性別與早產(chǎn)對通州區(qū)8～12月齡嬰兒發(fā)育影響的交互作用研究

馮保雯 黃玥 陳春屹 曲雪琪 劉美岑 王銀平 梅楚楚 周虹

兒童發(fā)育遲緩指兒童在生長發(fā)育過程中出現(xiàn)的認知、動作、語言、社會適應等神經(jīng)心理行為方面的速度放慢或順序異常的現(xiàn)象[1-2]，近年來國內(nèi)報告的發(fā)育遲緩發(fā)生率波動在1%～21%之間[3-4]，受母親圍產(chǎn)期心理狀況、產(chǎn)科因素、出生后親子互動情況等多種因素影響[5]。有研究顯示，早產(chǎn)是兒童發(fā)育遲緩的重要危險因素[6-8]，而性別作為獨立因素與兒童發(fā)育遲緩的關(guān)聯(lián)性近年來也受到了關(guān)注[9-10]。同時有研究顯示，兒童性別與早產(chǎn)的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)[11]，而且在早產(chǎn)兒中，男嬰的早期發(fā)育情況差于女嬰[12-13]，提示早產(chǎn)和性別對兒童發(fā)育狀況可能存在潛在的交互作用。因此，本研究對近五年來北京市通州區(qū)8～12月齡嬰兒發(fā)育篩查情況進行分析，著重探索性別和早產(chǎn)因素對嬰兒發(fā)育影響的潛在交互作用，為兒童發(fā)育遲緩的早期干預提供理論依據(jù)。

對象與方法

一、對象

本研究以2013年1月1日—2017年12月31日在北京市通州區(qū)婦幼保健機構(gòu)進行常規(guī)保健的8～12月齡的嬰兒作為研究對象，通過電子信息系統(tǒng)收集嬰兒的相關(guān)資料。

二、方法

1.發(fā)育篩查的方法及定義：研究采用丹佛發(fā)育篩查(denver developmental screening test，DDST)量表-中文版來評價兒童的發(fā)育狀況。DDST是目前全世界廣泛運用的兒童發(fā)育篩查方法，用于評價0～6歲兒童的發(fā)育狀況。DDST共104個條目，分4個能區(qū)：大運動能區(qū)(31項)、精細動作-適應性能區(qū)(30項)、語言能區(qū)(20項)、個人-社會能區(qū)(23項)。DDST結(jié)果判斷標準為：(1)異常：①≥2個能區(qū)中有≥2個項目不能通過；或②1個能區(qū)中有≥2個項目不能通過，并且≥1個能區(qū)中有1個項目不能通過及同能區(qū)切年齡線的項目均未通過；(2)可疑：①1個能區(qū)中有≥2個項目不能通過；或②≥1個能區(qū)中有1個項目不能通過，并且同能區(qū)切年齡線的項目均未通過；(3)無法解釋：當兒童不合作項目太多，導致結(jié)果無法正確評定時；(4)正常：無上述情況的兒童。本研究中，將DDST篩查結(jié)果為可疑或異常的兒童，定義為發(fā)育遲緩。

2.嬰兒發(fā)育相關(guān)因素調(diào)查：本文中分析了性別、早產(chǎn)兒(胎齡<37周)、低出生體重兒(出生體重<2 500 g)、母親高齡妊娠(≥35歲)、妊娠期糖尿病和其他高危因素對兒童發(fā)育的影響。“其他高危因素”包括：產(chǎn)前服用致畸制劑、母孕期病毒感染、母親患有中度以上妊娠期高血壓、宮內(nèi)/產(chǎn)時/產(chǎn)后窒息(包括缺氧缺血性腦病)、顱內(nèi)出血、高膽紅素血癥、患有遺傳病或遺傳代謝性疾病、患有各種影響生活能力的出生缺陷。

