研究中的亮點。

2 兩性離子聚合物的合成

根據(jù)聚合物主鏈骨架與側(cè)鏈兩性離子基團(tuán)合成的先后順序，兩性離子聚合物的合成方法主要分為兩種：一種是前體聚合物的兩性離子功能化，又稱作間接合成法；一種是直接用兩性離子聚合物單體進(jìn)行聚合，又稱作直接合成法。

2.1 間接合成法

間接合成法是先將側(cè)鏈帶有叔胺基團(tuán)的單體進(jìn)行聚合形成前體聚合物，再利用叔胺基團(tuán)與不同小分子化合物間的反應(yīng)引入兩性離子基團(tuán)（圖2（a））。其中，SB 型兩性離子基團(tuán)的引入，一種是通過叔胺與烷基磺酸內(nèi)酯發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，常用的磺酸內(nèi)酯為1,3-磺酸丙內(nèi)酯[33]或1,4-磺酸丁內(nèi)酯[34]；另一種是叔胺與鹵代烷基磺酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)[35]。CB 型兩性離子聚合物的合成方式主要有3 種：（1）叔胺與α,β-不飽和酸進(jìn)行加成反應(yīng)，但這種方法容易生成鹽類副產(chǎn)物[36]；（2）叔胺與鹵代烷基羧酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)[37]；（3）叔胺對羧酸內(nèi)酯的開環(huán)反應(yīng)[38]。PC/CP 型兩性離子聚合物的合成方式較多，較為常見的是用叔胺與2-烷氧基-2-氧代-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)制得[39]。

除上述方法外，還可以通過預(yù)先合成帶有活性端基的兩性離子小分子，然后利用端基與聚合物側(cè)鏈上的基團(tuán)反應(yīng)制備得到兩性離子聚合物。其中最常見的是利用帶有巰基的兩性離子基團(tuán)與側(cè)鏈含有烯烴或炔基官能團(tuán)聚合物之間的“thiol-ene”[11]（圖2（b））或“thiol-yne”“點擊化學(xué)”[40]（圖2（c））反應(yīng)得到兩性離子聚合物。此外，也可以首先制備出帶有保護(hù)基團(tuán)的聚合物前體，進(jìn)一步采用脫保護(hù)得到兩性離子聚合物。如羧酸甲酯化的兩性離子聚合物前體，通過酯鍵的水解得到目標(biāo)產(chǎn)物[41]（圖2（d））。

間接合成法的優(yōu)勢在于前體聚合物的制備較易，聚合過程可控且聚合物表征較為方便。然而，鄰基效應(yīng)可能會影響后續(xù)兩性離子化反應(yīng)的動力學(xué)，且兩性離子的功能化率很難達(dá)到100%[42]。

圖 2 間接合成法制備兩性離子聚合物[11,33-41]Fig. 2 Typical indirect synthetic routes for zwitterionic polymers[11,33-41]

2.2 直接合成法

直接合成法所用的兩性離子單體一般通過含有叔胺基團(tuán)的單體與小分子的反應(yīng)獲得，之后通過兩性離子單體的自由基聚合來制備得到聚合物。該方法能耐受許多類型的官能團(tuán)以及少量水，對于本身具有一定吸濕性的兩性離子單體而言是較為合適的一種聚合方法。近年來，活性可控自由基聚合法（CRP）被廣泛應(yīng)用到兩性離子聚合物的合成之中，如原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法（ATRP）[43]和可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合法（RAFT）[44]等。需要注意的是，該方法主要適用于烯烴類的兩性離子聚合物單體。

直接合成法能保證聚合物所有單體的側(cè)鏈上均含有兩性離子基團(tuán)，但聚合物的表征較為困難。例如，兩性離子聚合物在水相中的構(gòu)象會受到離子強度和鹽離子類型的影響，對于CB 型的聚合物來說還會受到溶液pH 的影響。此外，兩性離子聚合物與色譜柱具有較強的相互作用，因而難以用凝膠滲透色譜（GPC）或高效液相色譜（HPLC）對其進(jìn)行進(jìn)一步的表征[42]。

