2型糖尿病合并高尿酸血癥患者微血管病變研究

李卓席, 黃成虎, 胡永梅, 彭彩碧

(1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 重慶, 402760;2. 重慶市璧山區(qū)婦幼保健院 內(nèi)分泌科, 重慶, 402760)

2型糖尿病(T2DM)患者常合并多種慢性并發(fā)癥，可分為大血管病變、神經(jīng)病變與微血管病變3大類，其中微血管病變具有特殊的病理生理變化且已有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括糖尿病性腎病(DKD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病周圍血管病變(PAD)等[1]。尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，血尿酸(SUA)升高是T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，故臨床中常見T2DM合并高尿酸血癥(HUA)患者[2]。研究[3]表明, SUA升高與糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展具有密切關(guān)系。T2DM患者合并HUA時(shí)，其微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步升高。本研究探討T2DM合并HUA患者發(fā)生微血管病變的影響因素，以期為此類患者的健康管理提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年12月重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的102例T2DM合并HUA患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 符合《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》[5]中HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)者: ③ 年齡>18歲者; ④ 具有完整臨床資料者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 臨床確診1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊類型糖尿病者; ② 合并糖尿病相關(guān)急性并發(fā)癥者; ③ 合并感染性疾病、嚴(yán)重肝功能障礙、惡性腫瘤及心腦血管疾病者; ④ 入組前3個(gè)月內(nèi)服用過影響尿酸代謝的藥物者; ⑤ 原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟病、腎結(jié)石患者; ⑥ 既往有痛風(fēng)病史者; ⑦ 入組前6個(gè)月內(nèi)有大型手術(shù)史或嚴(yán)重外傷者; ⑧ 合并精神類疾病、認(rèn)知功能障礙及其他可能影響臨床試驗(yàn)配合度的疾病者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者和(或)家屬均知情同意，且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集: 從醫(yī)院病歷管理系統(tǒng)中調(diào)取并統(tǒng)計(jì)患者的基本信息，包括性別、年齡、病程、吸煙史(>1支/d, 持續(xù)1年以上為有吸煙史)、飲酒史(近3個(gè)月內(nèi)飲酒量≥50 g/月為有飲酒史)、既往病史(高血壓病等)。

1.2.2 體格指標(biāo)測(cè)量: 入院當(dāng)日采用身高-體質(zhì)量測(cè)量?jī)x對(duì)患者脫鞋直立身高、體質(zhì)量進(jìn)行測(cè)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI), BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2, 并測(cè)量腰臀比(WHR)。囑患者安靜坐位休息10～30 min后，使用電子血壓計(jì)測(cè)量其收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè): 抽取患者入院當(dāng)日或次日清晨空腹時(shí)(空腹8～10 h)靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FBG)水平，采用糖化血紅蛋白(HbA1c)分析儀測(cè)定HbA1c含量，采用克曼5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、SUA、血肌酐(Scr)和血尿素氮(BUN)含量。采用腎臟病膳食改良試驗(yàn)(MDRD)公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率(eGFR), eGFR[mL/(min·1.73 m3)]=175×Scr1.234×年齡0.179×(女性×0.79)。

1.2.4 微血管病變?cè)\斷: ① DR, 由眼科專業(yè)醫(yī)師采用日本Topcom TRC-50DX眼底彩色機(jī)進(jìn)行彩色眼底像拍攝，結(jié)合眼底鏡檢查，并由至少2名專業(yè)人員閱片后診斷; ② DKD, 2次24 h尿微量白蛋白(ACR)≥30 mg; ③ PAD, 存在溫度覺、振動(dòng)覺、壓力覺異常，伴踝反射消失，神經(jīng)電生理檢查顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，同時(shí)排除其他原因所致神經(jīng)病變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 微血管病變發(fā)生情況

102例患者中, 59例發(fā)生微血管病變(發(fā)生率為57.84%), 其中DKD 21例、DR 25例、PAD 13例。根據(jù)是否發(fā)生微血管病變，將102例T2DM合并HUA患者分為微血管病變組59例和非微血管病變組43例。