3. 指標定義：相加交互超額相對危險度RERI=OR++-(OR+-+OR-+)+1，交互作用歸因比AP=RERI/OR++，交互作用指數(shù)S= [OR++-1] / [(OR+--1)+(OR-+-1)]，其中OR++表示兒童同時暴露于兩個危險因素(即：性別男、早產(chǎn))時的相對危險度，OR+-表示兒童僅暴露于危險因素1(即：性別男)時的相對危險度，OR-+表示兒童僅暴露于危險因素2(即：早產(chǎn))時的相對危險度，OR--表示兒童既不暴露于危險因素1(即：性別男)也不暴露于危險因素2(即：早產(chǎn))時的相對危險度(本研究中將其作為參照組，設OR-=1)。

4.統(tǒng)計分析：采用SPSS 22.0建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計方法采用χ2檢驗比較各組的發(fā)生率或構(gòu)成比，采用Logistic回歸模型探索嬰兒發(fā)育的影響因素。交互作用分析采用檢驗統(tǒng)計學交互作用的最常用的兩個并列的模型，相加模型和相乘模型，分別檢驗兩個因素是否存在相加交互作用和相乘交互作用。相加交互作用模型比較的是同時暴露于兩個因素的效應是否等于單獨暴露于單個因素效應的總和，而相乘交互作用比較的是同時暴露于兩個因素的效應是否等于單獨暴露于單個因素效應的乘積。本研究中先采用相加模型[14]，并運用多因素Logistic回歸對可能的混雜因素進行調(diào)整，用RERI、AP、S等指標，對性別和早產(chǎn)因素之間的相加交互作用進行定量分析，若RERI=0、AP=0、S=1，則無相加交互作用；再采用相乘模型，運用多因素Logistic回歸分析性別和早產(chǎn)因素之間的相乘交互作用。

結(jié) 果

一、被調(diào)查8～12月齡嬰兒基本情況

2013年1月至2017年12月期間，共對42 583例8～12月齡嬰兒進行了DDST篩查，剔除DDST篩查結(jié)果為“無法解釋”的嬰兒(7例)，對余下42 576例嬰兒進行分析，其中男嬰22 009例，占51.7%，女嬰20 567例，占48.3%；嬰兒基本情況詳見表1。

二、8～12月齡嬰兒DDST篩查情況

在全部參加DDST篩查的8～12月齡兒童中，篩查結(jié)果可疑/異常者為1 161例，占比2.7%(1 161/42 576)；男童可疑/異常的比例高于女童，早產(chǎn)兒可疑/異常的比例高于非早產(chǎn)兒，低出生體重兒可疑/異常的比例高于非低出生體重兒，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)。詳見表1。

三、8～12月齡嬰兒發(fā)育影響因素分析

本調(diào)查中，在控制了表2所列的單因素分析中的所有變量后，多因素分析模型(模型1)的結(jié)果顯示，嬰兒性別為男(調(diào)整OR1：1.3，95%CI：1.2～1.5)、嬰兒是早產(chǎn)兒(調(diào)整OR1：2.9，95%CI：2.2～3.8)、嬰兒是低出生體重兒(調(diào)整OR1：2.3，95%CI：1.6～3.1)是8～12月齡兒童DDST篩查可疑/異常的獨立預測因素。另外，控制了除“低出生體重兒”因素以外的所有因素后，多因素分析(模型2)結(jié)果顯示，嬰兒性別為男(調(diào)整OR2：1.3，95%CI：1.2～1.5)、早產(chǎn)兒(調(diào)整OR2：4.3，95%CI：3.6～5.3)仍然是8～12月齡兒童DDST篩查可疑/異常的獨立預測因素，但可以看出對“低出生體重兒”的調(diào)整削弱了早產(chǎn)的作用。詳見表2。

表1 2013—2017年通州區(qū)42 576例 8～12月齡嬰兒基本情況[n(%)]Table 1 Basic characteristics of 42 576 infants aged 8-12 months in Tongzhou District from 2013 to 2017[n(%)]

Notes*:thePvalue for the null hypothesis that the distributions between two groups by a population characteristic are equal,P<0.05.