3 兩性離子聚合物的應(yīng)用與研究進(jìn)展

3.1 兩性離子聚合物在防污涂層中的應(yīng)用

生物污染主要是指蛋白質(zhì)、細(xì)胞、微生物等在治療和診斷設(shè)備或其他醫(yī)用材料表面的非特異性吸附[45]。生物污染會引起溶血、血栓、免疫反應(yīng)、感染以及組織細(xì)胞在植入設(shè)備上的過度生長等諸多問題[23,46,47]。目前最為常用的解決方法是在材料表面引入防污聚合物，如聚乙二醇（PEG）。然而，PEG 材料的穩(wěn)定性相對較差，在生物體環(huán)境中容易被氧化[48]。兩性離子聚合物是PEG 的一種理想替代物，其超強的親水性能使其在材料表面形成緊密結(jié)合的水化層，從而有效阻礙蛋白質(zhì)等生物分子的吸附[49]。華盛頓大學(xué)Jiang 課題組在這方面進(jìn)行了大量開創(chuàng)性的研究，他們設(shè)計合成了多種兩性離子單體并通過表面原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（SI-ATRP）和基于鄰苯二酚錨點的一步涂膜法制備出不同類型的防污涂層，均展現(xiàn)出良好的防污效果[50-53]。對兩性離子聚合物表面修飾方法學(xué)的研究還包括：四川大學(xué)趙長生等開發(fā)的分別基于單寧酸（TA）[54]和聚多巴胺（PDA）[55]的簡單通用的表面修飾策略、Ajou 大學(xué)Park 等[56]構(gòu)建的酪氨酸酶介導(dǎo)的表面修飾手段以及中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所的周峰等[57]采用電化學(xué)表面原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（e-SIATRP）所制備的咪唑基兩性離子聚合物防污涂層。

最近，本課題組合成了一系列具有不同側(cè)鏈鏈接長度的寡聚乙二醇化兩性離子聚氨基酸P（CB-EGxGlu）（x = 1, 2, 3）（圖3（a））[58]。研究表明，含有較長側(cè)鏈的P（CB-EG3Glu）表現(xiàn)出較高的表面親水性（圖3（b））和最優(yōu)的防污性能（圖3（c））。我們通過調(diào)節(jié)寡聚乙二醇的鏈接長度以及整合氫鍵水合和兩性離子基團(tuán)的離子溶劑化作用，賦予了該聚氨基酸材料優(yōu)異的防污性能。

近年來，一些具有刺激響應(yīng)性的多功能型兩性離子聚合物防污材料成為研究的熱點。Akron 大學(xué)Zheng 等[59]合成了具有鹽離子響應(yīng)性的兩性離子聚合物并將其修飾到硅片基質(zhì)上，得到摩擦性能和防污性能可調(diào)控的表面；Wageningen 大學(xué)Zuilhof 等[60]開發(fā)出了一類具有自我修復(fù)能力和防污性能的兩性離子聚合物交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（ZPN）涂層；武漢大學(xué)劉傳軍等[61]將具有殺菌性能的三氯生引入兩性離子聚合物中，制得具有防污和抗菌性能的兩性離子聚合物材料；南京師范大學(xué)沈健等[62]采用表面引發(fā)反相原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法（SI-RATRP）將兩性離子聚合物修飾到聚氨酯材料表面，得到具有防污和抗凝血雙重性能的材料。

3.2 兩性離子聚合物在蛋白質(zhì)改性中的應(yīng)用

蛋白質(zhì)是一類用途廣泛的生物大分子，然而其穩(wěn)定性差、易喪失活性、易聚集沉淀、外源性蛋白易引起免疫反應(yīng)等問題極大程度上限制了它的應(yīng)用[63]。PEG 修飾是一種較為常見的蛋白質(zhì)改性手段，可以增加蛋白質(zhì)溶解性和水合粒徑，降低腎清除率，從而延長體內(nèi)循環(huán)時間[64]，然而近年來的研究表明PEG 會導(dǎo)致過敏反應(yīng)和免疫應(yīng)答[65,66]。采用兩性離子聚合物對蛋白質(zhì)進(jìn)行改性則可有效改善上述問題。日本科學(xué)技術(shù)院Matsumura 等[67,68]研究表明兩性離子聚合物的引入可有效避免溶菌酶在加熱條件下的聚集，并可維持其一定的溶解度和酶活性；杜克大學(xué)Chilkoti 等[69]利用兩性離子聚合物對肌紅蛋白進(jìn)行位點特異性修飾，有效延長了肌紅蛋白在體內(nèi)的循環(huán)時間；美國韋恩州立大學(xué)Cao 等[70]制備了胰島素蛋白與兩性離子聚合物的偶聯(lián)物，可減緩胰島素生物活性的喪失；上海交通大學(xué)王輝等[71,72]利用磷酰膽堿類的兩性離子聚合物構(gòu)建的納米膠囊可以有效延長藥物蛋白的循環(huán)時間并降低其免疫原性；清華大學(xué)高衛(wèi)平等[73]利用位點特異性原位生長（SIG）策略將兩性離子聚合物PMPC 高效連接至治療性蛋白干擾素-α（IFN-α）上，得到的偶聯(lián)物與PEG 修飾的干擾素-α（PEGASYS）相比具有較長的循環(huán)半衰期和較好的療效。

