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    芻議藥包材的異常毒性檢查和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利

    2020-12-31 07:32:58高保栓刁立琴
    關(guān)鍵詞:空白對(duì)照福利毒性

    高保栓 康 莉 刁立琴 付 釗

    (河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗(yàn)研究院,石家莊 050061)

    直接接觸藥品的包裝材料和容器(簡(jiǎn)稱藥包材)按材質(zhì)不同可分為塑料類、金屬類、玻璃類、陶瓷類、橡膠類和其他類(如紙、干燥劑)等,也包括由兩種或兩種以上的材料復(fù)合或組合而成的復(fù)合膜和鋁塑組合蓋等[1]。藥包材作為藥品的一部分,其本身的質(zhì)量、安全性等對(duì)藥品質(zhì)量、臨床使用安全性有著十分重要的影響。國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)包括藥包材標(biāo)準(zhǔn)(YBB標(biāo)準(zhǔn))和產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(企業(yè)標(biāo)準(zhǔn))。目前,塑料類、金屬類及復(fù)合膜等國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定了異常毒性檢查[2]。但是,發(fā)現(xiàn)在2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)中異常毒性試驗(yàn)方法有的增加了空白對(duì)照,有的未增加空白對(duì)照;甚至存在著許多企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與相關(guān)的YBB標(biāo)準(zhǔn)不一致,國(guó)內(nèi)各省的同類藥包材注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一現(xiàn)象。顯然,增加空白對(duì)照試驗(yàn)就意味著增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用數(shù)量。如果沒(méi)有科學(xué)依據(jù),就違背了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利的“3R”(減少、替代、優(yōu)化)基本原則[3-4]。因此,我們對(duì)于2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)中異常毒性試驗(yàn)設(shè)立空白對(duì)照的意義和必要性進(jìn)行了探討,對(duì)于保障實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利及有效實(shí)施具有一定的積極意義。

    1 對(duì)異常毒性的認(rèn)識(shí)

    1.1 異常毒性概念[1]

    異常毒性有別于藥物本身所具有的毒性特征,是指由生產(chǎn)過(guò)程中引入或其他原因所致的毒性。

    異常毒性檢查法系給予動(dòng)物一定劑量的供試品溶液,在規(guī)定時(shí)間內(nèi)觀察動(dòng)物出現(xiàn)的異常反應(yīng)或死亡情況,檢查供試品中是否污染外源性毒性物質(zhì)以及是否存在意外的不安全因素。

    1.2 異常毒性檢查法

    試驗(yàn)用動(dòng)物:質(zhì)量合格的動(dòng)物,在試驗(yàn)前及試驗(yàn)的觀察期內(nèi)均應(yīng)按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)。做過(guò)本試驗(yàn)的動(dòng)物不得重復(fù)使用。

    1.2.1 非生物制品試驗(yàn):《中華人民共和國(guó)藥典》[1]規(guī)定:除另有規(guī)定外,取(中國(guó)藥典未作規(guī)定,一般使用清潔級(jí)或SPF級(jí)動(dòng)物試驗(yàn))小鼠5只,體質(zhì)量18~22 g,每只小鼠分別(中國(guó)藥典未作規(guī)定,一般采用尾靜脈注射)靜脈給予供試品溶液0.5 mL。 應(yīng)在4~5 s內(nèi)勻速注射完畢。除另有規(guī)定外,全部小鼠在給藥后48 h內(nèi)不得有死亡;如有死亡時(shí),應(yīng)另取體質(zhì)量19~21 g的小鼠10只復(fù)試,全部小鼠在48 h內(nèi)不得有死亡。試驗(yàn)未規(guī)定設(shè)立動(dòng)物空白對(duì)照。

    1.2.2 生物制品試驗(yàn):《中華人民共和國(guó)藥典》[1]規(guī)定:除另有規(guī)定外,異常毒性試驗(yàn)應(yīng)包括小鼠試驗(yàn)和豚鼠試驗(yàn),試驗(yàn)中應(yīng)設(shè)同批動(dòng)物空白對(duì)照。按照規(guī)定的給藥途徑緩慢注入動(dòng)物體內(nèi)。小鼠試驗(yàn)和豚鼠試驗(yàn)均采用腹腔注射給藥法進(jìn)行,要求在觀察期內(nèi),動(dòng)物應(yīng)全部健存,且無(wú)異常反應(yīng),到期時(shí)每只動(dòng)物體質(zhì)量應(yīng)增加,判定供試品符合規(guī)定。

    1.3 急性全身毒性和異常毒性的區(qū)別

    1.3.1 概念:藥包材的急性全身毒性試驗(yàn)系將一定劑量的供試品溶液由靜脈注入小鼠體內(nèi),在規(guī)定時(shí)間內(nèi)觀察小鼠有無(wú)毒性反應(yīng)和死亡情況,以判定供試品是否符合規(guī)定[5]。