2.2 微血管病變與非微血管病變組臨床資料比較

微血管病變組的年齡、BMI、WHR、合并高血壓病者占比和SBP、FBG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA水平均高于非微血管病變組，糖尿病病程長(zhǎng)于非微血管病變組, eGFR低于非微血管病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組患者性別構(gòu)成、吸煙史、飲酒史、DBP、TC、HDL-C、BUN和Scr比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 微血管病變組與非微血管病變組臨床資料比較

2.3 T2DM合并HUA患者發(fā)生微血管病變的影響因素分析

以T2DM合并HUA患者是否發(fā)生微血管病變?yōu)橐蜃兞?是=1, 否=0), 以單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量并賦值(高血壓: 無=0, 有=1; 年齡、BMI、WHR、SBP、FBG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA、BUN、Scr和eGFR均為連續(xù)變量，取實(shí)際值)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，WHR、高血壓病、糖尿病病程、SBP、HbA1c、SUA和LDL-C均為T2DM合并HUA患者發(fā)生微血管病變的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 T2DM合并HUA患者發(fā)生微血管病變影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

微血管病變是T2DM患者常見并發(fā)癥類型之一，且以腎臟、視網(wǎng)膜、周圍血管等病變較為多見[6]。糖尿病微血管病變的發(fā)病機(jī)制目前仍未闡明，但學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果。研究[7]顯示, HUA作為一種嘌呤代謝障礙性疾病，與T2DM等多種代謝性疾病關(guān)系密切，且HUA可導(dǎo)致包含冠心病、DKD等在內(nèi)的血管病變發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，進(jìn)一步探究T2DM合并HUA患者發(fā)生微血管病變的危險(xiǎn)因素，對(duì)于制訂此類患者的疾病管理措施意義重大。

本研究中, T2DM合并HUA患者微血管病變發(fā)生率高達(dá)57.84%, 其中DR、DKD的發(fā)生率分別為24.51%、20.59%, 均處于較高水平。既往研究[8-9]證實(shí)，年齡大、BMI高、糖尿病病程長(zhǎng)、糖脂代謝指標(biāo)異常、SUA水平高等均是T2DM患者發(fā)生微血管病變的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果也顯示，微血管病變組患者的年齡、BMI、WHR、糖尿病病程和SBP、FBG、HbA1c、TG、LDL-C、SUA水平顯著高于或長(zhǎng)于非微血管病變組患者，而eGFR顯著低于非微血管病變組患者。由此提示，上述因素可增加T2DM合并HUA患者發(fā)生微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示，年齡與微血管病變并無顯著關(guān)系，這可能是因?yàn)門2DM多見于中老年人，而本組患者整體年齡較大(平均年齡為60歲左右)，加之存在其他混雜因素，造成年齡的影響有限。BMI是反映肥胖的常用指標(biāo)，既往研究[10]發(fā)現(xiàn)，隨著BMI的升高, T2DM患者發(fā)生DR等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也越高。本研究多因素Logistic回歸分析顯示, BMI與微血管病變并無顯著關(guān)系，但WHR是發(fā)生微血管病變的獨(dú)立影響因素，這可能是由于BMI不足以全面反映肥胖情況，而WHR更有利于評(píng)估腹型肥胖。作為機(jī)體代謝紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，腹型肥胖也是T2DM患者發(fā)生各類慢性并發(fā)癥的高危因素，但其潛在機(jī)制目前尚未完全闡明[11]。相關(guān)研究[12]顯示，腹型肥胖患者往往伴有炎癥因子水平升高、氧化應(yīng)激反應(yīng)等，可能直接或間接損害微血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而增加大血管和微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

高血壓本身可引起視網(wǎng)膜及腎血管等病變，可能是由于血壓升高可增加視網(wǎng)膜血流量及腎血流量等，造成微血管內(nèi)皮損傷，增加微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而控制血壓可降低糖尿病患者發(fā)生血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究結(jié)果顯示，合并高血壓病和SBP水平高均是T2DM合并HUA患者發(fā)生微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓已被證實(shí)與HUA存在密切關(guān)系, SUA每升高10 mg/L, 高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可升高23%左右[14]。因此，T2DM合并HUA患者具有高血壓基礎(chǔ)時(shí)，可能進(jìn)一步加速DKD、DR等的發(fā)生與發(fā)展，故積極控制T2DM患者的血壓及HUA在微血管病變防治中具有重要作用。