華盛頓大學(xué)Jiang 課題組同樣對兩性離子聚合物改性蛋白質(zhì)進(jìn)行了大量的研究。他們發(fā)現(xiàn)聚羧酸甜菜堿（PCB）的修飾不僅可以增加α-糜蛋白酶的穩(wěn)定性，還可以通過增強酶與底物之間的疏水作用提高兩者之間的親和力（圖4（a）），進(jìn)而提高酶的活性（圖4（b））[74]。之后，他們分別采用兩性離子聚合物凝膠封裝[75]和化學(xué)偶聯(lián)[63]的方式對尿酸氧化酶進(jìn)行修飾，通過對免疫后血清中免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）水平的測定，結(jié)果表明兩者均可以在保持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的同時降低其免疫原性（圖4（c）），且與PEG 修飾相比能夠有效降低聚合物引起的免疫反應(yīng)（圖4（d））。上述研究中的兩性離子聚合物雖然都能夠有效改善蛋白質(zhì)性質(zhì)，但存在生物不可降解的缺點。為此，他們開發(fā)出了以聚氨基酸為骨架的兩性離子聚合物，通過化學(xué)偶聯(lián)的方式將其修飾到尿酸氧化酶上，有效增強了蛋白的藥代動力學(xué)性質(zhì)并降低其免疫原性[76]。Jiang 課題組還構(gòu)建了干擾素-α2a （IFN-α2a）與兩性離子聚合物的偶聯(lián)物[77]。兩性離子聚合物的引入有效地消除了聚合物與干擾素結(jié)合區(qū)域或干擾素受體之間的非特異性相互作用（圖5（a））。與PEG 修飾相比，兩性離子聚合物的修飾能夠減緩干擾素生物活性的降低（圖5（b）），并且具有延長體內(nèi)循環(huán)時間以及減緩加速血液清除（ABC）現(xiàn)象的優(yōu)勢。此外，他們進(jìn)一步將兩性離子聚合物納米封裝技術(shù)應(yīng)用于辣根過氧化物酶（HRP）（圖5（c））的改性，有效地保持了HRP 的穩(wěn)定性和活性，使其在含酚化合物的污水處理領(lǐng)域能夠得到更廣泛的應(yīng)用（圖5（d））[78]。

3.3 兩性離子聚合物在藥物遞送中的應(yīng)用

圖 3 （a）具有不同鏈接長度兩性離子聚氨基酸P(CB-EGxGlu)（x = 1，2，3）的結(jié)構(gòu)及其表面防污涂層示意圖; （b）兩性離子聚氨基酸涂層表面的水接觸角; （c）牛血清蛋白（BSA）和纖維蛋白原（fibrinogen）在裸金片和兩性離子聚氨基酸涂層表面的吸附情況[58]Fig. 3 (a) Structure of zwitterionic P(CB-EGxGlu) （x =1, 2, 3） with different linker lengths and illustration of self-assembled zwitterionic P（CB-EGxGlu） antifouling coatings on gold surfaces; （b） Static water contact angles of gold surfaces before and after modification with the zwitterionic polypeptides P（CB-EGxGlu）（The indicated p value （*p ＜ 0.05） was calculated by two-way ANOVA analysis）;（c） The amount of BSA and fibrinogen adsorption on bare and different polymer-coated gold surfaces[58]