表2 2013—2017年通州區(qū)8～12月齡嬰兒發(fā)育可疑/異常的影響因素分析Table 2 Influencing factors of suspicious/abnormal development among the infants aged 8-12 months in Tongzhou District from 2013 to 2017

Notes*:P<0.05;a:adjusted for all the variables in Table 2；b:adjusted for all the variables in Table 2 except low birth weight

四、性別與早產(chǎn)對通州區(qū)8～12月齡嬰兒發(fā)育的交互作用分析

本調(diào)查中，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與性別為女且為非早產(chǎn)的嬰兒相比，非早產(chǎn)的男嬰在8～12月齡時進行DDST篩查出現(xiàn)可疑/異常的風險是1.3倍(OR：1.3，95%CI：1.1～1.5)；早產(chǎn)的女嬰出現(xiàn)可疑/異常的風險是4.2倍(OR：4.2，95%CI：3.0～5.9)；性別為男和早產(chǎn)兩個因素同時存在時，嬰兒在8～12月齡時進行DDST篩查出現(xiàn)可疑/異常的風險增加到5.7倍(OR：5.7，95%CI：4.4～7.4)，兩個因素同時存在時的風險大于兩個因素獨立存在的風險之和(RERI=1.2，AP=21.1%，S=1.3)，即嬰兒性別為男與嬰兒為早產(chǎn)兒對通州區(qū)8～12月齡嬰兒出現(xiàn)發(fā)育遲緩存在正向相加交互作用。但本研究并未發(fā)現(xiàn)嬰兒性別與是否為早產(chǎn)兒對通州區(qū)8～12月齡嬰兒的發(fā)育情況存在相乘交互作用(OR=1.1，95%CI：0.7～1.6)。詳見表3。

表3 性別與早產(chǎn)因素對通州區(qū)8～12月齡嬰兒發(fā)育的交互作用分析Table 3 Interaction effect between gender and preterm birth on the development of infants aged 8-12 months in Tongzhou District

Notes*P<0.05;a:adjusted for maternal age, gestational diabetes mellitus, and other risk factors

討 論

本研究顯示，通州區(qū)8～12月齡嬰兒DDST篩查可疑/異常的比例為2.7%，與近年來北京地區(qū)相關(guān)研究的結(jié)果較為一致[3,15-16]，低于我國中西部地區(qū)或農(nóng)村地區(qū)報告的結(jié)果[4,17-18]，這可能是由于通州地區(qū)相比于中西部地區(qū)或農(nóng)村地區(qū)，經(jīng)濟相對發(fā)達，被調(diào)查兒童父母的文化程度相對較高有關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)是DDST篩查可疑/異常的高危因素之一，早產(chǎn)兒相較于足月兒，其早期發(fā)育的情況會更差，這與國內(nèi)一些相關(guān)研究結(jié)果相符[7-8,19-20]。在妊娠晚期，胎兒腦發(fā)育仍在持續(xù)進行，而早產(chǎn)兒過早脫離母體，其腦發(fā)育的正常環(huán)境被提前打破，加之出生后的住院監(jiān)護期間，有相當一段時期無法充分感受外界刺激和與父母的互動，這些因素綜合影響，都會使得早產(chǎn)兒更易出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)和腦功能的發(fā)育異常，從而出現(xiàn)相應的神經(jīng)發(fā)育異常所致的認知、適應性、行為等發(fā)育障礙[21-22]。

本研究還提示兒童早期發(fā)育水平在不同性別間存在差異，且男童的早期發(fā)育情況普遍較女童差，這與一些相關(guān)研究結(jié)果類似[23-25]。但是，曹敏輝[26]等的研究也指出這種性別差異不是持續(xù)終生的，隨著年齡的增長，兒童發(fā)育的性別差異將變得不顯著，在一些細分領(lǐng)域甚至可能出現(xiàn)反轉(zhuǎn)。目前，性別對于兒童早期發(fā)育影響的作用機制尚無定論，但有研究指出，這可能與男童和女童在嬰兒期睡眠-覺醒模式的差異有關(guān)。相較于女童，男童在嬰兒期更容易被喚醒，并更多地處于睡眠和覺醒過渡階段的昏睡狀態(tài)，從而更少獲得安穩(wěn)的睡眠，使其更容易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育方面的問題[27]。