不同于其他微血管病變，DKD等糖尿病相關(guān)性血管病變具有特殊性，例如糖脂代謝紊亂等會(huì)較大程度地影響病情的發(fā)生與發(fā)展[15]。臨床研究[16]發(fā)現(xiàn), T2DM患者合并HUA時(shí)的代謝綜合征更明顯，這可能也是導(dǎo)致其微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的原因之一。本研究多因素Logistic回歸分析顯示, FBG與微血管病變無顯著關(guān)系，但HbA1c是微血管病變的獨(dú)立影響因素?？紤]原因, HbA1c可反映患者近3個(gè)月的平均血糖狀態(tài)，相較于FBG能夠更好地評(píng)價(jià)血糖控制水平，故其超過一定閾值后意味著血糖控制不理想，發(fā)生微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究[17]顯示, T2DM患者的HbA1c水平在6.5%～7.0%范圍時(shí), HbA1c越高則微血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，當(dāng)HbA1c水平>7.0%時(shí)，其主要與大血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及病死率有關(guān)。總之，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的HbA1c水平變化對(duì)早期預(yù)測(cè)微血管病變具有積極意義。

研究[18]顯示, TG、TC等血脂指標(biāo)異常升高是T2MD患者合并微血管病變的重要原因。但本研究Logistic回歸分析并未發(fā)現(xiàn)TG與微血管病變有顯著關(guān)系，不排除樣本較小等因素的影響。本研究發(fā)現(xiàn)LDL-C是微血管病變的獨(dú)立影響因素，原因可能是LDL-C尤其是氧化型LDL-C水平升高往往可促進(jìn)活性氧(ROS)的生成而在DKD、DR等的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[15]。

SUA是一種強(qiáng)抗氧化劑，高水平SUA可能促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致ROS生成和釋放增多，進(jìn)而激活白細(xì)胞介素等炎癥因子，引發(fā)微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[19]。高水平SUA引起的血管內(nèi)皮功能損傷可影響新生血管的形成，進(jìn)一步增加微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，SUA作為重要的代謝組分之一，其異常與糖脂代謝紊亂有著密不可分的關(guān)系，高水平SUA可能加重機(jī)體代謝紊亂程度，進(jìn)而增加微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。此外，尿酸可抑制胰島素受體底物1及Akt胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加ROS等而加重胰島素抵抗[21]。相關(guān)研究[22]表明, T2DM患者的SUA水平與血糖水平及胰島素抵抗呈顯著正相關(guān)，故T2DM合并HUA患者的糖代謝紊亂及胰島素抵抗往往更顯著，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也可能隨之升高。本研究Logistic回歸分析亦顯示SUA是影響T2DM合并HUA患者發(fā)生微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但未發(fā)現(xiàn)Scr、BUN及eGFR與微血管病變有顯著關(guān)系，考慮原因?yàn)楸狙芯恐形⒀懿∽儼珼KD、DR、PAD, 而腎功能對(duì)后兩者的影響及機(jī)制尚不明確，今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量針對(duì)不同類型的微血管病變進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。

綜上所述, T2DM合并HUA患者具有較高的微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而WHR、糖尿病病程、合并高血壓病和SBP、HbA1c、LDL-C、SUA水平均為患者發(fā)生微血管病變的獨(dú)立影響因素。因此，加強(qiáng)對(duì)T2DM合并HUA患者的綜合管理，如改變生活方式、積極控制體質(zhì)量及血壓、嚴(yán)格控制血糖和血脂、監(jiān)控SUA等，對(duì)于微血管病變的防治意義重大。但本研究樣本量較小，且未單獨(dú)區(qū)分不同類型微血管病變的危險(xiǎn)因素，未來還需增加樣本量、細(xì)化分析各類微血管病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素，從而為微血管病變的早期預(yù)測(cè)、預(yù)防、識(shí)別與干預(yù)提供可靠依據(jù)。