圖 4 （a）兩性離子聚合物增強酶與底物之間疏水-疏水相互作用的示意圖[74]；（b） α-糜蛋白酶（CT）及其與PEG 或PCB 偶聯(lián)物的米氏常數(shù)（Km）[74]（Km 下降表明酶對底物的親和力增加，右坐標(biāo)為偶聯(lián)物相對于α-糜蛋白酶Km 的變化百分比）；（c） 尿酸氧化酶及其偶聯(lián)物誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗尿酸氧化酶的IgG 抗體水平[63]（抗體滴度（箭頭位置的稀釋倍數(shù)）越高，其免疫原性越強）；（d） 尿酸氧化酶偶聯(lián)物免疫后產(chǎn)生的識別各聚合物的IgM 抗體水平[63]Fig. 4 （a） Schematic illustration of zwitterionic polymers increasing the hydrophobic-hydrophobic interactions between enzyme and the substrates[74]; （b） Michaelis constants （Km） of α-chymotrypsin （CT） and its conjugate with PEG and PCB [74]（A decrease in Km indicates an increase in binding affinity （The right Y axis represents the percent change （%） of Km relative to the native CT）; （c） Antiuricase IgG response induced by uricase and its conjugates[63]（A higher antibody titer （dilution factor denoted by the arrows） means a strong immunogenicity）;（d） Polymer-specific IgM antibody induced by the conjugates of uricase[63]

藥物遞送是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中一個重要的議題，選擇合適的藥物載體能夠有效增強藥物的溶解性、延長體內(nèi)循環(huán)時間、增強藥物療效、降低副作用等[79]。兩性離子聚合物的超親水性和抗蛋白質(zhì)吸附等性能使其成為一種重要的藥物遞送材料。此外，兩性離子聚合物還具有良好的生物相容性，對機(jī)體的免疫刺激較弱[80]，產(chǎn)生的抗體水平較低[81]，并且具有較長的體內(nèi)循環(huán)時間。由于腫瘤組織的pH 與正常組織不同，且腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)含有較高濃度的谷胱甘肽（GSH），因此制備具有pH 和氧化還原等響應(yīng)性的兩性離子聚合物在抗癌藥物的定向遞送方面具有潛在的應(yīng)用前景。

一種常見的藥物遞送策略是利用含有兩性離子單元的兩親型嵌段共聚物通過自組裝作用形成具有核殼結(jié)構(gòu)的膠束，進(jìn)而將藥物包埋在其疏水性內(nèi)核，如常見的抗癌藥物阿霉素（DOX）。兩性離子單元的存在不僅能夠增加膠束的溶解度、抵抗蛋白質(zhì)的吸附，而且能夠降低ABC 現(xiàn)象的發(fā)生。四川大學(xué)羅祥林等[82]利用含有多個功能性嵌段的兩性離子共聚物材料構(gòu)建了具有pH 和氧化還原雙重響應(yīng)性的膠束結(jié)構(gòu)，用于DOX 在腫瘤微環(huán)境的定向遞送和釋放；天津大學(xué)姚芳蓮和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院李俊杰等[83]基于單分子膠束結(jié)構(gòu)設(shè)計合成了性質(zhì)穩(wěn)定且具有pH 響應(yīng)性的兩性離子藥物遞送體系；南開大學(xué)伍國琳等[84]合成了以聚多肽為骨架且具有pH 響應(yīng)性的兩性離子聚合物藥物遞送材料；浙江大學(xué)計劍和金橋等[10]利用含有PC 基團(tuán)和四苯基乙烯基團(tuán)的兩性離子共聚物構(gòu)建出了具有pH 響應(yīng)性和聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）功能的藥物遞送/熒光成像體系。

圖 5 （a）兩性離子聚合物偶聯(lián)物通過有效消除非特異性相互作用避免生物活性降低的示意圖[77]；（b）不同偶聯(lián)物的抗細(xì)胞增殖實驗[77]（系列稀釋的偶聯(lián)物與人體Daudi 細(xì)胞在96 孔細(xì)胞培養(yǎng)板中37 ℃下共同孵育4 d，使用MTT 方法進(jìn)行細(xì)胞存活檢測）；（c）HRP 兩性離子納米膠囊的合成示意圖[78]（HRP（用青色表示）包含1 個血紅素基團(tuán)，其中卟啉基團(tuán)與鐵原子分別用紫色短棍和橙色球體表示）；（d）30 ℃下HRP 與其納米膠囊形態(tài)去除酚類化合物的效率[78]（體系中包含1 mmol/L 的過氧化氫，反應(yīng)時間為60 min）Fig. 5 （a） Schematic illustration of the mechanism of a zwitterionic conjugate reducing bioactivity loss by effectively eliminating nonspecific interactions[77]; （b） Antiproliferation assay of the conjugates[77] (Conjugates with serial dilutions are incubated with human Daudi cells for 4 d at 37 °C in 96-well tissue culture plates （MTT assay is used for cell viability assay); （c） Scheme of the synthesis of HRP zwitterionic nanocapsule[78] (The free HRP （in cyan） contains one hemin group, in which porphyrin and iron atom are rendered as purple sticks and orange sphere, respectively); （d） Removal efficiencies of phenol compound by free HRP and nanocapsule formulation at 30 °C[78] (H2O2 concentration is 1 mmol/L and the reaction time is 60 min)