    1.3.2 急性全身毒性檢查法[5]:供試用(YBB00042003-2015未作規(guī)定,一般使用清潔級(jí)或SPF級(jí)動(dòng)物試驗(yàn))小鼠,體質(zhì)量17~23 g。將小鼠隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組5只,放入固定器內(nèi),自尾靜脈分別注入供試品溶液和空白對(duì)照液,注射速度為0.1 m L/s,注射劑量為50 m L/kg體質(zhì)量。注射完畢后,觀察小鼠即時(shí)反應(yīng),試驗(yàn)后待觀察小鼠喂養(yǎng)方法同試驗(yàn)前,并于 4、24、48、72 h觀察和記錄試驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)物的一般狀態(tài)、毒性表現(xiàn)和死亡動(dòng)物數(shù),在72 h時(shí)稱量動(dòng)物體質(zhì)量。整個(gè)觀察期內(nèi),試驗(yàn)組動(dòng)物的反應(yīng)不大于對(duì)照組動(dòng)物,則判定供試品合格。

    1.3.3 兩種毒性試驗(yàn)法的區(qū)別:藥包材的急性全身毒性和異常毒性的區(qū)別見(jiàn)表1。

    表1 藥包材兩種毒性試驗(yàn)法的區(qū)別Table 1 Difference of two methods for toxicity test of pharmaceutical packaging materials

    2 新舊藥包材標(biāo)準(zhǔn)在異常毒性檢查方面的變化

    將新版國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)(即2015版YBB標(biāo)準(zhǔn))與原版YBB標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管L局2002~2006年陸續(xù)頒布的《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)匯編》,共6輯)進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)部分品種的異常毒性試驗(yàn)增加了空白對(duì)照,詳見(jiàn)表2~表5。

    表2 塑料瓶類藥包材新舊標(biāo)準(zhǔn)的變化比較Table 2 Comparison of the changes of new and old standards for plastic bottls for pharmaceutical packaging

    表3 金屬類藥包材新舊標(biāo)準(zhǔn)的變化比較Table 3 Comparison of the changes of new and old standards for metals for pharmaceutical packaging

    表4 復(fù)合膜、硬片類藥包材新舊標(biāo)準(zhǔn)的變化比較Table 4 Comparison of the new and old standards for laminated films and sheets for pharmaceutical packaging

    表5 鋁塑組合蓋類藥包材新舊標(biāo)準(zhǔn)的變化比較Table 5 Comparison of the changes of the new and old standards for aluminum-plastics combination caps for pharmaceutical packaging

    3 討論

    3.1 藥包材作為藥品的一部分[2],應(yīng)屬于非生物制品?!吨腥A人民共和國(guó)藥典》2015版四部異常毒性檢查法中非生物制品試驗(yàn)并沒(méi)有規(guī)定設(shè)立空白對(duì)照。

    3.2 由表2~表5可以看出,2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)除了滴眼劑瓶和聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合藥用軟膏管原標(biāo)準(zhǔn)就有空白對(duì)照外,其他塑料瓶和復(fù)合膜類均新增加了空白對(duì)照,而藥用鋁箔和硬片類等卻沒(méi)有增加空白對(duì)照,甚至藥用低密度聚乙烯膜、袋未增加空白對(duì)照,與同材質(zhì)的低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶原標(biāo)準(zhǔn)就有空白對(duì)照也不一致。

    3.3 根據(jù)異常毒性的毒性特征,檢查的是藥包材樣品是否污染外源性毒性物質(zhì)以及是否存在意外的不安全因素,關(guān)注的是否引起小鼠死亡,這是不同于急性全身毒性試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)。況且,眾所周知氯化鈉注射液是臨床輸液常用的生L鹽水,一般來(lái)說(shuō),不可能引起動(dòng)物死亡。因此,增加以生L鹽水為動(dòng)物空白對(duì)照必要性值得商榷。

    近年來(lái),國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利的發(fā)展在很多領(lǐng)域令人可喜。早在1959年,英國(guó)動(dòng)物學(xué)家威廉·拉塞爾和微生物學(xué)家雷克斯·伯奇就在《人道主義實(shí)驗(yàn)技術(shù)原L》中提出L念:科學(xué)、合L、人道地使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及鑒別和減少“非人道”的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。目前,已成為國(guó)際社會(huì)普遍認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利“3R”基本原則,即替代(replacement)、減少(reduction)和優(yōu)化(refinement)原則。為了規(guī)范實(shí)驗(yàn)動(dòng)物工作,保障實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利,據(jù)了解我國(guó)的《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利法》現(xiàn)正在加緊制訂中。倡導(dǎo)“減少”“替代”“優(yōu)化”的“3R”原則,更要求科學(xué)、合L、人道地使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。作為從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物工作的人員,如何最大限度地保障實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的福利,值得大家思考和關(guān)注!

    針對(duì)藥包材的異常毒性檢查,如果不能科學(xué)、合L的安排試驗(yàn),隨意增加動(dòng)物空白對(duì)照,直接增加了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠的使用數(shù)量,顯然不符合“白對(duì)照原則。異常毒性試驗(yàn)中沒(méi)有必要地設(shè)立動(dòng)物空白對(duì)照,將使成千上萬(wàn)的小鼠白白為人類做出犧牲和貢獻(xiàn),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為人類的替難者,這是不人道、不公平的。因此,建議在相關(guān)的藥包材標(biāo)準(zhǔn)修訂、更新時(shí)考慮舍去異常毒性試驗(yàn)的空白對(duì)照,將對(duì)有效地保障和實(shí)施實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利產(chǎn)生積極的影響。

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