此外，本研究顯示，嬰兒性別為男與早產(chǎn)兒對嬰兒發(fā)育的影響存在相加交互作用，其中DDST篩查可疑/異常有21.1%可歸因于嬰兒性別為男的同時嬰兒是早產(chǎn)兒所導致的交互作用。雖然目前國內(nèi)外研究沒有直接關(guān)注于性別與早產(chǎn)因素對嬰兒發(fā)育的交互作用的報告，但確實有相關(guān)研究提及了類似發(fā)現(xiàn)，即早產(chǎn)兒早期發(fā)育的性別差異現(xiàn)象，這些研究指出，與足月兒相比，在早產(chǎn)兒中，早產(chǎn)男嬰相較于早產(chǎn)女嬰在體格和認知等方面的早期發(fā)育情況會相對更差[28-29]。與此同時，國外也有相關(guān)證據(jù)顯示，男嬰相較于女嬰更容易受到早產(chǎn)帶來的不利影響，即便在調(diào)整產(chǎn)科危險因素后，早產(chǎn)的嬰兒中男嬰相較于女嬰的早期發(fā)育結(jié)果仍會更差，這種人類早期發(fā)育在生物性別上的差異可能與男女嬰在胎盤功能、神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境上的差別有關(guān)[13,30]。國外的一篇綜述性研究中還提及了性別對早產(chǎn)兒早期發(fā)育影響的可能機制，該研究指出，在早產(chǎn)兒中，男嬰相較于女嬰在早期神經(jīng)發(fā)育的相關(guān)指標上的表現(xiàn)會更差，雖然尚未完全明確基于性別的大腦成熟和神經(jīng)行為功能差異的具體機制，但已發(fā)現(xiàn)的女嬰相較于男嬰所具備的更佳的對神經(jīng)細胞的保護能力和更不易受到某些特定類型的腦白質(zhì)損傷的能力，是早產(chǎn)兒早期發(fā)育水平存在性別差異的重要原因之一[31]。早產(chǎn)兒由于提前脫離母體，大腦發(fā)育尚未成熟，其普遍存在一定程度的腦神經(jīng)細胞的損傷和中央回等腦區(qū)髓鞘化白質(zhì)容量的減少，這些大腦神經(jīng)元及神經(jīng)纖維的損傷或異常均會直接影響兒童出生后的發(fā)育情況[28,32]，而女嬰相較于男嬰在這些方面特殊的“保護效應”，使女嬰能更好的應對早產(chǎn)對其發(fā)育所帶來的負面影響。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，現(xiàn)今早產(chǎn)兒的存活情況有很大的改善，鑒于上述潛在交互作用的存在，并且許多研究已明確指出，對早產(chǎn)兒進行早期、系統(tǒng)、多方面干預可明顯改善其發(fā)育水平[33-34]，這提示我們今后在努力提高早產(chǎn)兒救治水平的同時，對于存活早產(chǎn)兒，應特別關(guān)注性別對其早期發(fā)育的影響，尤其要重視并密切關(guān)注早產(chǎn)男嬰在出生后的發(fā)育情況，以便及時給予有效的干預措施。

綜上，我們應加強孕產(chǎn)期保健，在盡可能地預防早產(chǎn)發(fā)生的同時，對于已出生的早產(chǎn)兒，除了常規(guī)干預外，應特別關(guān)注兒童發(fā)育的性別差異現(xiàn)象，早期篩查早期干預，最大程度地保障每個兒童的發(fā)育潛能都能得到合理開發(fā)。