圖 6 生物可降解的兩性離子聚合物-藥物偶聯(lián)物PLA-SB/PTX 用于細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放[85]Fig. 6 Biodegradable zwitterionic polymer-drug conjugate PLA-SB/PTX for intracellular cell drug release[85]

除膠束結(jié)構(gòu)外，兩性離子聚合物還可用于構(gòu)建其他結(jié)構(gòu)形式的藥物遞送體系。紐約州立大學(xué)布法羅分校Wu 和Cheng 等[85]以生物可降解的聚乳酸（PLA）為主鏈，合成了抗癌藥物紫杉醇（PTX）與兩性離子聚合物的偶聯(lián)物PLA-SB/PTX。該偶聯(lián)物可通過生物降解作用釋放出PTX，從而殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗癌的目的（圖6）。浙江大學(xué)陳圣福等[86]以聚氨基酸為骨架制備了具有離子強度、pH、酶三重響應(yīng)性的兩性離子聚合物水凝膠，有望實現(xiàn)藥物的定點釋放。上海交通大學(xué)董頻和復(fù)旦大學(xué)龐志清、楊武利等[87]開發(fā)了一類具有長循環(huán)且生物可降解的兩性離子聚合物納米凝膠用于DOX 在腫瘤部位的有效遞送。華盛頓大學(xué)Jiang 等[88]和Akron 大學(xué)Liu等[89]分別基于熒光染料和可交聯(lián)碳量子點（CCDs）開發(fā)出具有生物成像功能的兩性離子聚合物藥物遞送體系。

基于兩性離子聚合物的藥物遞送體系還可應(yīng)用于核酸類藥物的遞送。新加坡國立大學(xué)Li 等[90]設(shè)計并合成了具有氧化還原響應(yīng)性的多功能兩性離子嵌段共聚物用于DNA 的高效遞送；中國科學(xué)院大學(xué)的張欣和鄭州大學(xué)張振中等[91]開發(fā)了基于兩性離子聚合物的陽離子脂質(zhì)體，并用于小干擾RNA（siRNA）的高效遞送，有效避免了ABC 現(xiàn)象的發(fā)生；此外，天津大學(xué)劉文廣等[92]構(gòu)建了星型兩性離子聚合物用于DOX 和抑瘤基因p53 的共遞送。

3.4 兩性離子聚合物在膜分離材料中的應(yīng)用

膜分離材料因其低能耗、高效率、易操作、環(huán)境友好等優(yōu)點成為一類用途十分廣泛的高分子材料[93]，在污水處理、海水淡化、血液透析設(shè)施、人造器官等多個領(lǐng)域均有實際應(yīng)用。膜分離材料主要采用聚偏二氟乙烯（PVDF）[94]、聚醚砜（PES）[95]、聚砜（PSF）[96]、聚氯乙烯（PVC）[97]、聚醚酰亞胺（PEI）[98]等作為基質(zhì)，這些基質(zhì)具有熱穩(wěn)定性高、力學(xué)強度高、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點[99]。然而，這些材料的疏水性使得膜材料表面易被污染，進(jìn)而引起膜的透過性和選擇性的大幅下降，降低了膜材料的使用壽命，增加了成本[100,101]。將具有超親水性和防污性能的兩性離子聚合物修飾到膜分離材料表面，可有效地解決膜表面污染的問題。此外，兩性離子材料較好的生物相容性又使其能夠應(yīng)用于生物醫(yī)用膜分離材料[96]。

圖 7 （a）構(gòu)建PCBMA 修飾的TE 膜過程示意圖[37]；（b）構(gòu)建兩性離子超濾膜及抗蛋白吸附示意圖[102]；（c）PSBMA 與PDA 的一步共沉積法構(gòu)建兩性離子聚合物修飾的MPPM 材料示意圖[103]Fig. 7 （a） Schematic illustration of the preparation of PCBMA modified TE membrane[37]; （b） Illustration of the preparation of zwitterionic ultrafiltration membranes and its resistance adsorption against protein during ultrafiltration[102]; （c） Illustration of the one-step co-deposition of PSBMA/PDA towards zwitterionic polymer-modified MPPM[103]

為了構(gòu)建兩性離子聚合物修飾的膜分離材料，人們發(fā)展出多種不同的修飾方法，如表面接枝法[104]、表面偏析法、仿生黏附法等[93]。表面接枝法是指通過聚合物與膜表面形成穩(wěn)定化學(xué)鍵而實現(xiàn)修飾的方法。天津大學(xué)王志等[37]利用氧化還原反應(yīng)引發(fā)體系將聚羧酸甜菜堿甲基丙烯酸酯（PCBMA）修飾到芳香族聚酰胺反滲透膜（TE membrane）表面，有效地提高了水通量及抗生物污染的性能（圖7（a））；天津工業(yè)大學(xué)孟建強等[105]采用紫外光引發(fā)體系制備了含有兩性離子聚合物的高滲透性膜分離材料。表面偏析法主要應(yīng)用于兩親型嵌段共聚物，共聚物的疏水鏈段嵌入到膜基質(zhì)中，而親水鏈段則遷移到膜表面[106]。吉林大學(xué)龐金輝等[102]（圖7（b））和東華大學(xué)何春菊等[107]分別利用非溶劑誘導(dǎo)相分離（NIPS）技術(shù)制備出防污性能良好的超濾膜；廣州中國科學(xué)院先進(jìn)技術(shù)研究所沈鵬等[99]開發(fā)了熱致相分離法用來構(gòu)建防污PVDF 膜。仿生黏附法則主要受貽貝的啟發(fā)，利用聚多巴胺能夠附著在幾乎所有的無機(jī)和有機(jī)材料表面的性質(zhì)[108]，將其開發(fā)為一種優(yōu)良的黏著劑。浙江大學(xué)徐志康等[103]利用聚磺酸甜菜堿甲基丙烯酸酯（PSBMA）與PDA 的一步共沉積法得到兩性離子聚合物修飾的聚丙烯微孔膜（MPPM）材料。相比于紫外光引發(fā)表面接枝法，該方法對兩性離子聚合物的利用效率更高（圖7（c））。

除上述領(lǐng)域外，兩性離子聚合物還在醫(yī)療診斷[109]、生物傳感器[110]、石油工業(yè)[111]、電池電極[112]、結(jié)晶控制[113]等眾多研究領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。如麻省理工學(xué)院Anderson 等[110]在動態(tài)血糖檢測儀（CGMs）的傳感器上修飾上兩性離子聚合物，有效降低了測量噪聲，避免頻繁的校準(zhǔn)。此外，兩性離子聚合物還可以用來制備新穎有趣的功能型材料。四川大學(xué)趙長生和張翔等[114]構(gòu)建出雙向pH 響應(yīng)性的兩性離子聚合物水凝膠，可以在不同的pH 下吸收帶有不同電性的染料分子，從而顯示出不同的顏色。這些應(yīng)用顯示出了兩性離子聚合物的無限潛力。

4 總結(jié)與展望

早期，人們對于兩性離子聚合物的研究主要停留在對兩性離子結(jié)構(gòu)的設(shè)計、防污涂層的制備以及性能優(yōu)化等初級階段。近年來，隨著現(xiàn)代聚合方法學(xué)的發(fā)展和人們對于新材料需求的日益增加，一些新型的兩性離子聚合物被研發(fā)出來，并被迅速應(yīng)用于生物醫(yī)藥、膜科學(xué)技術(shù)等多個領(lǐng)域。

對于兩性離子聚合物未來的發(fā)展，我們認(rèn)為，在進(jìn)一步拓寬其種類和應(yīng)用領(lǐng)域的基礎(chǔ)上，主要可從以下幾個方面進(jìn)行考慮：（1）進(jìn)一步探討兩性離子聚合物的構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理，如離子種類、離子間間距、親疏水性、主鏈結(jié)構(gòu)等對材料性能的影響；（2）簡化合成工藝，降低兩性離子聚合物的制備成本；（3）合成結(jié)構(gòu)精確的兩性離子聚合物。通過與其他不同性質(zhì)的材料相結(jié)合，制備性能優(yōu)異且能滿足多種需求的復(fù)合材料。